肝纤维化的病理发生(校正)

肝纤维化的病理发生
Translated by wjsod
（图表附文后）
Anna.Rev.Pathol.Mech.Dis.2011.6:425-56
Virginia Hernanderz-Gea 与Scott L. Friedman
纽约州纽约市西奈山医学院肝病分部
关键词：
肝脏星状细胞胞外基质坏死肌成纤维细胞
摘要：
肝脏纤维化是世界范围内肇因于慢性病毒性肝炎以及最近更多的肇因于肥胖相关脂肪性肝病一个主要的发病及致死原因。

由于肝星状细胞是肝脏受损时胞外基质形成的最初来源，所以肝星状细胞激活代表了肝纤维化的一个关键事件。

细胞培养与动物模型的应用已经拓展了我们对星状细胞激活机制的认识，并给对其基因调控，免疫信号转导的作用以及疾病潜在可逆性的研究撒上了一道曙光。

随着对肝纤维化病理发生途径了解的深入，今后关键的挑战将是把最新进展转化为对慢性肝病患者抗纤维化治疗技术的发展。

介绍：
肝纤维化是一个可逆的创伤修复反应，其特征是肝损伤后的胞外基质（ECM）累积。

如果损害是急性或自限的，那么这种变化是一过性的，肝脏结构将恢复正常组成。

但是如果损害持久，慢性炎症与胞外基质的累积将持续，导致瘢痕组织进展性替代肝实质。

此过程将导致肝硬化，并引发不良后果与高致死率。

进入这一终末期的过程是非常多变而缓慢的，有慢性肝损伤的患者病程可超过20到40年，其发病间隔受到遗传与环境因素的影响。

肝脏实质由上皮细胞（肝细胞），内皮细胞，以及驻留的非实质细胞包括肝星状细胞与枯否氏细胞组成。

肝窦是肝内的微血管单元。

其中有被孔隙开口区分的内皮膜并被内皮下有星状细胞驻留的狄氏隙与肝细胞隔开。

这一空间包含对维持实质细胞不同功能很关键的基底膜样基质，并有足够的渗透性以保证肝细胞与血流间的代谢交换。

临床与病理背景
胞外基质在狄氏隙的沉着导致作为内皮膜特征的正常开孔丢失，并阻碍门脉血流与肝细胞间正常的双向代谢交换。

这一过程称为肝窦毛细血管化。

不同模式的肝纤维化进程已经在其不同原发疾病的基础上被描述，包括损伤的区域（门脉区或是中心区）、参与的成纤维细胞的来源以及占优势的纤维化机制。

（图1）慢性乙型与丙型肝炎是桥接纤维化的主要原因，以界面性肝炎及门脉-中心静脉桥接坏死为特征，最终形成门脉-中心纤维间隔。

窦周或肝细胞周纤维化典型地出现在酒精相关的紊乱或是非酒精性脂肪肝中。

酒精相关的纤维化以胞外基质在肝窦与肝细胞四周的狄氏隙沉着为特征（鸡笼状模式）。

胆汁性肝纤维化涉及胆管及胆管周围肌成纤维细胞的增生，导致围绕肝小叶的门脉-门脉纤维间隔形成。

改变静脉血流出的状况是小叶中心纤维化的主要原因，其特征是中心-中心性纤维间隔。

持续的肝纤维化疾病进展导致肝硬化，这是创伤累积的终末期，并以肝实质与血管结构的变形为特征。

肝硬化的主要病理学特征就是被纤维间隔包围的再生肝实质结节的形成，其能与肝微血管末端融合，在结节特别大时能与门静脉融合（如大结节肝硬化）。

门体循环
分流与静脉阻塞时常发生，可导致肝功能损伤并发展为门脉高压。

连接门脉与中心静脉且血管化的间隔是由血管再生刺激生成的，并导致了绕过肝实质的门体循环分流。

（图2）肝纤维化在很大程度上是无症状的，但进展到肝硬化可导致显著的发病与致死风险。

在消化系统疾病中，肝硬化是美国最常见的非肿瘤致死病因，每年导致30000人死亡。

另有10000人死于通常有肝硬化背景发生的肝癌。

一旦肝硬化发生，其自然病程包括从代偿期到失代偿期的进展，后者是由门脉高压与肝脏衰竭所确定的。

门脉高压是导致死亡或是肝脏移植的肝硬化的主要并发症。

根据欧姆定律，门脉高压可以由肝脏对血流阻抗的增加和/或是血流的增加所导致。

门脉高压最初的病理生理学事件就是主要发生在肝窦的血管阻抗的增加。

肝瘢痕组织或肝细胞外基质的组成
在正常肝脏中，胞外基质是高度动态的基底层，处于受到精确调控的合成与降解的平衡之中。

