食管癌同步放化疗临床研究进展_何少忠

食管癌同步放化疗临床研究进展

210009　南京　东南大学附属中大医院肿瘤中心　何少忠　综述,孙新臣　审校

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关键词】　食管肿瘤;　同步放化疗中图分类号:R 735.1 文献标识码:A 文章编号:1009-0460(2008)02-0179-04

目前,食管癌是全球第六大癌症死亡原因。手术治疗仍然是食管癌公认的根治性治疗手段之一,尽管近10年来手术死亡率明显降低,但是术后5年生存率无明显提高,仍维持在20%左右。放射治疗是食管癌治疗的另一重要手段,而单纯放射治疗疗效也不理想,其5年生存率一直维持在8%～10%。食管癌是高度侵袭性的肿瘤,就诊时50%的患者因转移而不可手术切除,这要求局部治疗(手术和放疗)和全身治疗(化疗)结合,化疗药物在治疗肿瘤的同时,还能起到放射增敏、增加局部疗效的作用。以手术、放疗、化疗为基础的多学科综合治疗正越来越广泛地运用到食管癌的治疗中。本文旨在探讨同步放化疗在食管癌的临床研究进展。

1　单纯同步放化疗治疗食管癌

R T O G 85-01随机对照试验首次证明同步放化疗生存期明显优于单纯放疗,同步放化疗已被美国N C C N 推荐治疗不可切除的食管癌患者。Wr o n g 等[1]系统评价了放化疗与单纯放疗在局限期食癌管的疗效,共有19个随机对照试验,其中同步放化疗与单纯放疗11组,序贯放化疗与单纯放疗8组,结果表明:与单纯放疗相比,同步放化疗明显减少了死亡风险(H R=0.73,95%C I :0.64～0.84),其1年和2年绝对生存获益为9%和4%,局部复发减少了12%,但严重而威胁生命的毒性明显增加(n u m b e r n e e d e dt o h a r m .)。而序贯放化疗没有表现明显的生存优势及降低局部复发,同时毒性明显增加。对于非手术治疗且一般状况好的患者,同步放化疗优于单纯放疗及序贯放化疗。目前食管癌的同步放化疗研究的重点是放疗与化疗的具体联合方式,鉴于后程加速超分割放射治疗食管癌的疗效明显好于常规分割,复旦大学附属肿瘤医院开展后程加速超分割(L C A F )与联合同步化疗(L C A F +C T )治疗原发性食管癌的Ⅲ期随机对照研究,共有111名患者入选,先予常规放疗D T 41.4G y /23f ,4～5周完成(1.8G y /次,1次/天)。然后缩野行加速超分割,D T 27G y /18次(1.5G y /次,2次/日),累积放疗总量68.4G y /41f ,44d 完成。54例患者F P 方案化疗4个周期(顺铂25m g /m 2,d 1～d 3,5-F U 600m g /m 2

,d 1～d 3,28天为1周期),中位生存期30.8月v s .23.9月(L C A F+C Tv s .L C A F );L C A F+C T 组与L C A F 组1、3、5年生存率分别为67%、44%、40%,77%、

39%、28%,(P=0.310),认为后程加速超分割结合同步化疗有延长生存期的趋势[2]。

P h i l i p 等[3]进行多中心前瞻随机试验比较了标准食管癌切除术与放化疗的疗效。80例患者中36例接受了同步放化疗,化疗采用连续灌注5-F U(200m g /m 2,d 1～d 42)、顺铂(60m g /m 2,d 1、d 22),对肿瘤区和区域淋巴结同时照射,总剂量50～60G y ,44例接受标准手术,手术死亡率6.8%,术后并发症发生率达38.6%。放化组与手术组的早期生存率没有区别,2年生存率分别为58.3%、54.5%。提示同步放化疗与手术治疗疗效相当,该试验还提示手术组纵隔复发率高于放化组,而放化组则在颈部及腹部复发率偏高。英国的G e h 等[4]系统评价了1980～2001年的相关资料认为,同步放化疗2年生存率为28%～72%(食管鳞癌)和14%～29%(食管腺癌),与手术疗效相当。对于局部不可切除的食管癌患者,同步放化疗可作为标准治疗。

