药物临床试验与GCP

知情同意
• 必须给受试者提供考虑选择和提出问题 的机会 • 所有口头和书面信息必须能被受试者理 解 • 必须提供给受试者知情同意书的副本 • 修改知情同意书后需要再次伦理批准， 修改知情同意书后需要再次伦理批准， 再次受试者签字
AE，SAE ，
不良事件（ ） 不良事件（AE） • 病人或临床受试者使用药品后发生的任 何不良医学事件， 何不良医学事件，该事件不一定与治疗 存在因果关系 • 包括：任何非预期的、不利的体征、症 包括：任何非预期的、不利的体征、 状和疾病 • ≠药物不良反应（ADR） 药物不良反应（ ） 药物不良反应
ICHGCP原则 原则
• 第十一项原则：可以辨别受试者身份的记录应妥 第十一项原则： 善保密。 善保密。 • 第十二项原则：临床试验用药品的制备、处置和 第十二项原则：临床试验用药品的制备、 保存应与适用的药品生产质量管理规范(GMP)相 保存应与适用的药品生产质量管理规范 相 符合。 更早存在， 符合。GMP较GCP更早存在，且世界上很多国 较 更早存在 家为试验用药品的制备和处置制订了相应的GM 家为试验用药品的制备和处置制订了相应的 P标准。在临床试验中药品的使用应与被批准的 标准。 标准 试验方案一致。在试验方案中， 试验方案一致。在试验方案中，有专门针对试验 用药品的处置和保存提供详细指导的章节。 用药品的处置和保存提供详细指导的章节。 • 第十三项原则：确保临床试验各方面质量的系统 第十三项原则： 和程序应得到贯彻，而这通常是申办者的责任。 和程序应得到贯彻，而这通常是申办者的责任。
ICHGCP原则 原则
• 第八项原则：每个参与临床试验的人员应具备一 第八项原则： 定资格，如接受过相关的教育、 定资格，如接受过相关的教育、培训和有以往工 作的经历。通常， 作的经历。通常，确定所有参与临床试验的人员 确已通过教育、 确已通过教育、培训和经验获得了资格是申办者 的责任，而这常需要在试验前通过实地访问、 的责任，而这常需要在试验前通过实地访问、会 见和面试研究人员来落实， 见和面试研究人员来落实，也可通过查看研究人 员的简历(CV)来确定。 来确定。 员的简历 来确定 • 第九项原则：在参加临床试验前应获得每个受试 第九项原则： 者的出于自愿的知情同意。这一点非常重要， 者的出于自愿的知情同意。这一点非常重要，在 临床试验开始前一定要获得受试者的自愿给予的 知情同意，否则不能筛选或入选。 知情同意，否则不能筛选或入选。 • 第十项原则：所有的临床试验信息应以某种方式 第十项原则： 记录、处置和保存，以便可以准确的报告、 记录、处置和保存，以便可以准确的报告、解释 和核实。 和核实。
• 对照组的一些类型
• 标准疗法 • “非活性疗法”（安慰剂，或者没有干预） 非活性疗法” 安慰剂，或者没有干预）
临床研究与临床试验
Spilker将临床研究和临床试验概念区别开来（临 将临床研究和临床试验概念区别开来（ 将临床研究和临床试验概念区别开来 床研究是更广泛的概念） 床研究是更广泛的概念） • 临床研究：“所有评估疾病的医学预防，诊断 临床研究： 所有评估疾病的医学预防， 技术，和治疗方法的科学途径。 技术，和治疗方法的科学途径。实验性和已上 市的处方药评估加上非处方药都包含其中” 市的处方药评估加上非处方药都包含其中” • 临床试验：临床研究的一个分支，评估I、II、 临床试验：临床研究的一个分支，评估 、 、 III期的实验性药品（已上市的药品的 期评估， 期的实验性药品（ 期评估， 期的实验性药品 已上市的药品的IV期评估 如果是在一个正式的临床研究中并使用同样或 类似的方案，也被称为临床试验） 类似的方案，也被称为临床试验）
III期研究 期研究
• “确认”性研究：确认从2期研究中证实 确认”性研究：确认从 期研究中证实 的有效性证据 • 比2期规模大（数百到数千） 期规模大（ 期规模大 数百到数千） • 提供关于安全性和有效性的进一步证据
• 评估药物总体的风险 收益 评估药物总体的风险-收益 • 为临床医生的标签，提供足够的证据 为临床医生的标签，
临床试验分期
