口服缓控释制剂的研究概述_褚杰

药物生物技术

Pharmaceutical Biotechnology2015，22（3）：275 278

口服缓控释制剂的研究概述

褚杰1，刘秀萍2，臧恒昌2*

（1.济南护理职业学院，山东，济南250102；2.山东大学药学院，山东济南250012）摘要随着人们对药品发挥药效的准确度与精确度要求的提高，缓控释制剂因其本身具有的剂型优势，成为近年来研究的热点，缓控释制剂是指在水中或某些特殊介质中缓慢释放药物的制剂，可适用于多种给药途径，制作成多种药用剂型。本文对口服缓控释制剂的分类、应用优势、释药机理与处方设计等的研究进展进行了概括，对关键质量控制属性-释放度的测定方法等进行总结及预测，概括了缓控释制剂的应用现状、高分子载体的发展现状及生化药物缓控释剂型等的应用及研究现状。从多方面对影响缓控释制剂发展的因素作了分析，并对缓控释制剂的发展应用前景做了预测。随着科学技术的高速发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，缓控释制剂会占据大部分医药市场。

关键词缓释制剂；控释制剂；缓控释技术；高分子；生物药物；缓控释材料

中图分类号Ｒ9文献标志码A文章编号1005-8915（2015）03-0275-04

早在20世纪70年代初，国外就开始了缓释和控释制剂的研究开发，至今已有40余年的历史。近年来，随着高分子材料的应用及给药系统研究的深入，缓控释制剂日益增多。口服缓控释制剂具有使血药浓度平稳，有利于降低药物的毒副作用，可保证其安全性及有效性，使用更方便等特点［1］，越来越受到临床重视。其中，口服缓控释制剂以片剂应用最为广泛，口服缓控释片又以缓控释骨架片居多。需要注意的是，口服缓控释片在临床使用中存在因为不了解其剂型特点导致的服用次数过多、剂量较大及掰开服用等不合理现象［2］，需要在医师的指导下服用。

1口服缓控释制剂简介

1.1概念

严格意义上来说，缓控释药物分为控释制剂与缓释制剂两种，它们在释药规律与血药浓度上有所区别。控释制剂侧重于定时、匀速、定位释放药物；缓释制剂侧重于长效浓度。控释剂型更严格、更全面地针对体内诸多影响因素，更符合药物充分利用规律。

1.2应用优势

对生物半衰期短或需要频繁给药的药物，可以减少服用次数，方便患者长期服药，很大提高病人服药的顺应性［3］。通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用和提高疗效。对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制，可降低在胃肠道的局部浓度，从而减小刺激性。有时可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。增强药物化学稳定性，某些药物的常规制剂在贮存期间容易变质失效或口服后经胃酸作用而破坏，制成缓控释制剂后，可按要求定时、定位释放，提高稳定性。

1.3口服缓控释制剂的分类

按制备工艺分为：

（1）骨架型缓控释制剂：目前的骨架材料主要有不溶性骨架材料、亲水凝胶骨架材料、生物溶蚀性骨架材料以及混合骨架材料4种［4］。

（2）薄膜包衣缓控释制剂［5］：通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。

（3）固体分散型缓控释制剂［6］：不仅能显著提高药物的溶解度和生物利用度，而且能通过相应辅料的选择达到很好的缓控释效果。

（4）膜控型微丸［7］：按其作用特点可分为普通缓释型、脉冲释放型及定位释放型。

1.4缓控释制剂常见的释药系统

缓控释制剂就释药特点分为3种释药系统：（1）定时释药系统；（2）定位释药系统；（3）定速释药系统。

定速释放制剂包括：骨架型、薄膜包衣、渗透泵型、固体分散体、微囊和微球等缓控释制剂。

572

*收稿日期：2014-09-01修回日期：2014-09-19

作者简介：褚杰，副教授，专业基础部（系）主任，药学方向，山东药理学会理事，E-mail：sdjnchujie@。

*通讯作者：臧恒昌，教授，硕士生导师，主要从事多糖类药物研究、药品生产工艺优化及在线过程分析与过程控制，Tel：0531-********，E-mail：zanghcw@。

药物生物技术第22卷第3期

定位释放制剂包括：胃内滞留给药系统、结肠定位给药系统。

定时释放制剂包括：膜控释的定时给药系统、渗透压控释定时释药系统［8］、膨胀控释定时释药系统［9］等。

2口服缓控释制剂释放度的测定分析方法

释放度是控制缓控释制剂质量的重要参数，2010版中国药典药典规定，缓控释制剂的释放度必须检测。常规的药典检测方法是采用溶出度测定的篮法、桨法或者小杯法，首先制备所需要的释放介质，在规定的时间，取样，处理，再采用高效液相法或者紫外分光光度法进行分析。这种分析方法，速度慢，耗费大量试剂和人力，并且分析过程有时间差。而近红外光谱分析技术具有操作简便、分析速度快、无需耗损样品和化学试剂，及易于实现在线分析等特点，可代替高效液相法等进行样品的分析检测。近年来随着计算机技术的不断发展，近红外光谱分析在药物分析领域得到越来越广泛的应用［10］。这种方法是通过建立针对品种的定性定量分析模型，对药品进行快速定性定量分析的有效方法［11］。检测时可将测样装置，如光纤探头，直接插入到释放介质中，实现真正意义上的实时分析。

