乙肝病毒再激活
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ＡＧＡ 推荐高风险患者接受预防性抗病毒来预防HBV再激活 抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后６个月（对使用Ｂ 淋巴细胞活性抑制剂患者至少 为１２ 个月）。
PERRILLO RP,Gastroenterology,2015,148(1):221-224
中等风险免疫抑制剂（患者 ＨＢＶ 再激活率预期 1%~10%）
HBeAg 阴性慢 性肝炎
HBeAg阴性慢性HBV感染
HBsAg阴性期 （抗HBc阳性）
乙肝再激活
1 对于HBsAg 阳性患者，HBV DNA 超过基线水平 10 倍 2 对于HBeAg 阴性患者，HBeAg 转阳 3 对于HBsAg 阴性/抗-HBc阳性 的患者，HBsAg 转阳 4 基线 HBV DNA不可测的患者，其HBV DNA可测到
抗病毒药物的选择：高耐药基因屏障
恩替卡韦 （ETV）
替诺福韦艾拉酚胺（TAF）
25mg/d 对轻度、中度或重度肾功能不全的患者，并不须调整 剂量。不建议用于末期肾病（估计肌酐清率低于15毫 升/分钟）患者， 对轻度肝功能不全（Child-Pugh A）的患者，并不 须调整剂量。不建议用于失代偿性（Child-Pugh B 或C）肝功能不全的患者
性的中~高载量（>2000 IU/mL） 的异常
和纤维化
HBsAg阴性期 （隐匿性HBV感染）
HBsAg阴性，抗HBc阳性，伴或不 肝功能持续正常 伴有HBsAb阳性，通常HBVDNA不 可测
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection
Cil T,Leukemia&Lymphoma,2008,49(5):939-947
免疫抑制剂危险分层
(2014年美国胃肠病学会指南)
高风险免疫抑制剂（患者 ＨＢＶ 再激活率预期 >10%）
（1）HBsAg 阳性/ 抗HBc 阳性，或 HBsAg阴性/抗HBc阳性 患者使用B淋巴细胞活性抑制剂（如 利妥昔单抗或奥法木单抗） （2）HBsAg 阳性/ 抗HBc 阳性患者使用蒽环霉素衍生物（如阿霉素、表阿霉素等）治疗； （3）HBsAg 阳性/ 抗HBc 阳性患者使用≥４ 周的中等剂量激素（强的松，10~20mg/d 或相当 剂量激素）、或高剂量激素（强的松，>20mg/d 或相当剂量激素）。
组织学特征
HBeAg阳性慢性HBV感染 （免疫耐受期）
HBeAg阳性慢性肝炎 （免疫清楚期）
HBeAg阴性慢性HBV感染 （非活动携带者）
HBeAg阳性，HBVDNA高载量 （>10^7 IU/mL），高水平的HBV 整合
HBeAg阳性，HBVDNA高载量 (10^4~10^7 IU/mL)
HBeAb阳性，HBVDNA不可测得或 低拷贝（<2000 IU/mL）
免疫抑制剂危险分层
(2014年美国胃肠病学会指南)
低风险免疫抑制剂（患者 ＨＢＶ 再激活率预期 < 1%）
（1）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或 HBsAg阴性/抗HBc阳性 患者使用传统免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、 ６-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）； （2）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或 HBsAg阴性/抗HBc阳性 患者使用关节内糖皮质激素； （3）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或 HBsAg阴性/抗HBc阳性 患者口服任何剂量糖皮质激素时间≤１周； （4）HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用≥４ 周低剂量激素（强的松，<10mg/d或相当剂量激素）。
（3）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/抗HBc阳性使用酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼、尼罗
替尼）；
（4）HBsAg阳性/抗HBc阳性患者使用≥４周的低剂量激素（强的松<10mg/d或相当剂量激素）；
（5）HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用≥４周的中等剂量激素（强的松，10~20mg/d或相当剂量激
ＡＧＡ 建议对低风险ＨＢＶ 再激活患者不常规使用预防性抗病毒治疗
PERRILLO RP,Gastroenterology,2015,148(1):221-224
