肝纤维化的病理发生(校正)

肝纤维化的病理发生

Translated by wjsod

（图表附文后）

Anna.Rev.Pathol.Mech.Dis.2011.6:425-56

Virginia Hernanderz-Gea 与Scott L. Friedman

纽约州纽约市西奈山医学院肝病分部

关键词：

肝脏星状细胞胞外基质坏死肌成纤维细胞

摘要：

肝脏纤维化是世界范围内肇因于慢性病毒性肝炎以及最近更多的肇因于肥胖相关脂肪性肝病一个主要的发病及致死原因。由于肝星状细胞是肝脏受损时胞外基质形成的最初来源，所以肝星状细胞激活代表了肝纤维化的一个关键事件。细胞培养与动物模型的应用已经拓展了我们对星状细胞激活机制的认识，并给对其基因调控，免疫信号转导的作用以及疾病潜在可逆性的研究撒上了一道曙光。随着对肝纤维化病理发生途径了解的深入，今后关键的挑战将是把最新进展转化为对慢性肝病患者抗纤维化治疗技术的发展。

介绍：

肝纤维化是一个可逆的创伤修复反应，其特征是肝损伤后的胞外基质（ECM）累积。如果损害是急性或自限的，那么这种变化是一过性的，肝脏结构将恢复正常组成。但是如果损害持久，慢性炎症与胞外基质的累积将持续，导致瘢痕组织进展性替代肝实质。此过程将导致肝硬化，并引发不良后果与高致死率。进入这一终末期的过程是非常多变而缓慢的，有慢性肝损伤的患者病程可超过20到40年，其发病间隔受到遗传与环境因素的影响。

肝脏实质由上皮细胞（肝细胞），内皮细胞，以及驻留的非实质细胞包括肝星状细胞与枯否氏细胞组成。肝窦是肝内的微血管单元。其中有被孔隙开口区分的内皮膜并被内皮下有星状细胞驻留的狄氏隙与肝细胞隔开。这一空间包含对维持实质细胞不同功能很关键的基底膜样基质，并有足够的渗透性以保证肝细胞与血流间的代谢交换。

临床与病理背景

胞外基质在狄氏隙的沉着导致作为内皮膜特征的正常开孔丢失，并阻碍门脉血流与肝细胞间正常的双向代谢交换。这一过程称为肝窦毛细血管化。

不同模式的肝纤维化进程已经在其不同原发疾病的基础上被描述，包括损伤的区域（门脉区或是中心区）、参与的成纤维细胞的来源以及占优势的纤维化机制。（图1）慢性乙型与丙型肝炎是桥接纤维化的主要原因，以界面性肝炎及门脉-中心静脉桥接坏死为特征，最终形成门脉-中心纤维间隔。窦周或肝细胞周纤维化典型地出现在酒精相关的紊乱或是非酒精性脂肪肝中。酒精相关的纤维化以胞外基质在肝窦与肝细胞四周的狄氏隙沉着为特征（鸡笼状模式）。胆汁性肝纤维化涉及胆管及胆管周围肌成纤维细胞的增生，导致围绕肝小叶的门脉-门脉纤维间隔形成。改变静脉血流出的状况是小叶中心纤维化的主要原因，其特征是中心-中心性纤维间隔。

持续的肝纤维化疾病进展导致肝硬化，这是创伤累积的终末期，并以肝实质与血管结构的变形为特征。肝硬化的主要病理学特征就是被纤维间隔包围的再生肝实质结节的形成，其能与肝微血管末端融合，在结节特别大时能与门静脉融合（如大结节肝硬化）。门体循环

分流与静脉阻塞时常发生，可导致肝功能损伤并发展为门脉高压。连接门脉与中心静脉且血管化的间隔是由血管再生刺激生成的，并导致了绕过肝实质的门体循环分流。（图2）肝纤维化在很大程度上是无症状的，但进展到肝硬化可导致显著的发病与致死风险。在消化系统疾病中，肝硬化是美国最常见的非肿瘤致死病因，每年导致30000人死亡。另有10000人死于通常有肝硬化背景发生的肝癌。一旦肝硬化发生，其自然病程包括从代偿期到失代偿期的进展，后者是由门脉高压与肝脏衰竭所确定的。门脉高压是导致死亡或是肝脏移植的肝硬化的主要并发症。

