遗传易感性研究进展

肝纤维化 /肝硬化
肝癌
NAFLD 已成为世界范围内最常见的慢性肝脏疾病，全球普通成人NAFLD
患病率约为25.24%。 中国NAFLD:15%，在肥胖儿童和青少年高达23%-60%。其中10~20%为 NASH。 NASH患者中，肝纤维化进展比例为40.76%。 HCC发生率为0.44/1000人。
A 瘦素和瘦素受体( LEPR)
B 脂联素和脂联素受体( AdipoR) C 肾上腺素能受体( ADRB) D 载脂蛋白CⅢ( APOC3 ) E 过氧化物酶体增殖物活化受体 ( PPAR)
食欲和脂质吸收代谢 相ຫໍສະໝຸດ 易感基因瘦素和瘦素受体( LEPR)
瘦素通过与其受体LEPＲ 结合调节人体食欲，维持体质量平衡。 最早发现的LEPR 多态性位点Lys109Arg，突变后蛋白结构和功能发生改变，导致 食欲调节功能异常[1-2]. 此外，有学者发现LEPR 3057、Lys656Asn位点多态性可影响胰岛素敏感性及脂 质代谢，促进NAFLD 的发生[3]。 近期，Zain 等研究显示LEPRrs1137100 和rs1137101 在亚洲人群中均与NAFLD 密切相关; 同时该研究发现LEPR 和PNPLA3)基因位点间存在协同作用，显著增加 了人群罹患NAFLD 的风险，但具体机制不明[4]。
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载脂蛋白CⅢ( APOC3 )
2010 年Pertersen等[12]应用候选基因法发现APOC3 基因。
APOC3 通过抑制载脂蛋白酶和肝脏降解脂质功能，提高血浆中甘油三酯( TG) 和极 低密度脂蛋白( very low densitylipoprotein，VLDL) 的浓度，在脂蛋白的运输中 发挥重要作用[13]。
2、易感因素
环境因素
遗传因素
肠道微 生态 饮食因素
NAFLD
近年来遗传因素在常见肝脏疾病发病中的作用引起越来越多的重视。
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二、研究现状
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2008 年 Romeo 等在 Nature Genetics 发表的全基因组关联研究结果，发现
PNPLA3 I148M多态性和NAFLD发生发展密切相关——里程碑事件 随后的多项研究进一步证实了这一重大发现。
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脂联素和脂联素受体( AdipoR)
脂联素是为数不多被发现可以保护肝功能的基因，参与游离脂肪酸的动员、运输和 氧化，与AdipoＲ 结合后可通过激活AMP 活化的蛋白激酶及有丝分裂原活化蛋白激 酶P38 两条信号通路，使乙酰辅酶A 羧化酶和PPAＲα 磷酸化，从而调节糖脂代谢以 及抗血管炎症反应等。当脂联素基因多态性表达受阻或下调时，其对肝脏的保护作 用显著降低。 研究发现，汉族人群中NAFLD 患者脂联素水平显著低于健康对照人群。目前已发现 的脂联素基因多态性位点主要有脂联素 rs182052 、 rs16861205 、 rs822396 、 rs7627128 、 rs1501299 、 rs2241767 和 rs3774261 ，但研究多集中于脂联素 rs2241766 和rs266729 两位点上，且脂联素rs2241766与NAFLD 相关性的研究结 果仍存在争议[5]。脂联素rs266729 位点研究结论较为一致，表明该位点与NAFLD 的发生密切相关[6-8]。 AdipoＲ 存在AdipoＲl和AdipoＲ2 两种异构体，古艳芳等研究发现，汉族人群中 AdipoＲ 233371 基因多态性与NAFLD 相关[9]。
肾上腺素能受体( ADRB)
ADRB 是一种G 蛋白偶联膜表面受体，该基因与机体能量消耗和脂肪分解有关。
研究[10] 发现ADRB3 Trp64Arg 可促进NAFLD 的发生。 目前ADRB2 作用机制不明; ADRB3通过与特异性配体鸟嘌呤核苷酸结合，激活 腺苷酸环化酶并通过环腺苷酸作用从而刺激脂肪细胞内脂肪氧化分解，增加胰岛 素敏感性，抑制NAFLD 进展。而ADRB3 Trp64Arg 突变则导致脂质代谢紊乱、 加重胰岛素抵抗( insulin resistance，IＲ) ，促进NAFLD 的发生[10、11]
非酒精性脂肪性肝病遗传易感性研究 进展
一、研究背景
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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)
NAFLD是以肝实质细胞脂肪变性、坏死、炎性细胞浸润和脂肪蓄积 等为特征的临床病理综合征。 典型特征是：无过量的酒精摄入等因素引起的肝脏内甘油三酯(TG)的 异常沉积。
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1、简介
正常肝脏
NAFL
NASH
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过氧化物酶体增殖物活化受体( PPAR)
PPAＲ属于核激素受体超家族成员，主要在肝脏、肾脏、心脏和肌肉等进行脂肪 酸氧化分解的组织中表达。最新提出的“多重平行打击”学说认为NAFLD 的发 生并非由于TG 本身，而是TG 衍生的代谢产物对肝脏有毒性作用，同时肝细胞经 常非正常暴露于潜在的有毒脂质代谢产物( 如脂肪酸、溶血磷脂酸、磷脂酸等) 可 导致“脂毒性”损害的过程[22]。 PPAＲ 在游离脂肪酸( free fatty acids，FFAs) 的储存及分解中起到核心作用， 基因突变将导致大量FFAs 沉积引起脂毒性，诱导过氧化，引起炎症、细胞凋亡， 还可进展为NASH 及纤维化[22]。PPAＲ 的变异可直接影响脂肪酸的代谢，引起 NAFL。 研究[23]表明PPAＲα 227 多态位点主要通过影响脂质分解促进NAFLD 的发生。 PPAＲα Leu162Val 在加重胰岛素抵抗的同时可减轻氧化应激反应[23]。
早期一项荟萃分析［14］表明位于启动子区域的APOC3 rs2854116 和rs2854117 多 态性位点能够增加2 倍罹患MS 的风险。 但近年多项研究[15-19]显示APOC3 rs2854116 和rs2854117 多态性位点与NAFLD 的发生无明显相关性，笔者团队对中国汉族人群的研究结果也与之相[13]。此外， 2014 年一项荟萃分析进一步支持这一结论[20]。 而Puppala 等[21]对APOC3 rs2854116 和rs2854117 多态性位点在印度人群中的 研究结果显示其与NAFLD的发生存在显著的关系。
1、Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Metaanalytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016 Jul;64(1):73-84. 4