57区2016-2017合并慢性乙肝患者
HBV DNA
[值]
42例患者
[值]
未使用
使用免疫抑制剂
12, [百分比]
30, [百分比]
27, [百分比]
免疫抑制剂治疗过程中 乙肝再激活的防治
讲者： 顾鹏 肾脏科57病区
乙肝病毒结构
A(小球颗粒)、B（管型颗粒） 为有表面抗原蛋白组成亚病毒 颗粒
A B
C为完整乙型肝炎病毒Dane's 颗粒
c
乙肝病毒的结构
HBeAg 是HBcAg的 裂解产物或亚成分
HBeAg阳性慢性HBV感染 HBeAg阳性慢性肝炎
[值]
患者数量 <10^4 10^4~10^7 >10^7
[值], [百分比]
预防性抗病毒治疗： 再激活风险降低87%
大部分患者可在免疫抑制治疗的同时启 动抗病毒治疗,
对于高基线HBVDNA水平(>10^4 IU/mL)的患者， 建议推迟免疫抑制治疗,直到HBV DNA 小于10^3 IU/mL
补救治疗
乙肝再激活
再激活可自发；
高发人群主要集中在免疫抑制治疗的患者； 尤其是需要长期、大量使用化疗药、皮质激素、单克隆抗体 等免疫功能抑制药物的肿瘤、器官移植、风湿免疫疾病、肾 脏疾病的患者；
高危因素
1.基线 HBV DNA的高载量
高基线水平HBV DNA（如超过10^4 IU/mL）患者体内HBV复制活跃
HBV再激活患者发生重症肝炎或肝功能衰竭的概率高达 25%~50%，一旦ALT、AST与HBVDNA载量同时升 高，补救性的措施难以有效逆转向肝功能衰竭的转化， 建议进行肝脏移植，但疗效并不确切
监测策略
对于基线可检测到 HBV DNA的患者，每月监测。 对于基线检测不到 HBV DNA的患者，每3个月监测
已使用NAs的慢性乙肝患者在使用免 疫抑制治疗中出现HBV DNA升高 或者HBsAg、HBeAg阴性转阳性， 是再激活吗？
常见HBV耐药株变异位点
乙型肝炎病毒耐药 突变位点检测报告
发现180、202、204、 236位点突变
THANK YOU
附录：乙肝自然史及慢性状态
分期
病毒学特征
生化改变
（1）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/ 抗HBc阳性使用肿瘤坏死因子（TNF） α 抑制剂（如
依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗）；
（2）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/抗HBc阳性患者接受细胞因子或整合酶抑制剂治疗（如
阿贝西普、优特克单抗、那他珠单抗、维多珠单抗）；
肝功能持续在正常范 肝脏轻微或者无炎症 围内（ALT<40 IU/mL） 坏死，或者无纤维化
肝功能异常 肝功能持续正常
肝脏存在中等或者严 重坏死炎症，Fra Baidu bibliotek速进 展至纤维化
肝脏组织学没有炎症 或者纤维化
HBeAg阴性慢性乙型肝炎 HBeAb阳性，HBVDNA持续或波动 肝功能持续或波段性 肝脏组织学显示炎症
素），或高剂量激素（强的松，>20mg/d或相当剂量激素）；
（6）HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用蒽环类衍生物（如阿霉素、表柔比星）。
ＡＧＡ 建议对于以上中风险患者使用抗病毒预防治疗
抗病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂治疗后６ 个月
PERRILLO RP,Gastroenterology,2015,148(1):221-224
137例造血干细胞移植的HBV患者 [值] 0
[值]
高基线水平未激活 高基线水平再激活
[值] Lau GKK,Blood,2002,99(7):2324-2330
HBsAg+ 风险更高
HBsAg-
高危因素
2. HBsAg 阳性 与HBsAg阴性患者相比，HBsAg阳性患者的 HBV再激活风险更高。 特别是 HBeAg 阳性并具有高基线水平的 HBVDNA或出现 HBsAg血清学逆转（HBsAg 阴性／抗ＨBc阳性患者向 HBsAg阳性转 化），
EASL 2017：NAs推荐意见
LAM
ADV
TBF
初治患者使用NAs时，首选恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯 （TDF）或者替诺福韦艾拉酚胺（TAF）；明确不建议使用拉米 夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（TBF）
EASL 2017：NAs推荐意见
ETV
TAF
：
：
对于>60岁、有肾功能损伤【尿白蛋白>30mg或者试纸测定中度蛋白 尿、血磷<2.5mg/dl、接受透析估算肾小球滤过率 （eGFR<60min/(ml.1.73m2)】、骨病（骨质疏松、脆性骨折病 史，接受激素或其他影响骨密度药物治疗）等不利因素者，推荐选择 ETV或TAF（若之前有LAM暴露史，应优先选择TAF）。