但在慢性肝损伤期间，胞外基质的合成超过了其降解，进展性的纤维间隔加厚以及胶原蛋白的化学交联导致肝纤维化的生成。

此外，胞外基质组成成分的变化直接刺激了纤维化的发生。

胞外基质是一个严密组织的为肝实质提供结构与功能上完整性的分子网络，纤维化直接影响了其性质与数量。

正常情况下，胞外基质占据不超过3%的肝组织切片相对面积，以及大约0.5%的湿重。

也是格利森氏囊、门脉、中心静脉以及内皮下狄氏隙的组成成分。

在肝内胞外基质最主要的结构成分有胶原蛋白、蛋白聚糖、层粘蛋白、纤连蛋白以及基质细胞蛋白。

正常肝脏狄氏隙的低密度基底膜样基质主要由胶原蛋白IV与VI组成。

肝脏受损后，此基质破裂并被纤维状胶原取代；此时基质由胶原蛋白I与II以及纤连蛋白组成。

胞外基质组成的这些性质与数量变化（称为毛细血管化）改变了基质的微环境并对肝窦腔与肝细胞间的血浆双向流动产生阻碍，从而导致肝功能的改变。

除了与结构分子的整合，胞外基质也会与一系列以特异的休眠状态结合并保存的生长因子以及基质金属蛋白酶（MMP）整合。

因而胞外基质可以调节生长因子的活性与可得性。

例如，两种胞外基质的成分——核心蛋白聚糖与二糖链蛋白聚糖结合转化生长因子β（TGF-β）、纤连蛋白与层粘蛋白结合肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及胶原蛋白结合血小板衍生生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）与白细胞介素（IL）-2。

生存因子与胞外基质的结合可以防止受损肝细胞的凋亡以及生长因子的裂解。

胞外基质与其周围细胞的互动是双向的。

肝脏受损伤后，胞外基质可调节肝星状细胞的激活与增生、血管生成以及生长因子与MMP的可得性与活性。

胞外基质也提供细胞极化、粘附、迁移、增生、生存及分化的信号。

胞外基质-细胞互动大多由特异的膜粘附受体确定。

在这些受体中，整合蛋白家族、ADAM（解聚蛋白与金属蛋白酶结构域）分子、以及盘状结构域受体已被深入研究，其细节如下。

整合蛋白（Integrins）是由α-与β-两个亚单位组成的异二聚体跨膜受体，有一个球形头部结构域可与胞外基质结合成分以及细胞粘附分子结合。

经典整合蛋白配体包含一个对于信号转导必要但不充分的精-甘-天序列。

整合蛋白也能调节细胞粘附后其他受体的下游信号转导通路。

培养的肝星状细胞表达α1β1、α2β1、α5β1以及α6β4。

α2β1、α6β4、αV β8以及α5β1的上调在实验肝纤维化模型中已被鉴别；然而，淤胆性疾病也与αVβ6的诱导有关。

整合蛋白也可干扰在肿瘤生物学包括肝癌生成中起作用的TGF-β1、PDGF以及Hedgehog信号通路。

ADAM分子是一个与肝纤维化有关的胞外基质膜受体家族。

在肝内两种分子被鉴别出：ADAMSTS-13与ADAMSTS-1，分别由肝星状细胞与内皮细胞表达。

盘状结构域受体2（DDR2）是一种首先由胶原蛋白I型，其次由胶原蛋白II、III与V 激活的酪氨酸激酶受体。

DDR2促进肝星状细胞激活与上皮-间充质转化（EMT）。

肝星状细胞激活期间胶原蛋白I型通过磷酸化诱导DDR2，导致MMP-2生成增加以及生长刺激。

DDR2的高表达也在原发性胆汁性肝硬化病人的小胆管中出现。

肝脏胞外基质的细胞来源
肝脏的瘢痕形成是包括中毒、代谢以及病毒侵害一系列损伤结果所致的常规反应途径。

在这些反应的背后，是驻留的间充质细胞激活为肌成纤维细胞，其最初来自肝星状细胞，可形成瘢痕组织包裹损伤部分。

肝星状细胞是一种驻留于于狄氏隙内皮下的间充质细胞，插入在肝窦内皮层与肝细胞之间。

肝损伤之后，肝星状细胞被激活，由休眠的富含维生素A细胞（休眠肝星状细胞，qHSC）转化为失去维生素A滴的细胞，进而引发增殖与收缩性的增加以及炎症原、促纤维形成与丝裂原细胞因子的释放。

