X连锁肾上腺脑白质营养不良病
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大脑白质广泛的脱髓鞘，由枕部向额部蔓延，以
海绵状脑病、海绵状脑病、亚历山大病、皮质外轴突发育不良等 3
概述
脑白质病的鉴别
是否对称 脑叶受累部位 中央区或者周围区白质受累 特殊结构受累（丘脑、白质纤维束） 巨头或者其他畸形 特殊检测
4
概述
肾上腺脑白质营养不良（ adrenoleukodystrophy, ALD ）：X-连锁（ X-ALD ）和 新生儿肾上腺脑白质营养不良（ NALD）；
2、造血干细胞移植 早期儿童脑型患者
3、基因治疗
用慢病毒载体将野生型 ABCD1 基因导入
患者的自体造血干细胞以纠正其基因上
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感谢各位老师！
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5
发病机制
线粒体和过氧物酶体是脂肪酸代谢的两个场所； 致病基因ABCD1编码蛋白ALDP，位于过氧化物
酶体膜上；负责将极长链脂肪酸（VLCFAs）转 运至过氧化物酶体内进行 β-氧化； 由于 ABCD1 基因突变，导致 ALDP 结构及功能 异常，使得 VLCFAs 的 氧化分解受阻，引起 VLCFAs 聚集； VLCFAs 可破坏髓鞘的正常形成和髓鞘的稳定性； 可引起肾上腺皮质细胞膜表面的促肾上腺皮质激 素（ACTH）受体功能下降，细胞内类固醇合成 受抑制，而致肾上腺功能减退。
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遗传规律
患者均为男性，其突变基因由其母亲传递而来； 患者母亲为疾病的携带者、杂合子，一般不发病。 约有 20~50% 女性携带者会在 40 岁以后出现与 脊髓神经病类似的症状；随着年龄增长 女性携带 者患病比例也随之增加 ，60岁以后的发病率可达 65%。
X 染色体非随机失活
如果带突变基因的X染色体与另一条带正常等位 基因的X染色体失活“不平衡”，将导致女性杂 合子的表型产生差异。
常信号，侧脑室后部病变呈“蝶形”分布；CT检查：侧脑室三
角区有对称性低密度影，病灶内可有不规则钙化；
血浆及组织中 VLCFA 水平显著升高。
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8
T2加权像，高信号
T1加权像，低信号
黑水像
MRI：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布，长 T1、T2 异常信号，侧脑室后部病变呈“蝶形” 分布；
CT
CT：侧脑室三角区有对称性低密度影，其 周围有加强的边缘。
X-连锁肾上腺-脑白质 营养不良
1
大纲
一. 概述 二. 发病机制 三. 临床表现及分型 四. 基因突变特点 五. 诊断 六. 治疗
2
概述
遗传性脑白质病
异染性脑白质营养不良是脑白质营养不良一类疾 病中最常见的一型。芳基硫酸酯酶A的活性缺乏， 引起脑硫脂沉积于体内，导致中枢神经系统广泛 脱球髓形鞘细，胞以脑脑白白质质营受养影不响良最是重由。于β-半乳糖苷酶的缺 乏，使半乳糖脑苷脂沉积于脑内的疾病。球形细 胞脑白质营养不良发病较早，在出生后4个月即开 始出现症状。早期症状表现有易受刺激、肌肉张
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X-ALD临床分型
特点：临床表现复杂多样；遗传异质性
男性患者
儿童脑型、青少年脑型、 成人脑型、 脊髓神经病 型 、单纯 Addision病型 、 小脑型和无症状型。其中 大脑型占45~48%，无症 状型的比例随着对 XALD 高危人群筛查的推 广而呈增加的趋势。
女性杂合子分型
脊髓神经病典型症状：进行性痉挛性步 态 、感觉障碍和膀胱功能障碍
力减低。病情进行性加重时，可出现肌肉张力增
高、四肢伸直、智力很快减退、常有全身性癫痫
样 肾发上作腺、 脑快 白速 质眼 营球养震不颤良、以体进温行不性稳脑定功、能不障明碍原伴因肾 的 上持腺续皮性 质体 功温 能升 不高全。为本特病点病，程是较一种短脂，质多代于谢10病个，月 死 有亡遗。传脑 ，电 主图 要、 见肌于电男图性、患脑者脊。液本检病查的均主有 要异 病常 变。 是
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临床特点及分型
临床特点：
1、发病年龄：发病多见于3-12岁男孩；