根据欧姆定律，门脉高压可以由肝脏对血流阻抗的增加和/或是血流的增加所导致。门脉高压最初的病理生理学事件就是主要发生在肝窦的血管阻抗的增加。

肝瘢痕组织或肝细胞外基质的组成

在正常肝脏中，胞外基质是高度动态的基底层，处于受到精确调控的合成与降解的平衡之中。但在慢性肝损伤期间，胞外基质的合成超过了其降解，进展性的纤维间隔加厚以及胶原蛋白的化学交联导致肝纤维化的生成。此外，胞外基质组成成分的变化直接刺激了纤维化的发生。

胞外基质是一个严密组织的为肝实质提供结构与功能上完整性的分子网络，纤维化直接影响了其性质与数量。正常情况下，胞外基质占据不超过3%的肝组织切片相对面积，以及大约0.5%的湿重。也是格利森氏囊、门脉、中心静脉以及内皮下狄氏隙的组成成分。在肝内胞外基质最主要的结构成分有胶原蛋白、蛋白聚糖、层粘蛋白、纤连蛋白以及基质细胞蛋白。

正常肝脏狄氏隙的低密度基底膜样基质主要由胶原蛋白IV与VI组成。肝脏受损后，此基质破裂并被纤维状胶原取代；此时基质由胶原蛋白I与II以及纤连蛋白组成。胞外基质组成的这些性质与数量变化（称为毛细血管化）改变了基质的微环境并对肝窦腔与肝细胞间的血浆双向流动产生阻碍，从而导致肝功能的改变。

除了与结构分子的整合，胞外基质也会与一系列以特异的休眠状态结合并保存的生长因子以及基质金属蛋白酶（MMP）整合。因而胞外基质可以调节生长因子的活性与可得性。例如，两种胞外基质的成分——核心蛋白聚糖与二糖链蛋白聚糖结合转化生长因子β（TGF-β）、纤连蛋白与层粘蛋白结合肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及胶原蛋白结合血小板衍生生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）与白细胞介素（IL）-2。生存因子与胞外基质的结合可以防止受损肝细胞的凋亡以及生长因子的裂解。

胞外基质与其周围细胞的互动是双向的。肝脏受损伤后，胞外基质可调节肝星状细胞的激活与增生、血管生成以及生长因子与MMP的可得性与活性。胞外基质也提供细胞极化、粘附、迁移、增生、生存及分化的信号。胞外基质-细胞互动大多由特异的膜粘附受体确定。在这些受体中，整合蛋白家族、ADAM（解聚蛋白与金属蛋白酶结构域）分子、以及盘状结构域受体已被深入研究，其细节如下。

整合蛋白（Integrins）是由α-与β-两个亚单位组成的异二聚体跨膜受体，有一个球形头部结构域可与胞外基质结合成分以及细胞粘附分子结合。经典整合蛋白配体包含一个对于信号转导必要但不充分的精-甘-天序列。整合蛋白也能调节细胞粘附后其他受体的下游信号转导通路。培养的肝星状细胞表达α1β1、α2β1、α5β1以及α6β4。α2β1、α6β4、αV β8以及α5β1的上调在实验肝纤维化模型中已被鉴别；然而，淤胆性疾病也与αVβ6的诱导有关。整合蛋白也可干扰在肿瘤生物学包括肝癌生成中起作用的TGF-β1、PDGF以及Hedgehog信号通路。

ADAM分子是一个与肝纤维化有关的胞外基质膜受体家族。在肝内两种分子被鉴别出：ADAMSTS-13与ADAMSTS-1，分别由肝星状细胞与内皮细胞表达。