肺癌相关基因临床研究进展

医学信息２００５年１１月第１８卷第１１期ＭｅｄｉｃａｌＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｎｏｖ．２００５．Ｖｏｌ．１８．Ｎｏ．１１

谢也主要和ＣＹＰ２Ｃ９有关!ＣＹＰ３Ａ４抑制剂有环孢霉素Ａ"酮康唑"伊曲康唑"氟康唑"红霉素"克拉霉素"三环类抗抑郁药#氟西汀"左洛复"博思嘉"硫氮卓酮"异博定"地尔硫卓"胺碘酮"蛋白酶抑制剂"速眠安"西米替丁"葡萄柚汁$１．１Ｌ／ｄ%等!以上的ＣＹＰ３Ａ４抑制剂均可使洛伐他汀"辛伐他汀和阿伐他汀的血药浓度升高!赵水平报道#若合并应用的药物抑制酶的活性&则可能使其降脂疗效增强#但也同时会使他汀类药物的不良反应增加［３］!他汀类药物和华法林合用不仅使华法林引起出血危险性增加#他汀类药物引起不良反应的危险性也增大!

２．２．２普伐他汀与环胞霉素Ａ在胆小管膜上转运蛋白Ｐ!糖蛋白竞争#减少普伐他汀胆汁清除率#二者合用可使普伐他汀的血药浓度的增加５－２３倍#从而增加发生不良反应的可能性!另外#地高辛是Ｐ－糖蛋白底物#已有报道它和辛伐他汀合用会提高发生横纹肌溶解的危险性!

２．２．３从降脂角度来考虑#他汀类药物与贝特类药物合用能达到最佳的降脂效果!但两药联用发生横纹肌溶解的几率是０．１２％#西立伐他汀与贝特类药物合用而致的横纹肌溶解发生率比一般他汀高１６－８０倍［４］!随着拜斯亭事件的发生目前已禁止他汀类药物和贝特类药物合用!

２．２．４有报道洛伐他汀"辛伐他汀"氟伐他汀与烟酸合用时部分出现横纹肌溶解［５］!

３预防不良反应的对策

刚使用某一他汀类药物时#一定使用推荐剂量或小剂量或用肌毒性更小的氟伐他汀和普伐他汀#当使用一段时间后有确切依据证实无任何不良反应时#才可根据需要适当增加剂量以达到治疗效果#并需严密观察!他汀类药物都需在肝脏生物转化#并从肾脏排出!当病人肝肾功能障碍时#可使药物生物转化"排泄转慢和血药浓度增加#使发生不良反应的危险性增加!建议服用他汀药物前#检查基础肝脏谷丙转氨酶和ＣＫ水平!服药期间也应定期$１－３月%检测肝肾功能和ＣＫ，如果后者成倍增高#尿呈紫色#又测出肌红蛋白时应立即停用#口服碳酸氢钠碱化尿液#用速尿利尿#口服辅酶Ｑ１０２００－３００ｍｇ．ｑｄ，若发生急性肾功能衰竭应进行血液透析治疗!一般３月后康复#但肌无力症状可能持续一年后才消失!药师在指导病人合理用药时#要告知他汀类药物的不良反应#特别是肌病的症状和体征及用药注意事项#一旦出现ＣＫ增高或肌痛立即到医院及时求医#是减少严重不良反应的关键!

［参考文献］

［１］由春娜#芮伟#翟新迪．他汀类药物安全性及其在特定疾病人群中的应用［Ｊ］．世界临床药物#２００４#２５$１０%’６１２．

［２］张华．他汀类药物可引起阳痿［Ｊ］．中国新药杂志#２０００#９$６%’４３１．

［３］赵水平．他汀类药物降脂疗效个体差异及其机制［Ｊ］．中南药学#２００３#１$４%’１９５．

［４］曾祥鸿．老年病人合理服用他汀类药物的重要性［Ｊ］．中国处方药#２００４#３１$１０%’５４．

［５］骆雷鸣#刘国树．他汀类药物的临床药理与应用［Ｊ］．药物不良反应杂志#２００１#３$３%’１４８．

编辑／任鸿兰

肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一#由于其演进的隐蔽性#在出现临床症状确诊时多已晚期#因此临床疗效较差#至今其５年生存率仍低于１５％!目前较为一致的看法是肺癌是多分子异常病#是由多种基因功能失常#细胞呈恶性增殖和生长而导致的结果!近期有学者认为肺癌的发生与遗传因来也有相关性［１］!因此鉴于肺癌发病学及患病人群的众多#要从更深层次探索肺癌的发生发展#就要求必须进行深入的肺癌基因研究!本文着重就现阶段中较ＦＨＩＴＨＴＥＲＴＢＣＬ－１Ｓｕｒｖｉｖｅ等基因的研究作一综述!