这些激活细胞能强化迁移并能沉着胞外基质成分。

肝星状细胞的激活可以从概念上分为两个时期：启动期与持续期。

启动期，也可以视作炎症前期，代表在基因表达与表型上的早期变化，这是受损肝实质细胞最初的旁分泌刺激的结果。

这些刺激的持续导致被自分泌与旁分泌刺激调控的持续时期。

持续期涉及肝星状细胞的六种显著行为变化，包括增殖、趋化、纤维生成、收缩性、基质降解以及视黄醛丢失。

肌成纤维细胞（MF）是一种原生型的间充质细胞，可调控一系列组织损伤的修复，包括肝、肾、皮肤、肺与骨髓以及中枢神经系统。

肌成纤维细胞最初是根据其生成胞外基质的能力及所显示的收缩活性来命名的。

尽管肝星状细胞是纤维生成细胞群的最初来源，其他类型细胞的作用如下列所示，也越来越受到重视。

（图3）
1、门脉成纤维细胞。

由于其位于门脉区的结缔组织内，驻留的成纤维细胞募集并
激活成为肌成纤维细胞与肝缺血与胆汁淤积有关疾病高度相关。

更多的注意力
已集中到对这一纤维生成细胞群的鉴别、纯化与分析上，其对胆淤型疾病的肝
纤维化的作用尤其重要。

2、骨髓衍生细胞与循环纤维细胞。

已有几个研究显示，肝损伤后骨髓提供的MF
样细胞可能参与肝纤维化的过程。

但是，这些骨髓衍生细胞在肝损伤期间对胶
原生成的作用可能非常有限。

3、EMT。

上皮细胞可以通过上皮-间充质转化（EMT）的生物学过程对死亡或受
损肝细胞起替代作用。

这一过程允许紧密附着且有顶-底极性的上皮细胞迁移并
聚集在组织间质中并获得间充质细胞的表型（例如迁移能力，侵入性，抗凋亡
以及胞外基质生成）。

EMT不仅与组织再生及纤维化相联系，而且与胚胎发育
及癌症进展相关。

在肝脏慢性炎症期间，兼有上皮细胞（细胞角蛋白，钙黏着蛋白）与间充质细胞{α-平滑肌动蛋白（ASMA），成纤维细胞特异蛋白1（FSP1）}特征标志的细胞似乎代表着EMT 的一个中间状态。

损伤后诱导与调控EMT的信号已经在癌症生成及肺肾纤维化中被深入研究。

肝损伤后转向EMT的最主要的驱动因素是趋化因子、基质金属蛋白酶（MMP）以及生长因子如PDGF与TGF-β（通过Smad2/3与丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）依赖的通路）。

