促血管生成素-2在肿瘤早期筛查中的应用初探

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MMP-2表达水平与非小细胞肺癌的相关性研究进展

MMP-2表达水平与非小细胞肺癌的相关性研究进展
刘邦燕;陆霓虹
【期刊名称】《中国医药科学》
【年(卷),期】2024(14)3
【摘要】基质金属蛋白酶(MMP)-2是一种分泌锌和钙依赖性内肽酶,可降解多种细胞外基质底物和其他底物。

MMP-2在多种细胞增殖分化过程中发挥着重要作用,被认为是多种恶性肿瘤(肺癌、乳腺癌、肝癌和胃肠癌)的关键调节因子,MMP-2水平表达与肿瘤预后相关,尤其在非小细胞肺癌预后评估中具有独特优势。

研究表明,MMP-2是一种新的具有研究价值的肿瘤生物标志物和预后评估指标。

结合目前研究成果,本文对MMP-2在非小细胞肺癌中的作用方面的进展进行总结归纳,针对性讨论MMP-2表达在非小细胞肺癌中的作用、机制及其对肺癌发生发展的临床意义,通过剖析这些机制,让更多临床医师对MMP-2与非小细胞肺癌的相关性有深入认识,从而提高临床医师对非小细胞肺癌的诊疗水平。

【总页数】5页(P32-36)
【作者】刘邦燕;陆霓虹
【作者单位】大理大学公共卫生学院;昆明市第三人民医院云南省传染性疾病临床医学中心
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
1.非小细胞肺癌组织中Kiss-1、MMP-2和VEGF的表达与微血管密度相关性研究
2.IL-21 R、MMP-2在非小细胞肺癌中的表达及相关性研究
3.E-cadherin 和MMP-2在非小细胞肺癌组织中的表达及相关性
4.非小细胞肺癌组织中HAb18G、MMP-9和MMP-2表达与预后的相关性
5.MicroRNA let-7与MMP-2在非小细胞肺癌中的表达及相关性研究
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抗癌研究的新进展

抗癌研究的新进展癌症作为全球主要的健康威胁之一，已成为许多国家尤其是发达国家的主要死亡原因。

根据世界卫生组织的数据，癌症每年造成超过960万人死亡，并且这一数字还在持续上升。

随着科技的发展和医学研究的不断深入，抗癌研究也取得了显著的进展，给广大患者带来了新的希望。

在这篇文章中，我们将探讨抗癌研究中的一些重要新进展，包括免疫疗法、精准医疗、靶向治疗以及新型药物的开发等方面。

免疫疗法免疫疗法是一种新兴的抗癌疗法，通过增强或激活患者自身免疫系统来对抗癌症。

这种疗法主要包含疫苗治疗、单克隆抗体、细胞疗法（如CAR-T细胞疗法）等。

细胞疗法CAR-T细胞疗法已成为目前临床上应用最广泛的免疫治疗技术之一。

这种技术通过基因工程手段，将患者自身的T细胞进行改造，使其能表达特定的受体，从而增强其对癌细胞的识别和杀伤能力。

目前，在某些血液系统恶性肿瘤（如急性淋巴细胞白血病和某些淋巴瘤）治疗中，CAR-T细胞疗法显示出极高的治疗成功率。

免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是另一种重要的免疫治疗手段。

它通过切断肿瘤细胞与免疫系统之间的“开关”，使得机体免疫系统能够重新识别并攻击癌细胞。

以PD-1和CTLA-4为靶点的抑制剂，如派姆单抗（Pembrolizumab）和伊匹单抗（Ipilimumab），已在多种实体瘤（如黑色素瘤、肺癌等）的治疗中显示出了良好的效果。