对食管癌患者来说,治疗后的生活质量是重要的考虑因素,而食管癌切除术对生活质量是个负面的影响。同步放化疗治疗食管癌具有保留器官、提高患者的生活质量的优点,目前相关的试验依据是:B e d e n n e 等[5]进行了F F C D 9102试验,在该试验中444例患者接受了放化疗,其中259例患者接受了进一步的手术切除,其余患者接受进一步放化疗,单纯放化疗与手术组2年生存率分别为40%和34%,治疗相关致死率分别为1%和9%,提示手术可能不是必需的,单纯放化疗可以避免手术期间的致死率。为保留患者的器官,日本Y a m a d a 等[6]对早期(I 期)食管癌同步放化疗的可行性进行研究,该试验共有63例患者,其中T 1a (粘膜癌)有23例,T 1b (粘膜下癌)40例,放疗外照射55～60G y /50～60d ,同步1～3周期F P 方案化疗,随后腔内照射10～12G y /2～3次。5年总生存率及无疾病生存率分别为66.4%和63.7%;T 1a 、T 1b 5年无疾病生存率分别为84.4%、50.5%,作者认为同步放化疗对I 期食管癌的器官保存率为89.2%,长期生存率与手术相当。

食管癌治疗是单纯同步放化疗还是与手术结合的选择,要综合考虑患者的情况,争取最佳的个体化的治疗,有学者在这方面进行了有益的探索。L i m 等[7]应用内窥镜监测食管癌同步放化疗后是否手术,如内窥镜发现肿瘤残留将进行

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手术,阴性者继续监视,发现局部复发后再进行手术。结果表明内窥镜阳性的患者预后很差而内窥镜阴性患者的无病生存率83%至少达2年,证实内窥镜的监测是有意义的,这有利于避免盲目手术且保存了食管的功能,通过内镜活检还能检测肿瘤残留情况及活检生物标记物的检测。

2　同步放化疗与手术的结合

食管癌手术与同步放化疗联合的理论和实践证明:首先,化疗药物如顺铂、氟尿嘧啶等既对局部肿瘤及潜在的转移灶有杀伤作用又具有放射增敏作用,增强放疗对肿瘤局部病灶的控制;其次,对癌已外侵或是与邻近器官有癌性粘连者,外科手术都不易做到彻底切除或不能切除,手术有增加癌扩散和种植的危险。若术前进行适量的放疗,可以使瘤体缩小,与周围器官的癌性粘连转为纤维性粘连而便于切除,而局部淋巴结转移癌或术后标本中如果有阳性淋巴结,术后放疗能使癌体周围的淋巴管和小静脉闭合,从而减少手术后的扩散和转移[8]。另外,大量瘤体内乏氧癌细胞对放射不敏感,在这种情况下,用外科疗法将瘤体切除,既可减少放射剂量,又可降低局部复发问题。

2.1　术前同步放化疗　食管癌预后差,尽管手术进步,但对可切除食管癌总的5年生存仍然在20%左右,需要联合新的治疗方式。新辅助治疗的目标是增强食管癌的R 0切除率,减少局部复发,治疗微转移灶[9]。许多试验表明术前同步放化疗后取得病理缓解(p C R )的患者行手术治疗后生存期有明显改善。H a m m o u d 等[10]回顾分析229例食管癌患者,新辅助放化疗后41例患者获得p C R ,其5年中位生存率达56.4%。然而不同的放射剂量/分割方式,和化疗药物/剂量/方案取得p C R 不同,G e h 等[11]对26个随机对照试验的1335位患者进行系统评价,其中311例患者(24%)取得p C R ,p C R 的发生率与放疗(P=0.006)、5-F U (P =0.003)、顺铂(P =0.018)剂量增加有关,而丝裂霉素C 的同步化疗不影响p C R ,同时放射治疗时间及中位年龄的增长减少了p C R ,食管癌α/β估计值约为4.9G y ,在放疗增敏中,1g /m 2的5-F U 相当于放疗剂量1.9G y (95%C I :0.8～5.2G y ),100m g /m 2的顺铂为7.2G y (95%C I :2.1～28G y ),结论认为放射、5-F U 、顺铂的剂量与p C R 存在剂量反应关系。

诱导化疗+同步放化疗+手术的食管癌治疗模式也有人进行了探索。J i n 等[12]报道一项回顾性研究,比较同期放化疗(C H T /R T :5-F U 和铂类+放疗)后手术(C H T /R T+S 组)和先给予诱导化疗(C H T :5-F U +D D P +P T X )后,再予同期放化疗后手术(C H T+C H T /R T+S 组),结果5年生存率(71.1%v s .22.8%)、5年无病生存率(56.6%v s .27.6%),C H T+C H T /R T+S 组比C H T /R T+S 组明显占优。A j a n i 等[13]报道一项诱导化疗(C P T -11+D D P )后接术前的放化疗(45G y 放疗和5-F U+P T X )然后手术共43例患者,结果p C R 26%,p P R 37%,中位生存期22.1个月,达到p C R 或p P R 的患者比未达到者有更长的生存期(25.6个月v s .18.5