美国药典释放度检测方法为往复筒法流室法。目前释放度检查法越来越成熟，已经成为制剂质量控制的重要手段。因为释放度检查可以反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺的差异，已经有越来越多的制剂都要做释放度试验。释放度试验有时也作为评价各种制剂生物利用度的体外方法。因此，除了已有的仪器方法外，各国都大力发展新的、能更好模拟制剂在体内溶出、释放过程的仪器方法。由于缓控释制剂释药迟缓的特点，使其体内行为变得复杂，从而使体外模拟条件的选择也变得困难，而且，由于药物的理化性质和药动学特点不同，对缓控释制剂的释放度测定目前只能采用不同的测定条件，还没有一个通用的方法适用于一切缓控释制剂。

3口服缓控释制剂的现状

3.1缓释材料的研究进展

缓控释制剂的缓释材料，传统的缓释辅料一般用羟丙甲纤维素，乙基纤维素等高粘度纤维素，随着高分子材料的发展，以其优良的物理、化学性质及载药性能等备受关注。

天然生物可降解的高分子材料：壳聚糖作为载体，药物可从载体材料中扩散出来，同时壳聚糖骨架本身也会逐渐降解，达到药物的缓释作用［12］。海藻酸盐作为一种疏水性凝胶载体，可保护药物不被溶解，通过改变pH，改变药物的释放速度。玉米醇溶蛋白为玉米中的主要储存蛋白，具有耐酸性，可使药物迟缓释放［13］。环糊精可与药物形成包合物影响药物的溶解度等。

人工合成生物可降解的高分子材料，主要有聚乳酸、聚氨基酸等。聚乳酸生物相容性好、能够被生物降解吸收，在人体内会被最终降解为CO2和H2O，在药物载体方面具有潜在的发展和应用。还有比较新型的纳米磁性药物载体、磷酸钙盐、多孔微晶玻璃载体材料等。

缓控释制剂技术，目前已有膜包衣技术、渗透泵技术、半固体骨架技术、固体分散技术等。我国制剂研究长期滞后，传统制剂和低水平重复的制剂较多，缓释、控释制剂较少。因此我国今后的几年内，应加大缓释控释材料的研发力度，加强靶向制剂研究，增加高效药物制剂新品种，加强复方缓控释制剂，液体缓控释制剂的研发步伐。影响缓控释制剂体外释药性的因素很多，包括药物本身的性质、制备工艺条件、释放介质的pH值、离子强度、溶出装置的选择、转速、辅料的性质、辅料用量、辅料之间的配比等，当然，视具体的药物和缓控释剂型而有所不同。辅料的发展影响着缓控释制剂的发展，制备缓控释制剂需要亲水和疏水性高分子材料，而我国对这些高分子材料的研究比较少，主要缓控释辅料依赖进口。虽然国内科研单位自二十世纪90年代以来开发了系列缓控释新辅料，但辅料的品种和使用性能较之国外仍有较大差距。

3.2缓控释制剂释药机理研究进展

释药机理有溶出原理，通过减少药物的溶出度，降低药物的溶出速率实现药物的缓慢释放；扩散原理，药物释放以扩散作用为主；还有溶蚀与溶出、扩散相结合以及渗透泵原理、离子交换原理等。

随着新型骨架材料的开发与利用，制剂技术的更新，从单层片到多层片，从圆形片到异形片，加上对胃肠消化吸收机制更深入的研究，可能发现新的定位方法，实现精确给药。

3.3已上市缓控释制剂的类型及应用进展

片剂一直是近年来缓控释制剂的研究热点，其中以骨架片深入研究较多，鉴于骨架材料有各自的优缺点，目前一般用混合骨架材料。缓控释胶囊的壳遇胃酸溶解，同时在表面形成凝胶层，一方面使原胶囊体积膨胀漂浮于胃液中；另一方面维持制剂的形状，控制水分进入和药物溶出。由于这两类制剂制备方法简便，造价低廉，肯定是今后发展的热点。

以不同粘度规格的EC为包衣材料制备的药树脂具有良好的缓、控释作用。其原理即是通过阴、阳离子交换树脂和药物结合制成药树脂，口服后利用胃肠道中的阴、阳离子将树脂上的药物重新转换出来，而达到缓、控释目的。

采用微粒制备技术制得缓控释药物直接用于局部达到缓释作用，是近来备受关注的研究课题。还有药用高分子控释膜的研究，它是指在药物颗粒、微丸、片剂的表面，经包衣工艺覆盖一层或几层高分子控制膜而得的一类制剂。随着膜控释理论研究的不断完善，这项技术应用会有较大发展。

672