精准医疗精准医疗是另一项在抗癌领域中取得巨大进展的新理念。

它基于患者个体的基因组信息和肿瘤特征，从而制定个性化的治疗方案。

这里主要涉及到基因组学、蛋白质组学和代谢组学等多个方面。

基因组测序技术近年来，基因组测序技术尤其是下一代测序（NGS）技术的发展，使得对肿瘤基因组进行全面分析成为可能。

这为科学家们提供了大量关于突变、表达谱和基因重排的信息，从而帮助医师为患者制定个性化治疗方案。

例如，对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，可以选择针对EGFR突变的小分子靶向药物。

甲状腺癌患者甲状腺球蛋白和肿瘤特异性生长因子表达水平变化及临床意义分析

四川生理科学杂志 2021, 43(4) 613·临床研究·甲状腺癌患者甲状腺球蛋白和肿瘤特异性生长因子表达水平变化及临床意义分析熊敏1*熊伟2△王海英3金从清3（1监利市第二人民医院检验科，湖北监利433300；2 监利市第二人民医院普外科，湖北监利433300；3监利市第二人民医院内科湖北监利433300）摘要目的：研究甲状腺癌患者血清甲状腺球蛋白（Thyroglobulin ，Tg ）和肿瘤特异性生长因子（Tumor specific growth factor ，TSGF ）表达水平变化的临床意义。

方法：选取本院2016年10月至2019年10月收治的甲状腺癌患者88例作为观察组，另选取50例健康体检者作为对照组。

通过生化和免疫法测定患者血清中Tg 与TSGF 水平，并分析二者表达水平变化与甲状腺癌患者临床病理特征之间的相关性。

结果：甲状腺癌患者血清Tg 、TSGF 水平显著高于正常组（P<0.05）；且在性别、年龄、病理分型中Tg 表达水平无明显差异（P>0.05），而在肿瘤大小、TNM 分期、淋巴结转移中存在明显统计学差异（P<0.05）；同时甲状腺患者血清TSGF 表达水平在性别、年龄、肿瘤大小、病例分型、TNM 分期、淋巴结转移中均未见明显差异（P>0.05）；Spearman 相关性分析结果显示，患者血清Tg 表达水平与肿瘤大小、TNM 分期、淋巴结转移呈正相关（r=0.361、0.352、0.378，P<0.05）。

结论：Tg 表达水平有助于诊断分化型甲状腺癌和用于评估其病情进展，TSGF 表达水平可以作为甲状腺癌早期筛查的一种有效指标。

关键词：甲状腺癌；肿瘤特异性生长因子；甲状腺球蛋白；病理特征；预后；相关性甲状腺癌是来源于甲状腺上皮细胞的恶性肿瘤，其中多数起源于滤泡上皮细胞，近年来甲状腺癌在全球发病率增长最快，给全世界造成了较重的疾病负担，据CA 杂志2018年统计甲状腺癌发病率为3.1%（约56万），居所有恶性肿瘤第11位，死亡率为0.4%[1]。

血小板反应蛋白2在胃肠道肿瘤中的研究进展

血小板反应蛋白2在胃肠道肿瘤中的研究进展作者：夏雨邱志胜达明绪来源：《新医学》2021年第10期【摘要】血小板反应蛋白2（THBS-2）亦被称为凝血酶敏感蛋白2（TSP-2），属于细胞外基质糖蛋白家族成员之一，是一种血管生成抑制剂。

近年来研究显示，THBS-2在多种肿瘤组织及血清中差异性表达，对肿瘤细胞迁移和肿瘤血管生成具有一定调节作用，并影响肿瘤进展及患者预后。

因此对THBS-2作用机制的深入研究，可能会为肿瘤的靶向治疗及预后评估带来新的思路。

该文对THBS-2在胃肠道肿瘤中的研究进展作一综述。

【关键词】血小板反应蛋白2;凝血酶敏感蛋白2;血管生成抑制剂;胃肠道肿瘤Research progress on THBS-2 in gastrointestinal tumors Xia Yu， Qiu Zhisheng， Da Mingxu. The First Clinical Medical College， Lanzhou University， Lanzhou 730000， ChinaCorresponding author， Da Mingxu，E-mail：**********************【Abstract】 Thrombospondin 2 （THBS-2）， also known as thrombin sensitive protein 2 （TSP-2）， is a member of the extracellular matrix glycoprotein family and an angiogenesis inhibitor. Recent studies have shown that THBS-2 is differentially expressed in a variety of tumor tissues and serum samples， which exerts certain regulatory effect on tumor cell migration and tumor angiogenesis， and affects tumor progression and patient prognosis. Therefore， in-depth research on the mechanism of THBS-2 may bring novel ideas for targeted therapy and prognosis assessment of tumors. This article summarizes the research progress on THBS-2 in gastrointestinal tumors.【Key words】 Thrombospondin 2; Thrombin sensitive protein 2; Angiogenesis inhibitor;Gastrointestinal tumor最新报告显示，我国胃肠道肿瘤，如胃癌、胰腺癌、肝癌及结直肠癌等，呈现高发病率、高病死率的严峻趋势，胃肠道肿瘤仍是我国肿瘤防控事务的重点[1]。