最近发现hedgehog信号通路也参与这一过程。

EMT是动态与双向的，纤维生成细胞可以发生间充质-上皮转化并恢复上皮细胞表型。

在胆道结扎的动物模型以及尤其是原发性胆淤性肝硬化及胆道闭锁的人类纤维化肝脏中，能同时表达上皮细胞与肌成纤维细胞标志的胆道上皮细胞也被鉴别。

人类原胆道细胞TGF-β介导的刺激上调p-Smad2/3、S100A4与ASMA引发表型转换。

肝细胞EMT可能也作用于肝纤维发生。

体外研究显示TGF-β也促进成熟肝细胞的EMT
与胶原蛋白α1（I）的表达。

CCl4诱导的肝纤维化中FSP1（S100A4）的表达增加也被报道。

尽管有这些数据，EMT肝细胞生成I型胶原蛋白还没有在体内模型中被最终证明，一个最近的研究对EMT作为纤维化的重要来源有争议。

最近，内皮细胞也被发现在肾脏与心脏纤维化中通过一个类似的过程（内皮-间充质转化）转化为间充质细胞，但其在肝纤维化中的作用尚不清楚。

细胞因子与信号通路
细胞因子
炎症因子在肝纤维化中起到关键作用，持续炎症几乎总是导致肝纤维化。

肝损伤之后，几种细胞可以分泌炎症细胞因子，这些细胞包括枯否氏细胞、肝细胞、肝星状细胞、自然杀伤（NK）细胞、淋巴细胞以及树状细胞。

细胞因子是一组包括趋化因子（单核细胞趋化因子（MCP-1），RANTES，IL-8）干扰素（IFN-α，IFN-γ），白细胞介素（IL-1，IL-6，IL-10），生长因子，脂肪素以及可溶性神经体液配体（内源性类大麻素）在内的蛋白家族（表格1）。

脂肪素（脂肪细胞因子）是主要由脂肪细胞或少量由基质细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞以及滤过性单核细胞分泌的多肽。

瘦素与脂连蛋白是参与肝脏损伤的主要脂肪细胞因子。

Obese（ob）基因翻译表达瘦素蛋白。

瘦素可以通过几个瘦素受体（ObRa到ObRf）中的一个并由Janus激酶2（JAK2）以及信号转导子与转录激活子3（STA T3）激活通路介导其生物学活性。

（图4）瘦素具有纤维生成原的效果，能直接通过ObRb调节肝星状细胞的表型并激活枯否细胞、巨噬细胞与内皮细胞产生TGF-β。

瘦素亦可在刺激肝细胞癌与肝内胆管癌细胞的增殖、迁移、转移中发挥作用。

除了瘦素蛋白，JAK-STAT信号通路可以被大量不同的细胞因子激活，包括干扰素IFN-γ。

细胞因子与其受体结合将活化受体相关的酪氨酸激酶（JAK1、JAK2、JAk3、Tyk2），而与STAT蛋白相互作用。

STAT1与STA T3在肝纤维化中起关键作用。

STA T1能被IFN-α/-β与IFN-γ激活。

STAT3主要被IL-6与IL-22激活。

STAT1与STAT3调节与抗病毒防御、肝脏炎症与肝脏再生有关的许多靶基因的转录。

STAT蛋白（STAT1-6）在其磷酸酪氨酸结合SH2结构域磷酸化后将允许复合物转位进入核内并调控目标基因转录。

STAT1被认为通过几种机制负调节肝脏纤维化，包括抑制肝星状细胞增殖，抑制p-PDGF 表达，抑制TGF-β/Smad3信号转导以及刺激NK细胞细胞毒性。

选择性剔出肝星状细胞STA T1的小鼠体内，CCl4所致的肝损害后的肝纤维化进展加速。

脂连蛋白在体内体外都能抑制肝纤维形成。

在肝星状细胞内，脂连蛋白与其特异受体AdipoR1与AdipoR2结合，其下游作用由单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）与过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）介导。

AMPK激活产生ATP并抑制除了对短期生存关键以外的那些ATP消耗过程。

最近的一项研究发现另外一个脂肪细胞因子—脑肠肽（Ghrelin）可减弱肝细胞损伤与肝纤维化。

脑肠肽缺乏的小鼠损害增加并产生毒性损伤后的纤维化，相应地重组脑肠肽能减轻野生型小鼠的损伤。

此外，人体脑肠肽（ghrelin）基因的多态性可能影响慢性肝炎患者的肝纤维化进展。

多肽生长因子也是细胞因子家族的成员。

参与肝星状细胞激活与纤维蛋白合成最重要的生长因子是PDGF与TGF-β。

PDGF是由四种多肽链（A、B、C与D）不同组合而成的二聚体蛋白，其通过酪氨酸激酶受体PDGFR-α与PDGFR-β转导信号。

所有PDGF同源蛋白在肝星状蛋白激活期间均上调并与纤维化及炎症的程度相关。

PDGF受体部分通过磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt传导其活性，也为其他酪氨酸激酶（如
血管内皮生长因素（VEGF））、细胞因子受体（如MCP-1）、整合蛋白、脂肪细胞因子（瘦素）以及G蛋白偶联受体激动子（如血管紧张素II（AII）、凝血酶）转导信号。