• 临床试验之前应有“临床前期”（用于 临床试验之前应有“临床前期” 动物） 动物）试验来证实并支持用于人体的初 始计量 • 临床前期研究
• 最初由药物 毒性审查员审查 最初由药物/毒性审查员审查 • 医学审查者必须理解在动物试验中观察到的 毒性和临床前期研究中包含的计量/疗程 疗程/给 毒性和临床前期研究中包含的计量 疗程 给 药途径等信息
临床试验的意义
• • • • 评价新药的临床应用价值； 评价新药的临床应用价值； 确定新药的最佳使用方法； 确定新药的最佳使用方法； 提供新药注册的资料； 提供新药注册的资料； 为企业新药研究及市场开发决策提供依 据； • 为医生和病人正确使用新药提供依据； 为医生和病人正确使用新药提供依据； • 健康经济学评价。 健康经济学评价。
II期研究 期研究
设计用来评估在特定情况下一种药物的有效性 涉及患有疾病的患者 能够检测常见的短期副作用 良好控制， 良好控制，密切监视 涉及数百名患者 帮助建立：剂量选择（剂量跨度试验） 帮助建立：剂量选择（剂量跨度试验）和剂量 间隔，为了后期的3期研究和最终的批准 间隔，为了后期的 期研究和最终的批准 • 常常用来选择“最佳”3期临床研究的结束点， 常常用来选择“最佳” 期临床研究的结束点 期临床研究的结束点， 并给出预期的效果的规模（对于p值的计算很 并给出预期的效果的规模（对于 值的计算很 重要） 重要） • • • • • •
• 保护受试者的安全、健康和权益； 保护受试者的安全、健康和权益； • 保证临床试验结果的准确性和可靠性。
法规的发展历程
• • • • 食品、 食品、药物和化妆品法 纽伦堡法典 赫尔辛基宣言 ICHGCP（step5,1997年1月） （ 年 月
• 8个部分，13项原则 个部分， 项原则 个部分
ICHGCP原则 原则
临床试验
• 人类 •参与者从一个精确定义的点开始随访（“基 每一个参与者从一个精确定义的点开始随访（ ），并不一定要从同一天开始 线”），并不一定要从同一天开始
• 一些干预手段
• 预防、诊断、治疗 预防、诊断、 • 试剂、器械、养生法、流程 试剂、器械、养生法、 • 非 观察性研究
基本程序
临床试验的基本程序 • 制定计划 • 确定试验方案 • 设计病例报告表 • 获得伦理委员会和药品监察管理部门的批准 • 准备研究资料 • 选择研究者 • 现场评估 • 研究开始前的出访 • 入选受试者 • 定期监查 • 实验结束 • 数据处理和统计分析 • 总结报告 • 试验结果的发表
GCP
• GCP（Good Clinical Practice）。国外也 （ ）。国外也 ）。 有人称为GCRP（ Good Clinical Resear 有人称为 （ ch Practice ）。我国现行的正式译法为 ）。我国现行的正式译法为 药物临床试验质量管理规范。 药物临床试验质量管理规范。它是国家 药品监督管理部门对临床试验所做的标 准化、规范化管理的规定。 准化、规范化管理的规定。 • 宗旨
IV期研究 期研究
• 药物上市后实施
• 例如调查在 期研究中不包含的特殊群体， 例如调查在3期研究中不包含的特殊群体， 期研究中不包含的特殊群体 特定副作用， 特定副作用，药物相互作用
• 提供在 期中不能获得的其他信息 提供在3期中不能获得的其他信息 • 改进药物剂量，发现新的适应症 改进药物剂量， • “市场研究” 市场研究”
• 由赞助人发起 • 通常用来在市场中推销药物
原则
所有药物临床试验必须遵循的基本原则： 所有药物临床试验必须遵循的基本原则： • 遵循伦理道德原则； 遵循伦理道德原则； • 符合科学性原则； 符合科学性原则； • 遵守 遵守GCP与现行法律法规。 与现行法律法规。 与现行法律法规 • 研究风险及对受试者的保护 • 获得主管部门批注