个月)。

同时也有试验报道术前放化疗后手术与单纯食管癌切除术的对比,在统计学上生存率没有明显的区别。B u r m e i s t e r 等[14]对256例食管癌患者进行随机对照试验,综合治疗组给予5-F U +顺铂化疗并同期放疗(共35G y ,2.33G y /d )。结果表明综合治疗组和单纯手术组患者的中位生存期分别为22个月和19个月,无显著差异。与此相似,L e e 等[15]报道了一项Ⅲ期临床试验比较术前放化疗与单独手术的疗效,101例Ⅱ、Ⅲ期食管癌患者,50例单独手术,51例术前放化疗(D D P+5-F U+45.6G y 放疗)然后手术,结果显示虽然术前放化疗有较高的临床有效率,但两组总的生存期(27.3个月v s .28.2个月)和2年无病生存率(51%v s .49%)无明显差别。

术前同步放化疗是否有益于提高患者的生存期,2004年F i o r i c a 等[16]对6个随机对照的试验资料进行m e t a 分析,系统回顾了764例可切除食管癌患者,其中385例进行术前放化疗后手术,379例接受单纯手术,分析表明对可切除的食管癌,术前放化疗比单独手术提高了3年生存率,术前放化疗食管腺癌比鳞癌在总生存率上优势更明显。此外,尽管放化疗增加了术后死亡率,但对中晚期食管癌放化疗后,手术时肿瘤分期明显降低,有利于提高生存率。同时还观察到当每日分割放射剂量超过2G y 时,其术后死亡率更高;高剂量的顺铂与放射剂量也导致术后死亡率更高;超分割放疗与低剂量的顺铂联合显示更安全。此M e t a 分析肯定了中晚期食管癌术前同步放化疗的价值。2007年G e b s k i 等[17]在L a n c e t 发表了对可切除的食管癌新辅助放化疗、化疗的生存优势的m e t a 分析,10个新辅助放化疗与单独手术随机对照实验,共有1209例患者,与单纯手术相比,新辅助同步放化疗的风险比(H R )为0.81(95%C I :0.70～0.93,P=0.002),其2年生存率提高了13%,且腺癌和鳞癌的受益结果一致,食管鳞癌H R=0.84(0.71～0.99,P =0.04),食管腺癌H R =0.75(0.59～0.95,P=0.02);8个新辅助化疗与单纯手术随机对照实验,共有1724例患者,其2年生存率提高了7%,对食管鳞癌没有生存获益[H R=0.88(0.75～1.03),P=0.12],而对食管腺癌获益明显[H R =0.78(0.64～0.95),P =0.014]。结论认为新辅助同步放化疗对食管癌生存有明显的生存获益,为食管癌新辅助化疗提供了循证医学依据。2.2　术后同步放化疗　美国克利夫兰食管疾病研究中心回顾分析[18]了该中心1994年～2000年来的81例晚期食管癌患者,31例术后放化疗与52例单纯食管癌切除术者的结果进行比较,其中位复发时间25月v s .13月(P=0.04),无复发生存时间22月v s .10月(P=0.02),1年生存率68%v s .60%(P=0.05),4年生存率44%v s .17%(P=0.05),结论说明术后辅助放化疗延长了生存期、疾病复发时间和无病生

存期,术后推荐同步放化疗。T a c h i b a n a [19]

对103例食管癌

术后患者,其中43例晚期食管癌进行随机对照研究,同期放化组与术后化疗组生存率相似,但术后放化疗组区域性复发

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率(43%)明显低于术后单纯化疗组(77%)(P=0.03)。台湾L i u等[20]对局部晚期食管癌进行手术+同步放化疗+化疗三步骤联合治疗与术后单纯放疗的非随机对照研究,每周一次同步予顺铂30m g/m2,接着4个周期F P(顺铂20m g/m2、

5-F U1000m g/m2d

1～d

5

)辅助化疗,术后放疗剂量均为50～

60G y,每组30例患者,结果中位生存期30.9月v s.20.7月,3年生存率70%v s.33.7%,结论提示手术+同步放化疗+化疗三步骤联合治疗是可行有效的。多数试验的结果肯定了晚期食管癌术后同步放化疗降低了复发。