当受体酪氨酸激酶与其同源受体激活，其酪氨酸残基自磷酸化，引发PI3K募集到质膜上。

一旦被激活并定位到质膜上，PI3K磷酸化磷酸肌醇脂质，并使Akt转位至质膜。

在其被募集后，Akt被磷酸肌醇依赖的激酶磷酸化并被激活。

激活的Akt通过磷酸化包括哺乳动物雷帕霉素靶点在内的多个不同靶点调控几种细胞功能。

（图4）
生长因子受体也可能利用MAPK信号转导通路。

MAPK家族包括细胞外信号调控激酶、c-Jun N端激酶（JNK）与p38 MAPK。

这些分子可被增生性多肽（PDGF、凝血酶、AII、VEGF、瘦素）与趋化因子激活。

一旦激活，这些分子将募集信号转导分子Ras，引发细胞增殖因子与纤维生成因子的转录。

TGF-β由几种细胞分泌，并有三种主要同源物（TGF-β1、TGF-β2与TGF-β3）。

其中TGF-β1主要由单核细胞与巨噬细胞产生，是参与肝脏纤维化的主要同源物。

TGF-β1以非活性的蛋白形式并与一个潜在相关蛋白结合贮存。

一旦激活，TGF-β1通过其同源受体转导信号至Smad蛋白，增强包括胶原蛋白原I（procollagen I）与胶原蛋白原III （procollagen III）在内的目标基因的转录。

TGF-β1与其II型受体激活启动信号转导，随后此受体与I型受体二聚化并结合Smad2与Smad3；此复合物磷酸化并释放入胞浆与Smad 结合。

所形成的异二聚体可转位入细胞核以调节转录。

此通路可由Smad6/7阻止Smad2/3与受体的结合而被抑制。

（图4）
VEGF是一种已得到很好描述的血管生成调节因子,在肝星状细胞激活期间上调,刺激细胞增生、迁移与胶原蛋白合成。

其他与肝纤维化相关的多肽生长因子有HGF、成纤维细胞生长因子与胰岛素样生长因子。

内源性类大麻素是通过CB-1与CB-2受体转导信号的一个花生四烯酸衍生分子家族。

主要的内源性配体是大麻素（花生四烯酸乙酰胺）、2-花生四烯酸甘油、noladin酯与virodha 胺。

慢性肝脏疾病与内源性类大麻素及其受体的上调相关。

但是两个CB受体有完全不同的活性。

CB1是促纤维化的，CB2则有相反的效果；因而CB1的拮抗与CB1的激活是代表了减少纤维化的新治疗选择的两个相反的策略。

血管活性物质
根据几条证据链，肝星状细胞可调控肝损伤期间的肝内血流。

1、在其所处肝窦周位置，通过外延长胞质足过程肝星状细胞包围肝窦并模拟周细胞。

周细胞是能通过调节毛细血管周阻力调控血流的细胞群。

2、肝星状细胞的激活包括获得一个具收缩性的表型。

3、体内显微术显示了肝星状细胞对肝窦的直接收缩。

此外，肝星状细胞对血管活性物质的收缩反应已在体内与体外得到证实，肝星状细胞的实际收缩力足以收缩肝窦（由内皮素（内皮缩血管肽）1（ET-1）刺激产生的单个星状细胞平均收缩力超过肝窦的压力）。

几种血管活性物质促进的肝星状细胞收缩性
由内皮细胞产生的内皮素家族由三个成员组成（ET-1，ET-2与ET-3），可与G蛋白偶联受体ETA、ETB结合，发挥自分泌与旁分泌的效果。