１Ｂｃｌ－２基因的研究进展

与大的数的肿瘤相似#肺癌的发生发展与细胞凋亡的异常有关#Ｂｃｌ－２是近年较受关注的一个凋亡抑制基因!Ｂｃｌ－２的高表可引起细胞的恶性转化［２］#该基因定位于人染色体的１８ｑ２１．３#由２３０ｋｂ组成#含有３个外显子#正常情况下不表达或低表达!Ｔｉｓｕｊｍｏｔｏ等发现在染色体转位时可以激活Ｂｃｌ－２#使其从１８ｑ２１易位于１４ｑ３２#与一个很强的启动子为邻#因而产生过表达ｍＲＮＡ#由此促进Ｂｃｌ－２蛋白的超表达#与促进凋亡基因形成异二聚体#可抑制细胞周亡［３］#从而促进细胞恶变!临床研究发现不同病理类型的Ｂｃｌ－２表达水平也不相同#ＳＣＬＣ中的表达明显高于ＮＳＣＬＣ［４］!且早期肺癌组织中的Ｂｃｌ－２表达要高于晚期#这一发现是很有意义的#预示Ｂｃｌ－２有可能成为肺癌早期诊断指标!在治疗方面#肺瘤的化疗目的是诱导凋亡#因此有学者应用适量ｒＲＮＡ阻断Ｂｃｌ－２ｍＲＮＡ的表达#提高抗癌药物的敏感性#防止耐药的发生#从而提高化疗效率!目前这方面的研究临床资料较少#仍

肺癌相关基因临床研究进展

董彦明１#田应选１#刘春艳２

$１．西安交通大学医学院#陕西西安７１００６１&２．西安市儿童医院普外科#陕西西安７１０００３%

收稿日期’２００５－０９－１４修回日期’２００５－０９－２２

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临床医学

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处于实验尝试阶段$２ＦＨＩＴ基因与肺癌研究

ＦＨＩＴ基因是１９９６年ｏｈｔａ发现的一个新基因#定位于染

色体３Ｐ１４．２$目前的研究发现其是一个抑癌基因［５］#ＦＨＩＴ的抑癌作用机理目前尚不清楚#多数研究提示可能是通过诱导凋亡而实现$ＦＨＩＴ的突变失活是肺癌发生中的早期频发事件$检测ＦＨＩＴ基因的改变有助于肺癌的早期诊断#可以作为一个早期诊断的肺癌肿瘤标志物#Ｇａｂｒｉｅｌｌａ［６］等对肺癌患者外周血及痰标本检测ＦＨＩＴ基因的甲基化及缺失&ＬＯＨ’情况提出了无创早期诊断肺癌的新思路#现阶段将ＦＨＩＴ基因应用肺癌的基历治疗也取得了初步效果#Ｌｕ等学者用腺病毒作为载体将ＦＨＩＴ基因转导ＦＨＩＴ基因缺失的肺癌细胞系

Ａ５４９中#可使裸鼠体原有的肺癌肿瘤消失#众多学者设想#

经过完整临床试验后此方法可望在肺癌的治疗中发挥作用$

３Ｓｕｒｖｉｖｅ基因研究进展

Ｓｕｒｖｉｖｅ基因是迄今为止克隆出结构较为独特的最小Ｉ－ＡＰｓ#是由耶鲁大学的Ａｌｔｉｅｒｉ于１９９７年所鉴定发展$Ｓｕｒｖｉｖｅ

基因的组织分特征明显#不见于正常分化的组织#而在恶变组织中高表达［７］$其是近年来发现的最强凋亡因子#主要作用于细胞周期限的Ｇ２／Ｍ期#既可作用于染色体分裂#又可作用于胞质裂解#可以随组织分裂后谢而进入外周体液或间