G r a h a m等[21]进行局部晚期食管癌最佳治疗模式的探讨,进行系统回顾和分析随机对照临床试验的结果为:以单纯手术为对照,同步放化疗+手术、化疗+手术、手术+同步放化疗的1年死亡风险比分别为0.87、0.94和1.33,单纯手术、术前同步放化疗、术前化疗、术后同步放化疗调整生命质量年(Q A L Y s)分别为2.07、2.18、2.14和1.99,术前同步放化疗能取得最好的生存和最大的预期寿命。术前同步放化疗及单纯同步放化疗是目前局部晚期食管癌综合治疗的主要方式。

3　小　结

同步放化疗是目前肿瘤综合治疗研究的热点,代表了非手术治疗的进展。同步放化疗在食管癌治疗地位,可以概括为:对于不可切除的食管癌,同步放化疗优于单纯放疗及序贯放化疗,与手术治疗疗效相当,同步放化疗是标准治疗,后程加速超分割结合同步化疗有延长生存期的趋势;对于可切除的食管癌,术前同步放化疗降低肿瘤分期,有利于手术切除,达到病理完全缓解者能获得长期生存,对淋巴结阳性及术后有肿瘤残留者,术后同步放化疗降低了复发。为保留器官功能,同步放化疗后可予内窥镜监测食管癌是否手术,如发现肿瘤残留则行手术,阴性者继续监视,复发后再行手术。术前同步放化疗及单纯同步放化疗是目前局部晚期食管癌综合治疗的主要方式,术前同步放化疗能取得最好的生存和最长的预期寿命,30%的术前同步放化疗的食管癌患者能达到5年生存,食管癌的治疗已达到了一个平台期,生物、靶向治疗联合放化疗可望成为食管癌获得长期生存新的研究方向[22]。

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f r o mn e o a d j u v a n t c h e m o r a d i o t h e r a p y o r c h e m o t h e r a p y i no e s o p h a

g -e a l c a r c i n o m a :am e t a -a n a l y s i s [J ].L a n c e t O n c o l ,2007,8(3):226-234.

[18]　R i c e T W,A d e l s t e i nD J ,C h i d e l M A ,e t a l .B e n e f i t o f p o s t o p e r a -t i v e a d j u v a n t c h e m o r a d i o t h e r a p y i n l o c o r e g i o n a l l y a d v a n c e d e s o p h -a g e a l c a r c i n o m a [J ].J T h o r a c C a r d i o v a s cS u r g ,2003,126(5):1590-1596.

[19]　T a c h i b a n aM,Y o s h i m u r aH ,K i n u g a s aS ,e ta l .P o s t o p e r a t i v e

c h e m o t h e r a p yv s c h e m o r a

d i o t h

e r a p y

f o r t h o r a c i c e s o p h a

g e a l c a n c -

e r :a p r o s p e c t i v e r a n d o m i z e dc l i n i c a l t r i a l [J ].E u r J S u r g O n c o l ,2003,29(7):580-587.

[20]　L i uH C ,H u n gS K ,H u a n g C J ,e t a l .E s o p h a g e c t o m y f o r l o c a l l y

a d v a n c e de s o p h a g e a l c a n c e r ,f o l l o w e d

b y

c h e m o r a

d i o t h

e r a p ya n d a d j u v a n t c h e m o t h e r a p y [J ].Wo r l d JG a s t r o e n t e r o l ,2005,11(34):5367-5372.

[21]　G r a h a mA J ,S h r i v eF M ,G h a l i WA ,e t a l .D e f i n i n gt h eo p t i m a l

t r e a t m e n t o f l o c a l l ya d v a n c e de s o p h a g e a l c a n c e r :as y s t e m a t i c r e -v i e wa n dd e c i s i o na n a l y s i s [J ].A n n T h o r a c S u r g ,2007,83(4):1257-1264.

[22]　K l e i n b e r g L ,G i b s o nM K ,F o r a s t i e r e A A .C h e m o r a d i o t h e r a p y f o r

l o c a l i z e de s o p h a g e a lc a n c e r :r e g i m e n s e l e c t i o n a n d m o l e c u l a r m e c h a n i s m s o f r a d i o s e n s i t i z a t i o n [J ].N a t C l i nP r a c t O n c o l ,2007,4(5):282-294.

收稿日期:2007-09-26;　修回日期:2007-11-14

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182·　临床肿瘤学杂志2008年2月第13卷第2期　C h i n e s e C l i n i c a l O n c o l o g y ,F e b .2008,V o l .13,N o .2