血管生成生物标志物检测及其临床意义

血管生成生物标志物检测及其临床意义在心血管疾病等许多疾病的早期诊断和治疗中，血管生成生物标志物的检测起到了重要的作用。

血管生成是一个复杂的生物学过程，涉及到多个细胞和分子信号通路的调控。

通过检测血管生成生物标志物的表达水平，可以更有效地评估疾病进程，并制定个体化的治疗方案。

血管生成生物标志物是指血管生成过程中参与信号传导和调节的一类特定分子。

这些分子可以分为激活血管生成的促血管生成因子（如VEGF、FGF等）和抑制血管生成的抑制血管生成因子（如TSP-1、Ang-1等）。

血管生成的失衡常常导致一系列疾病的发生和发展，如肿瘤的生长和转移、皮肤血管病变等。

因此，检测这些标志物的表达水平，可以为诊断和治疗疾病提供有力的依据。

以肿瘤为例，肿瘤的生长和转移与血管生成密切相关。

肿瘤组织释放大量的促血管生成因子，刺激附近的血管增殖和扩张，从而为肿瘤提供充足的营养和氧气。

检测促血管生成因子的表达水平，可以对肿瘤的侵袭性和预后进行评估。

此外，一些抑制血管生成的药物，如VEGF抗体和血管生成抑制因子，已经在肿瘤治疗中取得了一定的成功。

通过检测这些标志物的表达水平，可以预测患者对这些药物的敏感性，进而制定个体化的治疗方案。

除了肿瘤，其他一些疾病也与血管生成的异常有关。

例如，糖尿病患者常常伴随着微血管病变，导致视网膜病变和肾病等并发症的发生。

通过检测血管生成生物标志物的表达水平，可以及早发现这些并发症的存在和发展情况，从而采取相应的治疗措施。

此外，还有一些心血管疾病，如冠心病和高血压，也与血管生成的异常有关。

检测相关标志物的表达水平，可以评估疾病的严重程度，指导药物治疗和手术干预的决策。

血管生成生物标志物的检测方法主要包括免疫组化染色、酶联免疫吸附测定（ELISA）、实时荧光定量PCR（qPCR）和免疫印迹等。

这些方法各有优缺点，需要根据具体情况选择最合适的检测方法。

随着技术的不断发展，越来越多的新型检测方法正在不断涌现，如蛋白芯片技术、单细胞测序技术等。

外泌体的生物特点及在肿瘤诊断中的应用

外泌体的生物特性及在肿瘤临床诊断中的应用陈利鹏摘要：外泌体是生物体内广泛存在的由各类细胞释放的囊泡小体，被磷脂双分子层包裹。

里面含有蛋白和RNA等多种成分，在细胞间信息传递中扮演重要角色。

具有抗肿瘤免疫、促血管新生等生理功能。

在肿瘤的发生发展中起着重要的作用，特别是有携带肿瘤遗传信息、调节肿瘤微环境、促进肿瘤血管生成等效应。

越来越多的研究将目光投向了利用外泌体进行疾病的诊断、预后及治疗临床应用。

本文就其研究现状和在肿瘤临床诊断中的应用做简要综述。

关键词：外泌体，肿瘤，诊断，临床应用1 外泌体简介外泌体（exosome）是细胞向外分泌的一种囊状小泡，直径大约40-140 nm。

具有脂质双层膜结构[1]。

Johnstone在网织红细胞培养液中分离得到一种囊泡状的结构物质，并将其命名为外泌体（exosome）[2]。

但当时研究人员认为它只是一种细胞的废弃物。

最近几年研究发现，外泌体广泛存在并分布于各种体液中，携带和传递重要的信号分子，形成了一种全新的细胞间信息传递系统，影响细胞的生理状态并与多种疾病的发生和进程密切相关。