Ｒｏｈａｙｅｍ

［８］

等应用酶联免疫吸附法ＣＥＬＩＳＡＩ法对５１例

ＮＳＣＬＣ患者外周血中#Ｓｕｒｖｉｖｅ抗体进行检测#发现７１．６％的

患者呈阳性#健康对照组均为阴性#因此可以认为Ｓｕｒｖｉｖｅ基因在ＮＳＣＬＣ中是一个决定性的诊断$

近年将Ｓｕｒｖｉｖｅ基因作为分子治疗的靶目标的生物治疗的技术已在乳腺癌及腹膜肿瘤中取得效果#但在肺癌中的研究尚未见报道$

４ＨＴＥＲＴ基因与肺癌研究

端粒酶是一类重要而且相当广谱的肿瘤分子标志物$现

阶段关于端粒酶的研究主要集中在ＨＴＥＲＴ基因#ＨＴＥＲＴ基因&ｈｕｍａｎｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｒｅｖｅｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，ＨＴＥＲＴ’是端粒酶活性成分中的限速亚单位#是端粒酶活性调节的主要成分#研究结果显示#ＨＴＥＲＴ启动子在正常人组织中是失活的#而在永生化的细胞中被激活$Ｉｕａ［９］等学者研究显示端粒酶的活性在肺癌的极早期即可检测到#ＨＴＥＲＴｍＲＮＡ的表达与端粒酶的活性呈线性相关#有助于肺癌的早期诊断#鉴于ＨＴＥＲＴ多在恶变细胞中表达而在正常组织中极少表达#因而可以做为肺癌基因治疗的理想靶点#目前较为认可的原理是以ＨＴＥＲＴ启动子调节肿瘤基因#以达到靶向精确破坏恶变组织细胞#而少破坏正常组织细胞［１０］$

随着分子生物技术的发展#越来越多的肺癌相关基因被人们发现认识#各个基因在肺癌发病过程中的作用也将被人们所熟知#但肺癌的发生是一个多基因多步骤的过程#因此对于各基因之间的相关性及相互作用的研究也不容忽视#这无论是对于肺癌的诊断还是开发相应的基因药物进行基因治疗都是有益的$

［参考文献］

［１］李冰．肺癌的基因治疗［Ｍ］．北京(人民卫生出版社#１９９７．３６．［２］ＢｒａｍｂｉｌｌａＥ，Ｇａｚｚｅ４ｒｉＳ，ＬａｎｔｕｅｊｏｕｌＳ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９８，４（７）：１６０９－１６１８．

［３］ＨｅｒｂｅｒｇＪＡ，ＰｈｉｌｉｐｓＳ，Ｂｅｃｋｓ，ｅｔａｌ．Ｃｅｎｅ，１９９８，２１１（１）Ｌ８７－９４．［４］ＦｌｅｍｉｎｇＭＶ，ＧｕｉｎｃｅＤＧ，ＨｈｕＷ，ｅｔａｌ．ＨｕｍａｎＰａｔｈｏｌ，１９９８，２９（１）：６０．

［５］Ｈｕｅｂｎｅｒｋ，ＧｒｏｃｅＣＭ．ＢＲＪ，Ｃａｎｃｅｒ，２００３，８８（１０）：１５０１－１５０６．［６］ＧａｂｒｉｅｌｌａＳ，ＫａｔｉａＭ，ＣａｔｈｙＲ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９９，５（１０）：２６８９－２６９２．

［７］ＡｄｉｄａＣ．ＣｒｏｔｙｙＰ，ＭｃｒａｔｈＪ，ｅｔａｌ．ＡＭＪ．Ｐａｔｈｏｌ，１９９８，１５２（１）：４２－４９．

［８］ＲｏｈａｙｅｍＪ，ＤｉｓｅｔｅｌｋＰ，Ｗｅｉｇｌｅ，Ｂ，ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０００，６０（３）：１８１５－１８１７．

［９］ＭａＧ，ＧａｏＪ，ＴｏｎｇＭ，ｅｔａｌ．ＡＩＺｈｅｎｇ，２００２，２１（５）：５３３－５３５．［１０］Ｐｏｏｌｅ：Ｊ，ＡｎｄｅｒｅｗｓＬ，Ｔｏｌｌｅｆｓｂｏｌ，Ｔ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅ，２００１，２６９：１－１２．

编辑／任鸿兰

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