他汀类药物对肝功能影响的研究

作者：张磊,高淑英,朱平辉,张晶,李慧霞【关键词】血脂一系列多中心大规模的临床试验证明他汀类药物在减少死亡、心肌梗死、卒中等心脑血管事件方面有明确的疗效，在调脂及冠心病的一级、二级预防中具有重要作用，目前他汀类药物调脂以外的作用如保护内皮、稳定斑块、抑制炎症和抗氧化等作用［1］也备受关注。由于早期的动物试验和临床研究发现，他汀类药物有一定的肝脏毒性，所以所有他汀类药物的标签上都注明需监测肝功能。长时间服用他汀类药物的安全性一直以来成为医生和患者们共同关注的问题，他汀类药物对我国患者肝功能的影响还没有得到深入细致的研究。本文观察了服用他汀类药物的患者在用药后肝功能的变化，探讨应用他汀类药物后定期监测肝功能的必要性。 1 资料与方法 1.1 病例选择标准选择2003年1月～2006年10月门诊及住院患者，合并有高脂血症和（或）冠心病或冠心病危险因素的患者，年龄>20岁，保持平衡饮食3天，空腹时间>12 h后采血，根据美国胆固醇教育计划（ATPⅢ）［2］的建议，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）>100 mg/dl,无他汀类药物过敏或其他明确禁忌证者，开始服用他汀类药物，药物的种类和剂量根据患者的血脂水平和医生的用药习惯而定。 1.2 排除标准继发性血脂异常如肾病综合征；正在应用甲状腺治疗药物和其他影响血脂代谢的药物,如大剂量噻嗪类利尿剂、β2受体阻滞剂、糖皮质激素类;严重基础疾病如：急、重症感染、严重代谢和内分泌疾患、电解质紊乱、严重肾功能异常、恶性肿瘤、血液系统疾患等；用药前肝功能明显异常［丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）正常值上限2倍］；混合型高脂血症需要联合应用贝特类或其他类型的降脂药物者；孕妇及哺乳期妇女;研究者认为的其他不适合入选者。 1.3 观察指标所有患者均在服药前检测血脂：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），肝、肾功能，记录患者的用药种类、剂量，并在服药后每月复查一次血脂及肝功能的变化情况。 1.4 统计学方法研究资料采用SPSS 9.0统计软件进行统计。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，计量资料使用配对t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为有显著性差异。 2 结果 2.1 一般资料符合条件的患者100例，男60例，女40例，年龄20～80岁，平均（62.6±10.4）岁。患者的一般情况见表1。表1 入选患者的一般资料与肝功能情况 2.2 他汀类药物的种类、剂量与治疗时间比较见表2。表2 他汀类药物的种类、剂量与治疗时间 2.3 他汀类药物应用过程中肝酶的变化见表3。表3 他汀类药物治疗前后肝酶的变化注：他汀类药物治疗前后ALT、AST比较，P＞0.05 2.4 肝酶升高与相关危险因素分析将肝酶升高与患者的基础疾病情况行Logistic回归分析发现，肝酶升高与患者的性别、年龄、基础肝酶水平、所用药物以及药物剂量无显著相关关系（P>0.05）。[!--empirenews.page--] 3 讨论他汀类药物产生肝毒性的机制［3］可能是：（1）作用于线粒体某些环节，使甲-羟戊酸盐缺乏，因而细胞合成辅酶Q10发生障碍，能量受到抑制，导致细胞能量耗竭死亡；（2）他汀类药物可能减少法呢醇及异戊二烯合成，而法呢醇与异戊二烯是合成某些蛋白质的必须物质；（3）他汀类药物可能引起细胞内钙离子浓度增加而引起细胞死亡；（4）他汀类药物使胆固醇的合成减少导致细胞膜的通透性及不稳定性增加［4］；（5）他汀类药物通过细胞色素P450的同工酶3A4所代谢，故应避免抑制细胞色素P450代谢途径的药物与他汀类药物合用，使肌肉毒性明显增加。与服用他汀类药物有关的肝脏异常有两种类型，一是由于所有降脂药物的药代动力学效应，表现为无症状性的剂量依赖性的肝酶水平升高；另一类是少有的肝毒性反应，主要表现为胆汁淤积性或混合性肝损害，急性肝衰竭罕见。前者与胆固醇降低本身有关，随着继续药物治疗，升高的肝酶水平会逐渐下降，大多数服用他汀类药物后肝酶升高的患者属此类情况；而后者十分罕见，即使监测肝功能也不一定能够预防严重的肝损害。本组资料中，他汀类药物的应用剂量是辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀的剂量均为10～20 mg/d。在平均治疗接近半年的时间里，没有患者出现严重肝功能损害，在治疗过程中有2例患者出现肝酶一过性升高大于正常上限值的2倍，随着继续药物治疗，肝酶降至正常水平。国外研究中，应用大剂量的他汀类药物如REVERSAL

研究［5］及ASCOT研究［6］中普伐他汀的剂量为40 mg/d，即使如此，肝功能异常发生率仍很低。在我国患者目前他汀类药物应用剂量普遍偏低的情况下，应用他汀类药物对肝脏的影响仍然很小，这一点在本文也得到证实。所以在应用剂量不大时，反复检测肝功能的必要性有待进一步评价。