肿瘤化疗肝损
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整理版
1
呼吸内科肿瘤化疗相关肝 损伤
整理版
2
肿瘤化疗相关肝损伤
• 通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性 和过敏反应
• 多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的 肝功能异常
整理版
3
化疗药物相关性肝损伤—临床表现
• 一般表现为血清转氨酶和胆红素的暂时升高 • 重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸(胆红素)等表现，可有
整理版
7
化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)
整理版
8
整理版
9
医学检查
不良事件 胆红素 ALT/AST GGT AKP
1 ＞N~1.5N ＞N~ 3N ＞N~2.5N ＞N~2.5N
2 ＞1.5~3.0N ＞3~5.0N ＞2.5~5.0N ＞2.5~5.0N
3 ＞3.0~10.0N ＞5.0~20.0N ＞5.0~20.0N ＞5.0~20.0N
整理版
12
长春瑞滨
• 肝功能不全时应减少用药剂量。 • 主要在肝脏代谢和清除
• 长春新碱和长春瑞滨治疗后,均有发现肝功能异常，且据报道接受长春 新碱和放射治疗的患者有发生严重的肝毒性事件。
整理版
13Байду номын сангаас
伊立替康(开普拓)
• 肝脏：在评估单药每周方案的临床研究中发现少于10％的患者出现 NCI 3或4级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应 用每三周一次给药方案，在一项研究中有8.5％患者发生肝脏事件，例 如腹水和NCI 3/4级的黄疸，而在另一项研究中有8.7%的患者发生。
• 禁忌 胆红素超过正常值上限3倍 ；
• 慎用 肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降， 所以其血液毒性的风险增加。
• 主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38。后者代谢为葡萄糖 苷酸，药物及其代谢物主要经尿和胆汁排泄。
整理版
14
多西他赛(泰索帝)
• 警告：中毒性死亡、肝毒性、中性粒细胞减少、超敏反应、体液潴留
血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性 黄疸 • 严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝 脂肪变性 • VOD(肝静脉阻塞综合征) • 化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血 栓形成和缺血并引起肝细胞坏死 • 高剂量化疗时可能出现此并发症 • 典型的临床表现为肝酶和胆红素的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及 肝性脑病 • AASLD肝脏血管疾病诊疗指南 病理表现为：终末肝静脉内膜下硬化，继发血栓形成，静脉周围及肝窦纤 维化，同时可伴有小叶中央肝细胞坏死。 尽管预防性用药被广泛采用，但是至今尚无随机对照临床试验证明这些措 施能够降低发生SOS的风险或改善其预后，因此目前无法给出明确推荐意 见。
4 ＞10.0N ＞20.0N ＞20.0N ＞20.0N
N:正常值上限
1级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。 2级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活活
动受限*。
3级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住 院时间;致残;个人日常生活活动受限**。 4级:危及生命;需要紧急治疗。 5级:与 AE 相关的死亡。
相互作用
• 泰素与细胞色素P450同功酶CYP2C8和CYP3A4的已知底物、诱导剂（如， 利福平、卡马西平、苯妥英、依法韦仑、奈韦拉平）或抑制剂（如，红 霉素、氟西汀、吉非罗齐）合用时，紫杉醇的药代动力学也会发生改变， 应当慎重。
• 当与其他经P450酶系代谢的药物一起使用时，可发生转氨酶水平增加。 包括CYP3A4的抑制剂和诱导剂。
紫杉醇
整理版
10
• 肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生III-IV级骨 髓抑制的危险性。对3小时输注和24小时输注，第一疗程推荐的剂量调 整方法参见表1，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐 受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。
整理版
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不良反应
• 常见 天冬氨酸转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，肝功能异常 • 不常见 血胆红素升高 • 不明 肝脏坏死2，肝性脑病2
整理版
4
药物性肝损伤的病理
• —肝细胞变性、坏死 • —肝内胆汁淤积 • —纤维化 • —肝血管病变
整理版
5
化疗相关肝损伤的诊断
• 应用化疗药物后出现的肝损伤症状 • 血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高
• 肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常 且排除其他病因
• 再次化疗时重复出现 • 肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变
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15
• 多西他赛75mg/m2 联合顺铂：
常见不良反应：G3/4血胆红素升高(2.1%) G3/4 ALT升高(1.3%) 不常见不良反应：G3/4AST升高(0.5%) G3/4 碱性磷酸酶升高(0.3%) • 禁忌：肝功能有严重损害的病人；
• 需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相 鉴别
整理版
6
常见不良反应事件评价标准 (CTCAE)
常见不良反应事件评价标准 (CTCAE)
4.0版
公布日期：2009/5/28（v4.02：2009/9/15）
美国卫生及公共服务部
国立卫生研究院 国家癌症研究所
1级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。 2级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活活动受 限*。 3级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住院时间; 致残;个人日常生活活动受限**。 4级:危及生命;需要紧急治疗。 5级:与 AE 相关的死亡。
• 1 在肝功能异常的患者，接受高剂量治疗的患者，以及既往使用过铂类 为基础的化疗再接受多西他赛单药100mg/m2治疗的患者中，治疗相关 死亡的发生率增加。
• 2 胆红素>正常值上限、血清转氨酶（ALT和、或AST）>1.5xULN，同 时伴有碱性磷酸酶>2.5xULN，应该避免使用多西他赛。存在胆红素升 高或转氨酶异常的患者发生4级中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减 少，感染，严重的血小板减少，严重胃炎，严重皮肤毒性及中毒性死 亡的风险更高。仅存在转氨酶>1.5xULN的患者4级的中性粒细胞减少 发生率更高，但中毒性死亡的发生率不高。因此，在每个周期开始给 予多西他赛前，应进行胆红素、AST或ALT以及碱性磷酸酶检查。
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呼吸内科肿瘤化疗相关肝 损伤
整理版
2
肿瘤化疗相关肝损伤
