肾损伤标志物在早期糖尿病肾病诊断中的应用

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肾损伤标志物在早期糖尿病肾病诊断中的应用

发表时间:2014-11-24T10:12:31.920Z 来源:《世界复合医学》2014年第3期供稿作者:朱津津

[导读] 糖尿病患者中DN 的发病率为20%-40%,发病年龄以40 岁以上者居多,发病高峰期是在患糖尿病后15 年左右。

朱津津天津市武清区中医医院检验科 301700

【摘要】DN 早期诊断的指标较多,单一检测无论从敏感性还是特异性来看都相对较低,依靠血、尿中的多种指标联合检测可提高诊断的准确性。

【关键词】肾损伤标志物;糖尿病肾病;早期诊断;联合应用

【中图分类号】R781.6+4【文献标识码】A【文章编号】1276-7808(2014)03-031-02

糖尿病可由不同途径损害肾脏,这些损害可以累及肾脏所有的结构,但只有其中肾小球硬化症与糖尿病有直接关系,是糖尿病全身性微血管并发症之一,故又称为“糖尿病性肾病”(diabetic nephropathy,DN)。

糖尿病患者中DN 的发病率为20%-40%,发病年龄以40 岁以上者居多,发病高峰期是在患糖尿病后15 年左右。糖尿病患者并发DN的病死率是未并发肾病者的30 倍。由于DN 起病隐匿,进展缓慢,有一相当长的无症状期[1],易被忽视,而一旦出现持续性蛋白尿则提示肾功能不可逆恶化,病情将很难得到有效控制直至患者死亡[2]。临床常规诊断指标往往预示肾脏病变已发展到一定程度,且易引发心脑血管疾病等一系列并发症。因此,积极寻找有效的方法,以发现微量蛋白尿(microalbuminuria,MA)为基点,早期诊断DN 并进行有效防护是糖尿病研究领域的重要课题。

1 DN 的早期表现及诊断MA(≥30mg/d 或 ≥20μg/min)是糖尿病(尤其是

2 型糖尿病)早期微血管损害的常见的首要临床表现,是DN 最早的临床迹象。当糖尿病患者出现MA 可称为初始肾病患者[3]。2007 年美国糖尿病协(ADA)明确提出:1 型糖尿病诊断后5 年、2型糖尿病诊断确立后应每年筛查尿微量白蛋白[4]。在临床工作中要强调定期测定糖尿病患者尿微量白蛋白排泄率、血肌酐,以利于早期诊治。

2 DN 的早期诊断方法DN 早期诊断的指标较多,单一检测无论从敏感性还是特异性来看都相对较低,依靠多种指标联合检测可提高诊断的准确性。

2.1 血中的指标2.1.1 胱抑素C(CysC):是一种分子量为13KD 的低分子非糖基化碱性蛋白,能在所有有核细胞内表达,并以恒定的速度产生,在生理pH 条件下带正电荷,能够自由通过肾小球滤过膜,并且几乎全部被近曲小管吸收后降解,同时肾小管也不分泌CysC,是一种理想的反映GFR 变化的内源性标志物[5]。当肾小球出现轻微损伤时,血CysC即可出现升高,并随病情的进展而升高。多项实验证明,CysC 与GFR具有良好的负相关性。与血尿素氮、肌酐及尿微量白蛋白相比,CysC可能更早反映肾功能损害。

2.1.2 同型半胱氨酸(tHey):tHey 是一种含硫的非必需氨基酸,是甲硫氨酸代谢的中间产物,是可反应性血管损伤性的氨基酸,Luis 等[6]指出,高tHey 血症可促进糖尿病微血管病变的发生和发展,tHey产生过氧化物及超氧化物,加速脂质过氧化,具有自接损伤内皮的作用,可通过以上机制影响肾脏内皮及肾小管基底膜细胞的功能,引起DN 早期的变化,可作为早期肾脏损害的观察指标。

2.1.3 铜蓝蛋白(Cp):Cp 是肝脏转运铜的主要载体,也是一种急性时相反应蛋白,健康人尿中含量甚微,其不随年龄、性别的不同而发生变化。多项研究表明2 型糖尿病患者血清Cp 值显著高于健康对照组,其中有清蛋白尿者血清Cp 增高比无清蛋白尿者更显著,且其差异具有统计学意义,故测定血清Cp 有助于诊断早期DN。

