加兰他敏类药物的合成研究进展

O
60 oC, 1.5 h, 40%
NMe O
MeO
LAH 1 + 1'
NMe O
Br 12
Br 13 Kametani, T. et al Chem. Commun. 1969, 425
2.消旋Galantamine的合成进展
2.1运用仿生偶联方法 (3)
OH
OBn
OBn
BnO
COCl
BnCl
MeO
Galantamine类的一些代表性化合物的结构
H OH
HO H
O
MeO
NMe
Galantamine (1)
OH
O
MeO
NMe
epi-Galantamine (1')
O
HO
NH HO
Norbelladine (2)
O
MeO
NMe
Narwedine (3)
Galantamine类的化合物关键步骤的合成方法
目前全世界老年性痴呆症患病人数高达近2000万，已 成为仅次于心脑血管疾病、癌症的第三大杀手。
中国目前也有650万患者。我国的调查数据表明，目前 北京市65岁以上老年人痴呆患病率为7％，患病率每5 年约增长一倍。
治疗老年性痴呆症的药物
一 脑细胞代谢促进剂 （1）γ-氨基丁酸（GABA）类促智药 吡拉西坦（piracetam脑复康），奥拉西坦（oxiracetam），阿尼西坦（aniracetam三乐喜），新药奈 非西坦（nefiracetam）正在临床中。 （2）双氢麦角碱Dihydroergotoxine，甲磺酸双氢麦角毒碱（Co-dergocrine Mesylate） 培磊能 喜得镇片
2.1运用仿生偶联方法 (4)
OH
OH
HO
MeO
17 O
Br2 NCHO
HO
MeO 18 Br
H OH
K3Fe(CN)6 H2O / NaHCO3 60 oC, 1.5 h, 21% NCHO
HO H
O
MeO
19 Br
LAH O
NCHO
MeO
+
O
NMe MeO
NMe
Galantamine (1): 53%
COOH 8
OBn
BnO
1) MeO 2) LiAlH4, ether 3) HCl, Pd / C
COCl 9
O
NHMe
HO MeO
K3Fe(CN)6 H2O / NaHCO3, 70 h, 1.4%
O or MnO2, HCCl3, NMe 3h, 0.5%
MeO
LAH 1 + 1'
NMe
10
Narwedine (3)
Galantamine类药物的合成研究进展
主要内容
老年性痴呆症的概况 消旋Galantamine类药物的合成进展 手性Galantamine类药物的合成进展 参考文献
1. 老年性痴呆症的概况
老年性痴呆症 又叫阿尔茨海默氏症 ( Alzheimer Disease AD), 由德国的神经病学家阿尔茨海默首次发 现报道而得名。
Barton, D. H. R. et al J. Chem. Soc. 1962, 806
2.消旋Galantamine的合成进展
2.1运用仿生偶联方法 (2)
OH
OBn
OBn
BnO
COCl
BnCl
MeO
Br
COOH 7
OH
COOH 8
NHMe 11
O
HO MeO
K3Fe(CN)6
H2O / NaHCO3
仿 生 偶联方法
OH
O
O
HO MeO
NMe
HO MeO
NMe
N-Methylnorbelladine (2)
4
Heck偶联方法
O
MeO
Br R
5 R'
O
R
MeO R'
6
O
MeO
NMe
Narwedine (3)
H OH
O
MeO
NMe
Galantamine (1)
1. 老年性痴呆症的概况 2. 消旋Galantamine类药物的合成进展
COOH 7
OH
COOH 8
NHMe 14
O
HO MeO
K3Fe(CN)6
H2O / NaHCO3
O
60 oC, 1.5 h, 5%
NMe O
MeO
Lபைடு நூலகம்H 1 + 1'
NMe O
15
16
Kametani, T. et al J. Org. Chem. 1971, 36, 1295
2.消旋Galantamine的合成进展
二 脑循环改善剂 银杏叶制剂、 阿米三嗪（Almitrine，都可喜）尼麦角林（Nicergoline，思尔明）
三 胆碱酯酶抑制剂（ChEI） 四氢氨基吖啶（velnacrine，他克林Tacrine），氢溴酸加兰他敏（Galanthamin Hydrobrmide）等 Galanthamin类药物，石杉碱甲（Huperzine A，哈伯因，石杉碱甲）美曲磷脂（Metrifonate，敌百虫） 盐酸多奈哌齐（donepezil，安理申Aricept ）重酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine，艾斯能Exelon）
2.1 仿生偶联方法 2.2 Heck偶联方法 3. 手性Galantamine类药物的合成进展 3.1 仿生偶联方法 3.2 Heck偶联方法 4. 参考文献
2.消旋Galantamine的合成进展
2.1运用仿生偶联方法 (1) 第一例报道
OH BnCl
COOH 7
OH
OBn Oxalyl chloride
epi-Galantamine (1'): 31%
Szeweczyk, J. et al J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1809
Galantamine类药物最新进展
1996年开始临床试验的“雷明尼尔”，主要成分是 雪花胺(galantamine)。参与国际试用“雷明尼尔” 研究的麦克拉肯医师说，服用这种新药的病人，日常 行动会有改善，即使对症状严重的病人，也有延缓恶 化的效用。 2007年1月份，英国布里斯托尔大学研究人员说，他 们的研究表明，与安慰剂相比，这种雪花胺药物可以 大大改善患有轻度到中度老年性痴呆的认知能力与总 体能力。目前，这种称为Reminyl的新药由美国强生 公司的比利时分公司扬森制药公司销售。
四 中枢胆碱受体激动剂 新药ENS163、LY246078、Dup996正处在临床试用中。
五 谷氨酸受体（NMDA）调控剂 盐酸美金刚胺（memantine hydrochloride，易倍申）
六 多肽类促智药 施普善， 脑复活，复方脑安泰片，维特健脑灵通软胶囊
七 神经营养性因子（Neurotrophic factors） 神经生长因子（NGF）神经节苷脂（Ganglioside，简称GM）