2013年，诺贝尔生理或医学奖颁发给了外泌体领域的三位科学家，使得外泌体成为医学领域研究的热点。

目前外泌体研究主要集中在细胞通讯介导细胞行为、生物标志物筛选、药物载体研发三大方向[3]。

1.1外泌体的形成真核细胞和原核细胞都能分泌细胞外小囊泡（extracellular vesicles，EVs）。

在哺乳动物中，血液、淋巴液、组织液、尿液都能分离到EVs[4]。

细胞向外分泌的膜性小囊泡有多种，包括微泡（microvesicle）、凋亡小体和外泌体。

微泡是细胞胞体直接出芽，脱落后形成的细胞外囊泡，直径约50-1000 nm。

凋亡小体则是细胞凋亡时产生的囊泡，一般直径在500-2000 nm。

外泌体是通过细胞内体途径生成，首先是细胞内内溶酶体微粒体内陷，形成多囊泡小体（multi-vesicle body ，MVBs），在刺激作用下，多囊泡小体与细胞膜融合，然后将小体内的囊泡释放到细胞外，即为外泌体。

最新：子宫颈癌抗血管生成药物临床应用指南(2023年版)

最新：子宫颈癌抗血管生成药物临床应用指南(2023年版）1引言在全球范围内，子宫颈癌的发病率和死亡率位居女性恶性肿瘤的第4位［1]。

随着人乳头瘤病毒疫苗接种的普及和规范化筛查的开展，在欧美等发达国家子宫颈癌的发病率已显著下降，而在包括我国在内等一些相对欠发达国家，子宫颈癌仍是最常见的女性生殖道恶性肿瘤。

2022年我国新发子宫颈癌111820例，死亡6179例，严重影响了女性的身心健康[2 ]。

早期子宫颈癌预后好，但转移和复发患者预后极差，中位总生存期(overall survival, mOS)约为7~12个月，5年总生存率仅为17% [ 34]。

新生血管(neovascularization)在子宫颈癌的发生发展中发挥了重要作用，也成为子宫颈癌靶向治疗的重要靶点之—。

抗血管生成药物的干预，可使肿瘤新生血管正常化或降低新生血管密度，从而延缓肿瘤生长甚至杀灭肿瘤，已成为治疗子宫颈癌的重要方法。

已有证据显示，抗血管生成药物与其他系统治疗药物，包括化疗和免疫治疗联合具有协同作用。

目前，靶向肿瘤血管新生的药物可分为3类[]：靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor receptor, VEGF) 及其受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)的大分子单克隆抗体、靶点包括VEGFR的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和重组人血管内皮抑制素。