2.1.4 糖基化终产物(AGEs):AGEs 是指糖的醛基与蛋自质的氨基端在非酶催化下生成的一类物质,可促进DM 各种慢性并发症的发生。Thomas 等[7]研究显示,在高血糖状态下,体内产生的AGEs 可引起肾小球的滤过屏障损害,且损害程度与AGEs 含量呈正相关。

2.1.5 白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10):炎症因子在糖尿病的发生发展中起重要作用,在糖尿病早期即可观察到炎症因子的明显变化,DN 早期亦可观察到多种炎症因子的改变,以IL-8,IL-10 为代表。刘莉红[8]研究显示,IL-8,IL-10 在DN 早期明显升高,并与肾脏损害程度呈正相关,可作为DN 发生的早期预测指标之一。

2.1.6 内脂素(visfatin):内脂素是近来发现的脂肪细胞分泌的一种细胞因子,具有促炎作用、免疫反应和烟酸胺磷酸核糖转移酶活性,研究表明[9],内脂素与糖尿病早期内皮功能失调有关,DN 患者比糖尿病患者血内脂素水平高,早期即呈现明显改变,是诊断糖尿病早期肾脏损伤的有效指标,具有重要的临床价值。

2.2 尿中的指标2.2.1 尿微量白蛋白(mAlb):是一种带有负电荷的白蛋白分子,在正常状态下由于分子筛屏障和电荷屏障的作用,相对分子量>6900的蛋白基本不能通过滤过屏障。而糖尿病患者肾微血管损伤,肾小球基底膜结构蛋白的非酶糖化,基底膜电荷屏障缺陷,同时肾脏近曲小管受损均导致尿蛋白的产生[13]。正常mAlb 一般在20mg/L 以下,当mAlb 增至20~200mg/L 时称为微量白蛋白尿,此时尿常规的蛋白测定通常为阴性,故定期测定mAlb 是诊断早期DN 的重要指标。一旦由微量白蛋白尿发展为蛋白尿,肾功能的进一步衰竭将是不可避免的。

2.2.2 N-乙酞-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG):是一种酸性水解酶,存在于所有组织中,尿NAG 主要来源于肾,在肾小管细胞,尤其是皮质近曲小管上皮细胞内含量较多。当DN 患者出现肾小管上皮细胞受损时,尿NAG 活性显著增高,且早于其他尿酶。故可认为尿NAG是反映早期DN 患者肾小管上皮细胞损伤的可靠指标之一。随着对DN研究的不断增加,认识到糖尿病肾小管损伤可早于肾小球损伤。随着病情的加重,尿NAG 呈升高趋势,且与尿白蛋白排泄率、血肌酐呈正相关,与GFR 呈负相关,说明尿NAG 的检查可估计糖尿病肾损害程度。尿NAG 是一种反映肾小管损害情况敏感且特异性的实验室指标[10]2.2.3 β2-微量蛋白(β2-MG):是一种由99 个氨基酸残基构成的单链多肚低分子量蛋白质,其在血清和尿液中的浓度可以作为肾小管损伤标志物,直接反映出肾脏功能的好坏[11]。运用β2-MG 评价肾功能时应排除引起血β2-MG 增高的疾病。血β2-MG 经肾小球自由滤过,其中99.9%以上被近曲小管重吸收和降解。苦血β2-MG 正常而尿β2-MG 增高,提示近端小管受损,当近端小管轻度受损时,尿β2-MG 即明显增高,且与肾小管重吸收率呈正相关。

2.2.4 视黄醇结合蛋白(RBP):是血中维生素的转运蛋白,是一种低相对分子量的亲脂载体蛋白,由肝合成,广泛分布在血清、脑脊液、尿液中。血中游离RBP 被肾小球滤过,在近曲小管重吸收和降解。

正常人尿RBP 的含量通常很低,约在0.1 mg/L。当肾小管的重吸收功能受损,尿RBP 即出现升高,尿RBP 排出量与肾小管间质损害程度明显正相关。测定RBP 能早期评价肾小管功能的损伤情况,且能灵敏反映肾近曲小管的损害程度。

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