• 通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性 和过敏反应
• 多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的 肝功能异常
整理版
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化疗药物相关性肝损伤—临床表现
• 一般表现为血清转氨酶和胆红素的暂时升高 • 重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸(胆红素)等表现，可有
整理版
7
化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)
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8
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医学检查
不良事件 胆红素 ALT/AST GGT AKP
1 ＞N~1.5N ＞N~ 3N ＞N~2.5N ＞N~2.5N
2 ＞1.5~3.0N ＞3~5.0N ＞2.5~5.0N ＞2.5~5.0N
3 ＞3.0~10.0N ＞5.0~20.0N ＞5.0~20.0N ＞5.0~20.0N
整理版
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长春瑞滨
• 肝功能不全时应减少用药剂量。 • 主要在肝脏代谢和清除
• 长春新碱和长春瑞滨治疗后,均有发现肝功能异常，且据报道接受长春 新碱和放射治疗的患者有发生严重的肝毒性事件。
整理版
13Байду номын сангаас
伊立替康(开普拓)
• 肝脏：在评估单药每周方案的临床研究中发现少于10％的患者出现 NCI 3或4级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应 用每三周一次给药方案，在一项研究中有8.5％患者发生肝脏事件，例 如腹水和NCI 3/4级的黄疸，而在另一项研究中有8.7%的患者发生。
• 禁忌 胆红素超过正常值上限3倍 ；
• 慎用 肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降， 所以其血液毒性的风险增加。
• 主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38。后者代谢为葡萄糖 苷酸，药物及其代谢物主要经尿和胆汁排泄。
整理版
14
多西他赛(泰索帝)
• 警告：中毒性死亡、肝毒性、中性粒细胞减少、超敏反应、体液潴留
血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性 黄疸 • 严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝 脂肪变性 • VOD(肝静脉阻塞综合征) • 化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血 栓形成和缺血并引起肝细胞坏死 • 高剂量化疗时可能出现此并发症 • 典型的临床表现为肝酶和胆红素的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及 肝性脑病 • AASLD肝脏血管疾病诊疗指南 病理表现为：终末肝静脉内膜下硬化，继发血栓形成，静脉周围及肝窦纤 维化，同时可伴有小叶中央肝细胞坏死。 尽管预防性用药被广泛采用，但是至今尚无随机对照临床试验证明这些措 施能够降低发生SOS的风险或改善其预后，因此目前无法给出明确推荐意 见。
4 ＞10.0N ＞20.0N ＞20.0N ＞20.0N
N:正常值上限
1级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。 2级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活活
动受限*。
3级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住 院时间;致残;个人日常生活活动受限**。 4级:危及生命;需要紧急治疗。 5级:与 AE 相关的死亡。
相互作用
• 泰素与细胞色素P450同功酶CYP2C8和CYP3A4的已知底物、诱导剂（如， 利福平、卡马西平、苯妥英、依法韦仑、奈韦拉平）或抑制剂（如，红 霉素、氟西汀、吉非罗齐）合用时，紫杉醇的药代动力学也会发生改变， 应当慎重。
• 当与其他经P450酶系代谢的药物一起使用时，可发生转氨酶水平增加。 包括CYP3A4的抑制剂和诱导剂。
紫杉醇
整理版
10
• 肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生III-IV级骨 髓抑制的危险性。对3小时输注和24小时输注，第一疗程推荐的剂量调 整方法参见表1，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐 受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。
整理版
11
不良反应
• 常见 天冬氨酸转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，肝功能异常 • 不常见 血胆红素升高 • 不明 肝脏坏死2，肝性脑病2
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4
药物性肝损伤的病理
• —肝细胞变性、坏死 • —肝内胆汁淤积 • —纤维化 • —肝血管病变
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5
化疗相关肝损伤的诊断
• 应用化疗药物后出现的肝损伤症状 • 血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高
• 肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常 且排除其他病因
• 再次化疗时重复出现 • 肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变
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15
• 多西他赛75mg/m2 联合顺铂：
常见不良反应：G3/4血胆红素升高(2.1%) G3/4 ALT升高(1.3%) 不常见不良反应：G3/4AST升高(0.5%) G3/4 碱性磷酸酶升高(0.3%) • 禁忌：肝功能有严重损害的病人；
• 需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相 鉴别
整理版
6
常见不良反应事件评价标准 (CTCAE)
常见不良反应事件评价标准 (CTCAE)
4.0版
公布日期：2009/5/28（v4.02：2009/9/15）
美国卫生及公共服务部
国立卫生研究院 国家癌症研究所
1级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。 2级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活活动受 限*。 3级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住院时间; 致残;个人日常生活活动受限**。 4级:危及生命;需要紧急治疗。 5级:与 AE 相关的死亡。
• 1 在肝功能异常的患者，接受高剂量治疗的患者，以及既往使用过铂类 为基础的化疗再接受多西他赛单药100mg/m2治疗的患者中，治疗相关 死亡的发生率增加。
• 2 胆红素>正常值上限、血清转氨酶（ALT和、或AST）>1.5xULN，同 时伴有碱性磷酸酶>2.5xULN，应该避免使用多西他赛。存在胆红素升 高或转氨酶异常的患者发生4级中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减 少，感染，严重的血小板减少，严重胃炎，严重皮肤毒性及中毒性死 亡的风险更高。仅存在转氨酶>1.5xULN的患者4级的中性粒细胞减少 发生率更高，但中毒性死亡的发生率不高。因此，在每个周期开始给 予多西他赛前，应进行胆红素、AST或ALT以及碱性磷酸酶检查。