贝伐（珠）单抗是VEGFR类药物的经典代表，已在我国获批用千晚期、复发和转移性子宫颈癌的治疗。

阿帕替尼等TKis也证实对子宫颈癌有效。

有研究初步证实重组人血管内皮抑制素对子宫颈癌有效，但缺少高质量证据，本指南不做推荐。

随着更多血管新生靶点的开发和药物可及性的不断提高，抗血管生成药物已成为子宫颈癌综合治疗中不可或缺的重要手段。

肿瘤早早期筛查介绍

血清蛋白标志物检查
28种基因检测
SNP-基因多态性检测，取人体血细胞或口腔黏膜细胞，检测某一个体遗传自父母的，某个基因位点与其他人不同的特征，全身所有体细胞均带有这一特征，表现的是对某种疾病的易感性，但可能一辈子不会发生，因此在临床上也没有诊断意义。
在未发现肿瘤的浮游癌细胞期即可发现肿瘤细胞，为癌症的早期干预与治疗提供依据发现，最大程度提高治愈率。癌症诊断进入分子时代！
癌症的发展经历了漫长的过程——
• 肿瘤冰山说——癌症并非是以肿块为表现的局部疾病。我们通常所发现的肿瘤，只不过是癌症浮出海面的冰山一角，海平面下是酝酿已久的冰山— —基因突变的累积。这个过程有十余年甚至更长时间。
战胜癌症，早发现是关键
• 细胞的恶变具有潜在的可逆性——人们在临床中遇到许多癌细胞逆转
为正常细胞的现象，少数癌症会自愈；不少癌症患者通过积极治疗可
长期健康生存，甚至痊愈；也有不少可能发生癌症的高危人群，通过正确的预防性治疗和多环节干预，有效地阻止或减缓了癌症的发生发
展。
• 三个三分之一——肿瘤1/3是可预防的，1/3是能够治愈的，还有1/3也
能延长生命，减少痛苦。
癌症的发生和发展
癌症的发生和发展
• 什么是基因？基因（遗传因子）是遗传的物质基础，是DNA（脱氧核糖核酸）分子上具有遗传信息的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA分子片段。基因通过复制把遗传信息传递给下一代，使后代出现与亲代相似的性状。人类大约有几万个基因，储存着生命孕育生长、凋亡过程的全部信息，通过复制、表达、修复，完成生命繁衍、细胞分裂和蛋白质合成等重要生理过程。基因是生命的密码，记录和传递着遗传信息。生物体的生、长、病、老、死等一切生命现象都与基因有关。它同时也决定着人体健康的内在因素，与人类的健康密切相关。

恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)检测的临床应用

恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)检测的临床应用恶性肿瘤特异性生长因子( Tumor Specific Grouth Factor ,TSGF) 是恶性肿瘤细胞产生的一种特殊物质，在恶性肿瘤形成和生长时它能促进肿瘤的生长及周边毛细血管的大量增生，它同时能释放到血液中并达到一定的浓度，因此通过检测血清中TSGF 水平，对恶性肿瘤的诊断具有重大价值[1]。

其又称为：促血管生成素-2 （Angiopoietin-2, Ang-2），其应用如下：1 恶性肿瘤的早期筛查诊断恶性肿瘤尚无有效的治疗药物和措施，关键在于早期诊断、早期预防。

建立快速、准确的早期诊断技术对于恶性肿瘤的防治，提高生存率和延长生存时间具有极为重要的指导意义。

目前，应用于临床的肿瘤标志物有30 多种[2]，但都缺乏通用性，只能反映少数几种或一种恶性肿瘤，对其他的恶性肿瘤无诊断价值，并且这些标志物一般都是随着病程的发展至中、晚期才会有高度的表达，故其通常是中、晚期肿瘤的标志。

现在，恶性肿瘤的临床诊断主要依赖于影像分析技术和病理学检查，没有建立有效的早期诊断方法。

众所周知，肿瘤的生长和转移离不开新生血管，因此对肿瘤血管的研究成为热点。

经国内外大量的研究资料显示，在肿瘤血管生成的早期，血管尚未完全形成的肿瘤组织中，Ang-2的表达上升。

通过大量临床对肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤及甲状腺癌等癌症的研究结果表明，Ang-2出现于肿瘤侵袭的最前沿，是肿瘤血管新生的最早期标志，又是肿瘤快速增长并易于发生转移的一个早期标志。

若将其纳进自然人群的体检或肿瘤高危区人群普查的常规项目，将有助于恶性肿瘤的早期发现、诊断及有效治疗。

据大量的研究发现,血清TSGF（Ang-2）检测除对恶性肿瘤有高度的特异性外，阳性还可见于患有感染、少数良性肿瘤病例、风湿、某些自身免疫性疾病和结缔组织性疾病（类风湿、SLE 等）。

重度溶血、高脂血等对检测也有一定的影响。

Trop-2在结直肠癌组织中的表达及其意义

（Ｄｅｐｔ．ｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＡｆｉｆｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＨｅｂｅｉＵｎｉｔｅｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｎｇｓｈａｎ０６３０００，Ｃｈｉｎａ）
２０１５年６月第３５卷第６期
文章编号：１００１－６３２５（２０１５）０６ — ０８０２ — ０５
基础医学与临床
Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃｌａＭｅｄｉｃｉｎｅ
Ｊｕｎｅ２０１５
Ｖｏ１．３５Ｎｏ．６
研究论文
Ｔｒｏｐ－２在结直肠癌组织中的表达及其意义
乔宇，赵鹏，陈适，刘春辉，张国志
（河北联合大学附属医院普通外科，河北唐山０６３０００）
摘要：目的探讨人滋养层细胞表面抗原－２（Ｔｒｏｐ－２）在结直肠癌中的表达及其意义。方法用免疫组化法检测８４
ｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ．Ｗｅａｌｓｏｄｅｔｅｃｔｅｄ３４ｓｕｒｇｉｃａｌｓｐｅｃｉｍｅｎｗｉｔｈＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ
例结直肠癌组织标本及其相对应的癌旁正常组织中的Ｔｒｏｐ－２表达情况，分析其表达与临床病理特点的关系，进一