可在肝脏内检出 HBVDNA（cccDNA）
PERRILLO RP,Gastroenterology,2015,148(1):221-224
中等风险免疫抑制剂（患者 ＨＢＶ 再激活率预期 1%~10%）
HBeAg 阴性慢 性肝炎
HBeAg阴性慢性HBV感染
HBsAg阴性期 （抗HBc阳性）
乙肝再激活
1 对于HBsAg 阳性患者，HBV DNA 超过基线水平 10 倍 2 对于HBeAg 阴性患者，HBeAg 转阳 3 对于HBsAg 阴性/抗-HBc阳性 的患者，HBsAg 转阳 4 基线 HBV DNA不可测的患者，其HBV DNA可测到
抗病毒药物的选择：高耐药基因屏障
恩替卡韦 （ETV）
替诺福韦艾拉酚胺（TAF）
25mg/d 对轻度、中度或重度肾功能不全的患者，并不须调整 剂量。不建议用于末期肾病（估计肌酐清率低于15毫 升/分钟）患者， 对轻度肝功能不全（Child-Pugh A）的患者，并不 须调整剂量。不建议用于失代偿性（Child-Pugh B 或C）肝功能不全的患者
性的中~高载量（>2000 IU/mL） 的异常
和纤维化
HBsAg阴性期 （隐匿性HBV感染）
HBsAg阴性，抗HBc阳性，伴或不 肝功能持续正常 伴有HBsAb阳性，通常HBVDNA不 可测
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection
Cil T,Leukemia&Lymphoma,2008,49(5):939-947
免疫抑制剂危险分层
(2014年美国胃肠病学会指南)
高风险免疫抑制剂（患者 ＨＢＶ 再激活率预期 >10%）
（1）HBsAg 阳性/ 抗HBc 阳性，或 HBsAg阴性/抗HBc阳性 患者使用B淋巴细胞活性抑制剂（如 利妥昔单抗或奥法木单抗） （2）HBsAg 阳性/ 抗HBc 阳性患者使用蒽环霉素衍生物（如阿霉素、表阿霉素等）治疗； （3）HBsAg 阳性/ 抗HBc 阳性患者使用≥４ 周的中等剂量激素（强的松，10~20mg/d 或相当 剂量激素）、或高剂量激素（强的松，>20mg/d 或相当剂量激素）。
组织学特征
HBeAg阳性慢性HBV感染 （免疫耐受期）
HBeAg阳性慢性肝炎 （免疫清楚期）
HBeAg阴性慢性HBV感染 （非活动携带者）
HBeAg阳性，HBVDNA高载量 （>10^7 IU/mL），高水平的HBV 整合
HBeAg阳性，HBVDNA高载量 (10^4~10^7 IU/mL)
HBeAb阳性，HBVDNA不可测得或 低拷贝（<2000 IU/mL）
免疫抑制剂危险分层
(2014年美国胃肠病学会指南)
低风险免疫抑制剂（患者 ＨＢＶ 再激活率预期 < 1%）
（1）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或 HBsAg阴性/抗HBc阳性 患者使用传统免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、 ６-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）； （2）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或 HBsAg阴性/抗HBc阳性 患者使用关节内糖皮质激素； （3）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或 HBsAg阴性/抗HBc阳性 患者口服任何剂量糖皮质激素时间≤１周； （4）HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用≥４ 周低剂量激素（强的松，<10mg/d或相当剂量激素）。
（3）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/抗HBc阳性使用酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼、尼罗
替尼）；
（4）HBsAg阳性/抗HBc阳性患者使用≥４周的低剂量激素（强的松<10mg/d或相当剂量激素）；
（5）HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用≥４周的中等剂量激素（强的松，10~20mg/d或相当剂量激
ＡＧＡ 建议对低风险ＨＢＶ 再激活患者不常规使用预防性抗病毒治疗
PERRILLO RP,Gastroenterology,2015,148(1):221-224
57区2016-2017合并慢性乙肝患者
HBV DNA
[值]
42例患者
[值]
未使用
使用免疫抑制剂
12, [百分比]