ETA主要在血管平滑肌细胞中发现，ETB 主要在内皮细胞中发现。

肝损伤后，肝星状细胞分泌ET-1，同时在肝窦内皮细胞的合成减少。

肝损伤与局部ET 产生增加以及ET受体的表达加强相关，这导致肝星状细胞产生收缩性从而增加了肝窦的压缩与肝内血流的阻力。

一氧化氮（NO）是一种严谨调控下由三种同源一氧化氮合成酶从L-精氨酸合成的独特信使分子。

NO以自分泌的方式通过刺激降低钙水平的水溶性鸟苷酸环化酶调节肝内阻力，促进血管舒张与肝星状细胞松弛。

在硬化肝脏中，肝窦内皮细胞减少NO分泌，从而在晚期肝病典型的血管收缩物质与血管舒张物质间不平衡中发挥作用。

肾素-血管紧张素系统是一个能调节肝内血管阻力的内分泌系统。

主要的传递物是AII，其通过血管紧张素I（AI，由肝细胞从血管紧张素原合成）内皮酶切或在受损组织中从头生成。

AII在肌成纤维细胞的AI受体结合促进纤维形成与炎症。

在纤维化肝内，肝星状细胞高表达AI受体并分泌AII，从而诱导细胞增生与压缩。

此外，RAS核型与门脉高压的程度相关。

AII通过（a）直接刺激Smad信号系统与（b）提高胞内钙含量与活性氧生成来发挥其作用，可刺激PI3K/Akt、Rho激酶、核因子κB（NF-κB）以及MAPK通路。

象其他许多系统一样，RAS系统包含一个内源性的拮抗通路，AII的截短形式——Ang1-7在纤维化中发挥与AII 相反的作用。

Ang1-7由血管紧张素转化酶I（ACE1）的一个类似物ACE2生成。

因此，ACE1与AII是促纤维化的，而ACE2与Ang1-7是抗纤维化的。

其他血管活性因子
几种血管活性物也参与肝脏血管的动态平衡。

一氧化碳在肝窦细胞中产生，并能介导肝窦与星状细胞的松弛。

丝氨酸蛋白酶凝血酶调控血小板聚集与内皮细胞的活化，可作为激素或细胞因子起效，这取决于与哪个同源受体结合（蛋白酶激活受体1-4）。

在活化期间肝星状细胞蛋白酶激活受体的表达增加并诱导收缩、增生与几种细胞因子与血小板活化因子的分泌。

肝星状细胞中心房钠尿肽与其受体结合对抗ET对Ca2+与收缩性的作用。

前列腺素也参与肝星状细胞的收缩；其中一些（PGI2，PGE2）诱导松弛，其他的（凝血烷，PGF2α）诱导收缩。

加压素与凝血酶通过从胞内贮存中释放Ca2+诱导肝星状细胞的收缩。

腺苷、P物质、溶血磷脂酸也能在体外诱导肝星状细胞的收缩。

基因表达的调控
转录调控
真核细胞的基因表达调控是一个复杂、精细与细胞特异的过程。

有大量的过程揭示了在肝纤维化期间控制肝脏星状细胞基因表达调控机制，研究最初集中于转录调控通路。

最近的研究进展揭示了能调控一系列转录活动中效果的包括磷酸化、SUMO蛋白化、异戊二烯化、乙酰化和糖基化在内的转录后修饰；对DNA的结合亲和力；寡聚化；和/或转录因子、辅助抑制子、辅助激活子降解瞄准的影响。

我们在此仅描述少数参与肝星状细胞激活的转录因子的例子，而不是星状细胞转录生物学所有方面的全面综述。

（表格2）
碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子包含两类与肝星状细胞收缩性有关的分子家族。

A 类bHLH因子广泛表达，B类bHLH因子则是组织特异性的。

两者都能被作为DNA结合/分化抑制子的相关bHLH蛋白（Id蛋白）抑制。

在肝星状细胞中被最清楚鉴别的HLH蛋白家族成员是MyoD，甾醇调控元件结合蛋白1c，c-Myc与c-Myb。

MyoD是一个在小鼠与人类肝星状细胞中表达的肌原性的转录因子，参与可收缩表型的获得。

Id在肝纤维化中的作用仍未完全弄清，只有一些相互矛盾的发现。

Id1参与体外肝星状细胞静止表型的维持，强制过表达Id1增强肝星状细胞的激活。

相反，Id2在肝纤维化持续期起关键作用并在肝星状细胞激活早期上调，但后期能抑制纤维生成标志物（ASMA，胶原蛋白I，MMP-2）。

这些迥异的数据可能反映了Id蛋白与主要纤维形成因子TGF-β之间不同相互作用模式的效果。

CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）家族的三个成员，C/EBPα、C/EBPβ与C/EBPδ在肝星
状细胞中表达。