基于CCL2

基于CCL2/CCR2信号轴的肿瘤免疫治疗药物的研究进展崔珍珍，赵一凡，孙　玉，孟佳怡，康　迪*，胡立宏**（南京中医药大学药学院, 江苏省中药功效物质重点实验室, 南京 210023）摘　要　趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）及其受体CCR2与肿瘤的发生、发展密切相关。

CCL2/CCR2信号轴通过多种机制促进肿瘤进展，一方面CCL2与肿瘤细胞表面的CCR2结合促进肿瘤的生长/存活和转移；更为重要的是CCL2可以招募多种免疫抑制细胞在肿瘤微环境中聚集，抑制免疫细胞的功能和活性，促进肿瘤进展。

本文综述了CCL2/CCR2信号轴以及其在肿瘤及肿瘤微环境中的作用，并重点介绍了靶向CCL2/CCR2信号轴药物的临床研究进展，以期深入并全面了解CCL2/CCR2信号轴在肿瘤进展中的作用机制，开发更有效的肿瘤免疫治疗药物。

关键词　CCL2；CCR2；肿瘤免疫治疗；肿瘤微环境；免疫抑制细胞中图分类号 R979.1 文献标志码　A文章编号　1000−5048(2024)01−0036−09doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023112904引用本文崔珍珍，赵一凡，孙玉，等. 基于CCL2/CCR2信号轴的肿瘤免疫治疗药物的研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：36 −44.Cite this article as: CUI Zhenzhen, ZHAO Yifan, SUN Yu, et al . Research progress of drugs for cancer immunotherapy based on CCL2/CCR2signaling axis[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 36 − 44.Research progress of drugs for cancer immunotherapy based on CCL2/CCR2signaling axisCUI Zhenzhen, ZHAO Yifan, SUN Yu, Meng Jiayi, KANG Di *, HU Lihong **Jiangsu Provincial Key Laboratory for Functional Substances of Chinese Medicine, School of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, ChinaAbstract C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) and its receptor CCR2 are closely related to tumorigenesis and tumor progression. The CCL2/CCR2 signaling axis promotes tumor progression through multiple mechanisms:CCL2 binds to CCR2 on the surface of tumor cells, and thus promotes tumor growth/survival and metastasis;more importantly, CCL2 recruits a variety of immunosuppressive cells to aggregate in the tumor microenvironment, and inhibits the function and activity of immune cells, promoting tumor progression. The article reviews the CCL2/CCR2 signaling axis and its role in tumors and tumor microenvironment, with particular focus on the advances in clinical research on drugs targeting CCL2/CCR2 signaling axis, in order to gain an in-depth and overall understanding of the mechanism of action of CCL2/CCR2 axis in tumor progression and develop more effective anti-tumor immunotherapeutic agents.Key words CCL2; CCR2; cancer immunotherapy; tumor microenvironment; immunosuppressive cellsThis work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 82104270) and the Graduate Research and Innovation Projects of Jiangsu Province (KYCX22_2035)收稿日期　2023-11-29 通信作者 *Tel ：138****4670 E-mail ：****************.cn**Tel ：************　E-mail ：**************.cn基金项目国家自然科学基金项目（No.82104270）；江苏省研究生实践创新计划项目（KYCX22_2035）学报36　2024, 55(1): 36 − 441 趋化因子配体2/趋化因子受体2信号轴概述趋化因子是一类能够趋化某种类型细胞定向移动的小分子，通过结合并激活细胞表面的趋化因子受体[1]，触发一系列信号转导，导致细胞朝着趋化因子所在的浓度梯度方向移动。

