过氧化物酶增殖物激活受体delta与脂质及能量代谢研究进展

过氧化物酶增殖物激活受体delta与脂质及能量代谢研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是属于激素核受体超家族的配体应答型转录因子。由于其配体也能导致过氧化物酶体增殖而得名。自1990年PPARs被发现以来，其在物质代谢、组织细胞分化发育、与疾病的相关性等方面的功能作用逐渐得到认识和重视。PPARs共有三种亚型：

PPARα、PPARγ和PPARδ/β。PPARα主要分布于肝脏，PPARγ主要分布于脂肪组织，它们的作用较早被揭示，其人工合成配体fibrates类降脂药物和噻唑烷二酮类降糖药物均已应用于临床。PPARδ由于其表达组织的广泛，生物学作用近期才渐渐被了解。代谢综合征（MS）以胰岛素抵抗为核心，能量与脂代谢障碍是其重要组成成分，PPARδ在这方面有重要作用，现对PPARδ的有关研究现状作简要介绍。

基因和结构：人类PPARδ的基因定位于染色体6p21.1-p21.2上。其长度约35kbp，含有11个外

显子。人类PPARdelta基因上有9个基因多态性区域，其中一些与非糖尿病人群的空腹血糖、BMI有关系，但并未发现基因多态性与糖尿病、血脂水平及腰臀比的关系。和其它PPARs一样，PPARdelta有四个功能结构域，分为6个功能结构区A\B\C\D\E\F。N端结构域由A\B结构区组成。PPARalpha和PPARgamma的此区域可被磷酸化调节。DNA结合域（DNA－binding

domain,DBD）由C区组成。转录活性调节域由D区构成。配体结合域（ligand-binding

domain,LBD）由E\F区构成。DBD和LBD是配体激活基因转录的必需结合域。PPARs与RXR结合成异二聚体，结合于DNA上的DR-1（direct repeat 1 base spacer）型的PPRE(peroxisome proliferator receptor element)调节转录。PPARs作用的发挥还受一些辅阻遏物，辅活化因子如CREB（cAMP respond element binding protein）的影响。

组织分布和配体：与PPARα和PPARγ不同，PPARδ分布广泛。在脂肪组织、骨骼肌、心脏、神经胶质细胞、巨噬细胞、胚胎组织、肿瘤组织、皮肤等均有分布并发挥效应。长链不饱和脂肪酸如花生四烯酸、油酸，前列腺素及其衍生物等是PPARδ的天然配体。为研究PPARδ的功能并应用于临床，开发了的人工合成且选择性强的配体。如GW501516、GW0742、L631,033等。

PPARdelta在脂肪细胞分化过程中的作用：PPARs 是脂肪细胞分化的分化转录因子之一。与

C/EBP、ADDI等共同正向调节脂肪细胞分化过程。在分化过程中PPARδ出现早于PPARγ。前脂肪细胞中PPARγ表达非常低而PPARδ有大量表达。脂肪酸促进颅骨来源的成骨细胞和骨瘤细胞发生脂肪转化，这些细胞表达的是PPARδ而不是PPARα和PPARγ。在表达PPARdelta的成纤维细胞（脂肪细胞前体）中，只有同时加入PPARγ激动剂才能促进脂肪分化，PPARδ导致了内源性PPARγ的产生，后者促使成纤维细胞完成最后分化。在前脂肪细胞中PPAR delta表达使分化能力和对脂肪酸的敏感性均明显增强，而PPAR delta功能突变的细胞上述作用减弱，同时突变细胞中PPARγ的产生也大大减少。前脂肪细胞中，同时给予PPARδ配体和MIX（一种CAMP elevataing agents）增强了PPARγ 和 ALBP/aP2的早期表达,但只是中度地促进了由脂肪酸决定的脂肪细胞最后分化。

PPARdelta在脂类代谢中的作用：PPARdelta可能通过提高ABCA1（ATP－binding cassette A1 protein一种胆固醇和磷脂转运的调节物）,影响胆固醇代谢。在小鼠和rhesus monkeys的试验中

均发现选择性的PPARdelta激动剂增高了血清HDL水平。选择性的PPARdelta激动剂GW501516可降低恒河猴血清LDL、空腹胰岛素、空腹甘油三酯水平，可能对代谢综合症有所改善。近期研究提示PPARdelta 通过调节有关脂肪酸转运、beta氧化和线粒体呼吸基因而控制着脂肪酸氧化，

GW501516改善小鼠血糖、胰岛素抵抗和肥胖的作用。PPARdelta在骨骼肌发育和代谢中的作用也已引起了注意。肌肉中的过度表达引起肌纤维增生和身体脂肪组织的减少。饥饿24小时后，小鼠腓肠肌的PPARdelta mRNA水平显著升高。还发现分化的C2C12 细胞在PPARdelta 激动剂的作用下

产生了有关脂代谢和脂肪酸氧化的基因表达。在小鼠心肌细胞中的研究也发现PPARdelta 激动剂GW0742明显提高了软脂酸盐的氧化速率，并使脂肪酸氧化酶系的基因表达上调。

PPARdelta与能量代谢的关系：解偶联蛋白（uncoupling proteins:UCPs）是哺乳动物线粒体膜

上的质子载体蛋白质，作用是使氧化过程和ADP磷酸化脱偶联，导致能量消耗和产热增加，体重下降。UCPs与人的肥胖有遗传连锁性。最近证明PPARdelta可增强介导人类骨骼肌中脂肪酸引起的UCP3基因转录，可能在前脂肪细胞中增强UCP2基因的表达。在亚麻酸引起UCP2 mRNA表达明显上调的肌小管中PPARδmRNA非常丰富。在小鼠棕色脂肪寒冷适应试验中，PPARδmRN A水平逐渐增高，而PPARα 和PPARγ mRNA水平在数小时内明显下降，14天后才恢复。PPARdelta与UCP s 和产热的确切关系尚不清楚。

PPARdelta与动脉粥样硬化的关系：PPARδ可促进人巨噬细胞中的脂质储积，也发现血管损伤形成过程中平滑肌细胞内PPARδ表达增加。Chawla A.发现PPARδ介导了巨噬细胞中VLDL对转录的调节作用。而Lee CH近期发现泡沫细胞中PPARδ缺失使炎症抑制物活性增加，从而减少了动脉粥样硬化损害的区域。PPARδ的选择性配体可能是有前景的治疗动脉粥样硬化的药物。