• 第一项原则是，实施临床试验需符合源于赫尔 第一项原则是， 辛基宣言中的伦理原则， 辛基宣言中的伦理原则，同时与临床试验质量 管理规范和当地的法规相符合。 管理规范和当地的法规相符合。 • 第二项原则是，在进行临床试验以前，需权衡 第二项原则是，在进行临床试验以前， 可预见的危险和不便与给受试者和社会可能带 来的益处。 来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才 可开始和继续临床试验。 可开始和继续临床试验。 • 第三项原则：受试者的权利、安全和健康将是 第三项原则：受试者的权利、 最主要的考虑因素，它们应置于社会的和科学 最主要的考虑因素， 的利益之上。 的利益之上。 • 第四项原则：已有的试验用药品的临床前与临 第四项原则： 床资料须足以支持拟进行的临床试验。 床资料须足以支持拟进行的临床试验。
伦理委员会的组成
• 多学科背景的人员组成
• • • • 从事医药相关专业人员 非医药专业人员 法律专家 独立于研究/试验单位之外的人员 独立于研究 试验单位之外的人员
• • •
至少5人 至少 人，性别均衡 签署有关保密协议，签署利益冲突声明 签署有关保密协议， 独立性
知情同意
• 定义为一个过程，即某个人通过这个过 定义为一个过程， 过程 程在了解了试验的所有相关信息之后， 程在了解了试验的所有相关信息之后， 自愿表达他或她参加该项试验的意愿 表达他或她参加该项试验的意愿。 自愿表达他或她参加该项试验的意愿。 • 书面的、签有姓名和日期的知情同意书 书面的、 来证明 • 本人 监护人签字 本人/监护人签字 • 伦理委员会批准 • 允许受试者自主决定，没有受到胁迫， 允许受试者自主决定，没有受到胁迫， 且必须在进行任何研究相关的步骤开始 前获得
药物临床试验与GCP 药物临床试验与GCP
呼吸科 宋云熙
临床试验
• 概念 • “一个精心计划的实验，通过对比使用 一个精心计划的实验， 测试治疗方法的一组患者和使用对照治 疗方法的另一组患者的结果的不同而评 估一种治疗方法的效果。 估一种治疗方法的效果。这两组病人应 在同一时间段入选、治疗并随访。 在同一时间段入选、治疗并随访。”
机构审查委员会/伦理委员会(IRB/IEC)
• 伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、 伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、 伦理合法性进行审查， 伦理合法性进行审查，旨在保证受试者尊 安全和权益，促进药物临床试验科学、 严、安全和权益，促进药物临床试验科学、 健康的发展， 健康的发展，增强公众对药物临床试验的 信任和支持。 信任和支持。 • 伦理委员会必须在遵守国家宪法、法律、 伦理委员会必须在遵守国家宪法、法律、 法规和有关规定的情况下， 法规和有关规定的情况下，独立开展药物 临床试验的伦理审查工作， 临床试验的伦理审查工作，并接受药品监 督管理部门的指导和监督。 督管理部门的指导和监督。
ICHGCP原则 原则
• 第五项原则：临床试验须具备科学性并在试验 第五项原则： 方案中有详细明确的描述。 方案中有详细明确的描述。对试验方案的要求 指导原则中也有陈述。 在ICHGCP指导原则中也有陈述。 指导原则中也有陈述 • 第六项原则：临床试验的实施需遵照试验方案 第六项原则： 进行， 进行，试验方案须已获得了机构审查委员会或 独立伦理委员会的批准或支持意见。 独立伦理委员会的批准或支持意见。这意味着 在获得伦理委员会批准之前， 在获得伦理委员会批准之前，临床试验不能启 动。 • 第七项原则：为受试对象提供医疗服务及为其 第七项原则： 作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任。 作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任。 这意味着，无论谁是主要研究者， 这意味着，无论谁是主要研究者，为受试对象 提供医疗服务的必须是有资格的医师。 提供医疗服务的必须是有资格的医师。
I期研究 期研究
• 观察对健康者（或患者）的安全性或毒 观察对健康者（或患者） 性 • 药代动力学、药理学活性，药物有效性 药代动力学、药理学活性， 的早期证据（不常见） 的早期证据（不常见） • 确定最大耐受剂量 • 小规模受试者（20-80） 小规模受试者（ ） • 密切监视 • 为II期研究的设计提供信息 期研究的设计提供信息