2、临床表现
主要侵犯大脑、肾上腺等器官，临床表现复杂多样，大部分患者
以神经系统症状为主，伴或不伴有肾上腺皮质功能减退；
Leabharlann Baidu
智力减退、视物不清、听力下降、行为异常及运动障碍；
辅助检查:
颅脑 MRI 检查：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布长 T1、T2 异
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临床表型与基因型
X-ALD是一种遗传异质性疾病。基因突变类 型和突变位点与临床表型之间亦无必然联系， 且同一家系的不同患者的发病时间和临床症状 也不尽相同，甚至同卵双生的双胞胎表型也可 以不同。目前，X-ALD 发病机制中其表型多 样性的原因仍不清楚，研究人员推测可能存在 X-ALD 的修饰基因或作用因子。
➢ 最常见的过氧化物酶体脂质代谢病，主要侵犯肾上 腺和脑白质等组织；
➢ 1910 年首次被描述“弥漫性硬化” ； 1970 年 Blaw 提出“ALD”；
➢ 发病多见于3-12岁男孩； ➢ X-连锁隐性遗传病？ ➢ 男性发病率，1∶17000；女性携带率， 1∶ 14000； ➢ 致病基因ABCD1，Xq28，全长约 21 kb，编码745aa； ➢ 适合于症状前诊断的典型遗传病。
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基因突变特点
14
15
基因诊断的方法
➢ 基因组 DNA测序 ➢ cDNA测序 ➢ DHPLC 分析
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c.16delA杂合
？
ABCD1基因 c.16delA
男胎，c.16delA
17
治疗
1、症状前患者，药物治疗 对 MRI 检查正常的症状前患者，Lorenzo 油（三芥酸甘油酯与三油酸甘油酯 1:4 混合物）结合肾上腺激素替代疗法可以 延缓症状的出现，同时定期进行肾上腺 功能及大脑 MRI 检查可以监控病情发展；
海绵状脑病、海绵状脑病、亚历山大病、皮质外轴突发育不良等 3
概述
脑白质病的鉴别
是否对称 脑叶受累部位 中央区或者周围区白质受累 特殊结构受累（丘脑、白质纤维束） 巨头或者其他畸形 特殊检测
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概述
肾上腺脑白质营养不良（ adrenoleukodystrophy, ALD ）：X-连锁（ X-ALD ）和 新生儿肾上腺脑白质营养不良（ NALD）；
2、造血干细胞移植 早期儿童脑型患者
3、基因治疗
用慢病毒载体将野生型 ABCD1 基因导入
患者的自体造血干细胞以纠正其基因上
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感谢各位老师！
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发病机制
线粒体和过氧物酶体是脂肪酸代谢的两个场所； 致病基因ABCD1编码蛋白ALDP，位于过氧化物
酶体膜上；负责将极长链脂肪酸（VLCFAs）转 运至过氧化物酶体内进行 β-氧化； 由于 ABCD1 基因突变，导致 ALDP 结构及功能 异常，使得 VLCFAs 的 氧化分解受阻，引起 VLCFAs 聚集； VLCFAs 可破坏髓鞘的正常形成和髓鞘的稳定性； 可引起肾上腺皮质细胞膜表面的促肾上腺皮质激 素（ACTH）受体功能下降，细胞内类固醇合成 受抑制，而致肾上腺功能减退。
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遗传规律
患者均为男性，其突变基因由其母亲传递而来； 患者母亲为疾病的携带者、杂合子，一般不发病。 约有 20~50% 女性携带者会在 40 岁以后出现与 脊髓神经病类似的症状；随着年龄增长 女性携带 者患病比例也随之增加 ，60岁以后的发病率可达 65%。
X 染色体非随机失活
如果带突变基因的X染色体与另一条带正常等位 基因的X染色体失活“不平衡”，将导致女性杂 合子的表型产生差异。
常信号，侧脑室后部病变呈“蝶形”分布；CT检查：侧脑室三
角区有对称性低密度影，病灶内可有不规则钙化；
血浆及组织中 VLCFA 水平显著升高。
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T2加权像，高信号
T1加权像，低信号
黑水像
