耐药革兰阴性菌感

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临床常见的B-内酰胺酶有超广谱B-内酰 胺酶、头孢菌素酶（AmpC酶）、和金属酶。 分解的底物都是B-内酰胺抗生素，是临床 最常使用的一类抗菌药。
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超广谱B-内酰胺酶（ESBLs） ESBLs 是一类能够水解青霉素类、头孢菌素类及 单环类抗生素的B-内酰胺酶，其活性能被 某些B-内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、 他唑巴坦）所抑制，ESBLs主要发现于肺炎 克雷伯菌和大肠埃希菌、变形杆菌属等。
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当临床出现上述细菌感染，开始几天 三代头孢菌素治疗敏感，而随后发生耐药 时，我们可怀疑为高产AmpC酶的细菌感染， 四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素不受其 影响，可供临床使用。含酶抑制剂的复方 制剂不能用于治疗产AmpC酶菌株的感染。
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碳青霉烯酶 所有能够水解亚胺培南 或美罗培南等碳青霉烯类抗生素的一类B内酰胺酶。可见于铜绿假单胞菌、不动杆 菌和多数肠杆菌科细菌。
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头孢菌素酶（AmpC酶） 可作用于大 多数青霉素，第一、二、三代头孢菌素和 单环类抗生素。第四代头孢菌素、碳青霉 烯类不受该酶作用。该酶不能被B-内酰胺 酶抑制剂所抑制。实际上，所有的革兰氏 阴性菌都能产生染色体介导的AmpC酶，多 数情况下为低水平表达，在肠杆菌、铜绿 假单胞菌中可高频诱导产生，且常为高产 突变株。
铜绿假单胞菌的问题
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抗菌药物作用靶位的改变
• 抗菌药物作用靶点较特异，因此靶位 的任何微小改变都能显著影响抗菌药物的 结合。例如，B-内酰胺类的作用靶点是青 霉素结合蛋白，细菌通过改变青霉素结合 蛋白的结构降低B-内酰胺类抗菌药物与其 的亲和力，产生耐药性。
细菌外膜通透性改变
• 革兰阴性菌的细胞外膜上存在多种孔 蛋白，是营养物质和亲水性抗菌药物的通 道。孔蛋白表达下降、类型转换或结构突 变均能够减少抗菌药物进入细菌细胞内， 影响药物的敏感性，进而产生耐药。
常见革兰氏阴性 杆菌的耐药现状
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产超广谱B-内酰胺酶（ESBLs）的革兰 氏阴性菌：肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、铜 绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、变形杆菌属 及其他肠杆菌属。
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ESBLs还与多重耐药（MDR）有关。因 为ESBLs质粒上常常携带对其他抗生素耐药 的基因。因此产ESBLs的细菌不但对所有三 代头孢菌素和氨曲南耐药，对其他大多数 抗生素如喹诺酮类、氨基糖甙类也耐药。
耐药革兰阴性菌感染的诊疗
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细菌对抗菌药物的耐药性可分为天然 耐药和获得性耐药，前者是指某一种属的 细菌由于其结构和生理的特殊性而对某种 抗菌药物固有耐药，如嗜麦芽窄食单胞菌 对碳青霉烯类天然耐药；获得性耐药则是 细菌发生基因突变或获得外源性耐药基因 所致。
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细菌可以通过产生灭活酶、改变抗菌 药物作用靶位、降低外膜通透性等多种机 制获得耐药性。
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产AmpC酶的革兰氏阴性杆菌：AmpC酶 不被克拉维酸、舒巴坦及三唑巴坦抑制， 因此，其仅对亚胺培南、美罗培南及四代 头孢敏感。此类酶主要由阴沟肠杆菌产生。
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铜绿假单胞菌：目前铜绿假单胞菌对 亚胺培南的耐药性呈现逐渐上升的趋势， 对头孢他啶的耐药性也达到20%左右，相对 来说对头孢吡肟、头孢哌酮和阿米卡星的 耐药率低些。
• 碳青霉烯类：最适宜，疗效最确切 • 复合制剂：复合三代头孢菌素，如头孢哌酮/ 舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦，一般用于轻、 中度病人 • 头霉素：如头孢西汀、头孢美唑等，国外敏感 率可达60-70%，国内只有40% • 环丙沙星、阿米卡星：环丙沙星国内耐药率达 80%，如为超广谱菌株，基本上不选用；阿米 卡星敏感和耐药各占50%，常联合用药，不单 独使用
AmpC酶菌株感染的抗生素选择：
• 首选碳青霉烯类、四代头孢菌素（头孢吡 肟、头孢匹罗） • 不合并产ESBLs者用四代头孢效果好，如合 并时目前较有效的是碳青霉烯类 • 喹诺酮、氨基糖甙类只能作为辅助或联合 用药
不动杆菌问题
• 在呼吸机相关性肺炎中分离率较高 • 敏感性最高的抗菌素仍然是碳青霉烯类 • 其次是头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑 巴坦 • 其他抗菌药物的敏感率大约只有50-60%， 甚至更低
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嗜麦芽窄食单胞菌：对多种抗生素包 括碳青霉烯类天然耐药。不合理使用广谱 抗生素及长期大量使用碳青霉烯类抗生素， 使发生嗜麦芽窄食单胞菌定植或感染的危 险增加。相对敏感的药物包括：头孢哌酮 舒巴坦、头孢他啶、氟喹诺酮类、磺胺类 及多西环素。敏感率普遍在60-70%之间。
细菌耐药的对策
ESBL菌株感染的治疗药物：
灭活酶--B-内酰胺酶
• 灭活酶种类很多，其中最主要的是B内酰胺酶。B-内酰胺酶都共同具有一个核 心--B-内酰胺环，产生B-内酰胺酶是细菌 对B-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要原 因。细菌产生的B-内酰胺酶，可借助其分 子中的丝氨酸活性位点，与B-内酰胺环结 合并打开B-内酰胺环，导致药物失活。