C/EBPα作为一个脂肪细胞分化的关键因子，也是肝星状细胞激活与肝纤维化的负调控因子。

其表达可降低激活，强制过表达则抑制肝星状细胞增殖、降低胞外基质的生成与ASMA表达，并能扩大胞质脂滴。

C/EBPβ调节乙醛诱导的氧应激中肝星状细胞胶原蛋白I的表达，也在阻止激活的肝星状细胞凋亡与促进纤维化进展中起重要作用。

在一个损伤实验模型中的肝星状细胞激活中，C/EBPβ被核糖体S-6激酶（RSK）Thr217磷酸化诱导肝星状细胞增殖并阻止其凋亡。

相反，CB1-/-小鼠的与RSK被选择性抑制的野生型小鼠的肝星状细胞在肝损伤后经历凋亡。

参与分化与器官发生的MADS（MCM1，AG，DEFA,SRF）框家族成员Mef2也能驱动肝星状细胞增殖与收缩。

尽管Mef2在静止肝星状细胞中未能检测到，但在激活期间其信使RNA增加，其后ASMA与胶原蛋白表达增加并刺激肝星状细胞增殖。

在各种肝脏细胞中半胱氨酸与甘氨酸丰富的LIM（Lin11，Isl1，Mec3）结构域蛋白2只在肝星状细胞表达并诱导其增殖，其表达受TGF-β调控。

LIM的同源框基因lbx2维持肝星状细胞的静止表型，其在人类肝星状细胞中的过表达减少胞外基质的产生与ASMA的表达。

通过加强金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）-1、IL-6、TGF-β1的转录，激活子蛋白（AP）-1在肝星状细胞激活早期的表达被证实。

AP-2、NF-1与SOX9也调节胶原蛋白αI在活化肝星状细胞中的表达。

核受体（孕烷X受体（PXR）, PPAR）在胞质中经配体激活后转位入细胞核调控目标基因的表达。

尽管视黄醛贮备是正常肝脏中星状细胞最占优与最个性的特征，但核受体RXR 与RAR在肝内动态平衡与损伤反应中的相对重要性仍然惊人地模糊。

尽管如此，PXR与PAR 在肝星状细胞激活期间下调。

法尼酯X受体在肝星状细胞中被胆酸激活，减少胶原蛋白与TIMP-1的表达而不影响ASMA的表达或细胞的增殖。

PXR通过上调细胞色素P450酶CYP3A家族尤其是CYP3A4，参与对几个异生与内源代谢的响应。

孕烯酮-16-α-氰基激活PXR阻止小鼠CCl4诱导的肝损伤后肝星状细胞增殖与纤维化。

PPAR在肝星状细胞中表达，可调节糖脂代谢。

尽管有几个同源物（PPAR-α，PPAR-β、PPAR-γ与PPAR-δ），在肝纤维化中被研究最深入的是PPAR-γ，其在维持静止肝星状细胞中起到关键作用。

在激活肝星状细胞中强制过表达PPAR-γ抑制胶原蛋白I表达，阻碍TGF-β1信号通路，减少细胞增殖，增加胞质脂滴。

PPAR-γ通过与Jun-D（一个AP-1蛋白）物理相互作用以及通过抑制Smad3阻碍TGF-β信号通路发挥上述作用，并分别减少胶原蛋白与结缔组织生长因子的的表达。

PPAR-γ的天然配体（15-d-PJ）或合成配体（GW7845，吡格列酮）的激活在体内外抑制肝星状细胞增殖并诱导其凋亡。

PPAR-γ要求首先与RXR形成异二聚体才能产生转录活性，但也可以与RAR与FXR二聚体化。

表观遗传调控
通过表观遗传调控也能在不修饰DNA序列的情况下改变基因的表达。

基因表达的表观遗传修饰非常稳定并能在不导致基因突变情况下通过有丝分裂保留。

其与环境及发育因素高度相关。

表观遗传修饰包括三种主要的过程：组蛋白修饰、DNA甲基化与非编码RNA沉默。

（图5）
几个研究已经揭示了组蛋白修饰在肝星状细胞激活中潜在作用。

组蛋白去乙酰酶抑制物曲古柳菌素A在体外阻碍肝星状细胞的形态特征并减少细胞增殖及ASAM与collagen I基因的转录。

有趣的是，慢性摄取可导致肝纤维化的乙醇通过组蛋白H3赖氨酸的乙酰化可以诱导翻译后的组蛋白修饰。

由甲基加入胞苷磷酸鸟苷二核苷酸5’位的胞苷残基所导致的基因沉默也参与了肝星状细胞激活的调控。

DNA甲基化抑制因子5-氮杂-2’-脱氧胞苷酸通过分别持续抑制静止肝星。