MRI：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布，长 T1、T2 异常信号，侧脑室后部病变呈“蝶形” 分布；
CT
CT：侧脑室三角区有对称性低密度影，其 周围有加强的边缘。
X-连锁肾上腺-脑白质 营养不良
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大纲
一. 概述 二. 发病机制 三. 临床表现及分型 四. 基因突变特点 五. 诊断 六. 治疗
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概述
遗传性脑白质病
异染性脑白质营养不良是脑白质营养不良一类疾 病中最常见的一型。芳基硫酸酯酶A的活性缺乏， 引起脑硫脂沉积于体内，导致中枢神经系统广泛 脱球髓形鞘细，胞以脑脑白白质质营受养影不响良最是重由。于β-半乳糖苷酶的缺 乏，使半乳糖脑苷脂沉积于脑内的疾病。球形细 胞脑白质营养不良发病较早，在出生后4个月即开 始出现症状。早期症状表现有易受刺激、肌肉张
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X-ALD临床分型
特点：临床表现复杂多样；遗传异质性
男性患者
儿童脑型、青少年脑型、 成人脑型、 脊髓神经病 型 、单纯 Addision病型 、 小脑型和无症状型。其中 大脑型占45~48%，无症 状型的比例随着对 XALD 高危人群筛查的推 广而呈增加的趋势。
女性杂合子分型
脊髓神经病典型症状：进行性痉挛性步 态 、感觉障碍和膀胱功能障碍
力减低。病情进行性加重时，可出现肌肉张力增
高、四肢伸直、智力很快减退、常有全身性癫痫
样 肾发上作腺、 脑快 白速 质眼 营球养震不颤良、以体进温行不性稳脑定功、能不障明碍原伴因肾 的 上持腺续皮性 质体 功温 能升 不高全。为本特病点病，程是较一种短脂，质多代于谢10病个，月 死 有亡遗。传脑 ，电 主图 要、 见肌于电男图性、患脑者脊。液本检病查的均主有 要异 病常 变。 是
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临床特点及分型
临床特点：
1、发病年龄：发病多见于3-12岁男孩；
2、临床表现
主要侵犯大脑、肾上腺等器官，临床表现复杂多样，大部分患者
以神经系统症状为主，伴或不伴有肾上腺皮质功能减退；
Leabharlann Baidu
智力减退、视物不清、听力下降、行为异常及运动障碍；
辅助检查:
颅脑 MRI 检查：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布长 T1、T2 异
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临床表型与基因型
X-ALD是一种遗传异质性疾病。基因突变类 型和突变位点与临床表型之间亦无必然联系， 且同一家系的不同患者的发病时间和临床症状 也不尽相同，甚至同卵双生的双胞胎表型也可 以不同。目前，X-ALD 发病机制中其表型多 样性的原因仍不清楚，研究人员推测可能存在 X-ALD 的修饰基因或作用因子。
➢ 最常见的过氧化物酶体脂质代谢病，主要侵犯肾上 腺和脑白质等组织；
➢ 1910 年首次被描述“弥漫性硬化” ； 1970 年 Blaw 提出“ALD”；
➢ 发病多见于3-12岁男孩； ➢ X-连锁隐性遗传病？ ➢ 男性发病率，1∶17000；女性携带率， 1∶ 14000； ➢ 致病基因ABCD1，Xq28，全长约 21 kb，编码745aa； ➢ 适合于症状前诊断的典型遗传病。
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基因突变特点
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基因诊断的方法
➢ 基因组 DNA测序 ➢ cDNA测序 ➢ DHPLC 分析
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c.16delA杂合
？
ABCD1基因 c.16delA
男胎，c.16delA
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治疗
1、症状前患者，药物治疗 对 MRI 检查正常的症状前患者，Lorenzo 油（三芥酸甘油酯与三油酸甘油酯 1:4 混合物）结合肾上腺激素替代疗法可以 延缓症状的出现，同时定期进行肾上腺 功能及大脑 MRI 检查可以监控病情发展；