30, [百分比]
27, [百分比]
免疫抑制剂治疗过程中 乙肝再激活的防治
讲者： 顾鹏 肾脏科57病区
乙肝病毒结构
A(小球颗粒)、B（管型颗粒） 为有表面抗原蛋白组成亚病毒 颗粒
A B
C为完整乙型肝炎病毒Dane's 颗粒
c
乙肝病毒的结构
HBeAg 是HBcAg的 裂解产物或亚成分
HBeAg阳性慢性HBV感染 HBeAg阳性慢性肝炎
[值]
患者数量 <10^4 10^4~10^7 >10^7
[值], [百分比]
预防性抗病毒治疗： 再激活风险降低87%
大部分患者可在免疫抑制治疗的同时启 动抗病毒治疗,
对于高基线HBVDNA水平(>10^4 IU/mL)的患者， 建议推迟免疫抑制治疗,直到HBV DNA 小于10^3 IU/mL
补救治疗
乙肝再激活
再激活可自发；
高发人群主要集中在免疫抑制治疗的患者； 尤其是需要长期、大量使用化疗药、皮质激素、单克隆抗体 等免疫功能抑制药物的肿瘤、器官移植、风湿免疫疾病、肾 脏疾病的患者；
高危因素
1.基线 HBV DNA的高载量
高基线水平HBV DNA（如超过10^4 IU/mL）患者体内HBV复制活跃
HBV再激活患者发生重症肝炎或肝功能衰竭的概率高达 25%~50%，一旦ALT、AST与HBVDNA载量同时升 高，补救性的措施难以有效逆转向肝功能衰竭的转化， 建议进行肝脏移植，但疗效并不确切
监测策略
对于基线可检测到 HBV DNA的患者，每月监测。 对于基线检测不到 HBV DNA的患者，每3个月监测
已使用NAs的慢性乙肝患者在使用免 疫抑制治疗中出现HBV DNA升高 或者HBsAg、HBeAg阴性转阳性， 是再激活吗？
常见HBV耐药株变异位点
乙型肝炎病毒耐药 突变位点检测报告
发现180、202、204、 236位点突变
THANK YOU
附录：乙肝自然史及慢性状态
分期
病毒学特征
生化改变
（1）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/ 抗HBc阳性使用肿瘤坏死因子（TNF） α 抑制剂（如
依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗）；
（2）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/抗HBc阳性患者接受细胞因子或整合酶抑制剂治疗（如
阿贝西普、优特克单抗、那他珠单抗、维多珠单抗）；
肝功能持续在正常范 肝脏轻微或者无炎症 围内（ALT<40 IU/mL） 坏死，或者无纤维化
肝功能异常 肝功能持续正常
肝脏存在中等或者严 重坏死炎症，Fra Baidu bibliotek速进 展至纤维化
肝脏组织学没有炎症 或者纤维化
HBeAg阴性慢性乙型肝炎 HBeAb阳性，HBVDNA持续或波动 肝功能持续或波段性 肝脏组织学显示炎症
素），或高剂量激素（强的松，>20mg/d或相当剂量激素）；
（6）HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用蒽环类衍生物（如阿霉素、表柔比星）。
ＡＧＡ 建议对于以上中风险患者使用抗病毒预防治疗
抗病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂治疗后６ 个月
PERRILLO RP,Gastroenterology,2015,148(1):221-224
137例造血干细胞移植的HBV患者 [值] 0
[值]
高基线水平未激活 高基线水平再激活
[值] Lau GKK,Blood,2002,99(7):2324-2330
HBsAg+ 风险更高
HBsAg-
高危因素
2. HBsAg 阳性 与HBsAg阴性患者相比，HBsAg阳性患者的 HBV再激活风险更高。 特别是 HBeAg 阳性并具有高基线水平的 HBVDNA或出现 HBsAg血清学逆转（HBsAg 阴性／抗ＨBc阳性患者向 HBsAg阳性转 化），
EASL 2017：NAs推荐意见
LAM
ADV
TBF
初治患者使用NAs时，首选恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯 （TDF）或者替诺福韦艾拉酚胺（TAF）；明确不建议使用拉米 夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（TBF）
EASL 2017：NAs推荐意见
ETV
TAF
：
：
对于>60岁、有肾功能损伤【尿白蛋白>30mg或者试纸测定中度蛋白 尿、血磷<2.5mg/dl、接受透析估算肾小球滤过率 （eGFR<60min/(ml.1.73m2)】、骨病（骨质疏松、脆性骨折病 史，接受激素或其他影响骨密度药物治疗）等不利因素者，推荐选择 ETV或TAF（若之前有LAM暴露史，应优先选择TAF）。
可在肝脏内检出 HBVDNA（cccDNA）