GRHL2与雌激素相关性肿瘤发展关系的研究进展

㊃综述㊃[收稿日期]2023-01-03[基金项目]河北省重点研发计划卫生健康创新专项(21377775D )[作者简介]郝雅丽(1985-),女,河北武安人,河北医科大学第四医院主治医师,医学博士,从事妇科疾病诊治研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :k s j q62c n @s i n a .c o m G R H L 2与雌激素相关性肿瘤发展关系的研究进展郝雅丽1,白小双1(综述),康山2*(审校)(1.河北医科大学第四医院生殖医学科,河北石家庄050011;2.河北医科大学第四医院妇科,河北石家庄050011) [摘要] 粒状头样2(g r a i n y h e a d l i k e 2,G R H L 2)是果蝇粒状头样(g r a i n y h e a d ,G R H )基因在脊椎动物中的同源基因之一,是一种重要的转录因子㊂研究发现G R H L 2在人体中参与胚胎发育㊁神经管发育㊁表皮屏障形成和创伤修复等生理功能,也参与肿瘤的发生㊁发展㊂作为一个重要的转录因子,G R H L 2在肿瘤发生㊁发展中既可以通过抑制肿瘤细胞的上皮-间质转化过程发挥抑癌基因的作用,又可以通过促进肿瘤细胞增殖㊁抑制凋亡发挥癌基因的作用㊂研究表明G R H L 2与雌激素依赖性肿瘤的发生及进展相关㊂本文就G R H L 2与雌激素相关性肿瘤发展关系进行综述,以期为临床诊疗提供更好的帮助㊂[关键词] 生殖器肿瘤;女(雌)性;上皮-间质转化;受体;雌激素 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2023.11.021 [中图分类号] R 736.8 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2023)11-1354-06粒状头样2(g r a i n y h e a d l i k e 2,G R H L 2)是果蝇粒状头样(g r a i n y h e a d ,G R H )在脊椎动物中的同源基因之一,在多种器官中均有表达㊂研究发现G R H L 2在人体内中发挥着多种重要的生理功能,如参与胚胎发育㊁神经管发育㊁表皮屏障形成和创伤修复等,也参与肿瘤的发生㊁发展[1-2]㊂近年来,对G R H L 2的进一步研究表明G R H L 2与雌激素依赖性肿瘤的发生及进展相关[3-6]㊂深入研究阐明G R H L 2在雌激素依赖性肿瘤中的作用机制有助于将G R H L 2应用于雌激素依赖性肿瘤的靶向治疗㊂本文就目前G R H L 2生物学功能及其在雌激素依赖肿瘤中表达㊁作用机制等作一综述㊂1 G R H L 2与其家族概述G R H L (g r a i n y h e a d -l i k e ,G R H L )基因家族是G R H 家族在脊椎动物中的同源家族㊂G R H 首先在果蝇中被发现,研究表明G R H L 2是一种重要的转录因子,参与胚胎㊁中枢神经系统发育㊁维持上皮形态完整性等多种过程[7]㊂G R H 家族是高度保守的,其在哺乳动物中的同源基因-G R H L 基因不管在结构还是生物学功能上都与G R H 极为相似㊂在哺乳动物中,G R H L 基因在胚胎发育㊁表皮屏障形成及创伤修复方面发挥及其重要作用㊂G R H L 包含3个家族成员,分别是G R H L 1㊁G R H L 2㊁G R H L 3㊂G R H L 基因的3个家族成员编码的蛋白包含高度同源的N -端激活结构域㊁核心D N A 结合结构域和C -端二聚体相互作用结构域,但是他们在上皮组织中的表达并不相同,三个成员之间的功能差异有统计学意义[1,8]㊂G R H L 家族成员之间可以构成同型或者异型聚合体,进而调控下游基因的转录㊂同时,它们在胚胎发育中的时空表达不同,使其生物学功能存在部分重叠,但又各自具有独特的功能㊂G R H L 1转录因子在毛发锚固和表皮分化方面发挥重要作用,动物实验发现G R H L 1缺失的小鼠出现毛发异常生长和脚掌皮肤的角化异常增厚㊂G R H L 2转录因子缺失导致早期胚胎死亡,严重神经管闭合缺陷㊂G R H L 3转录因子是主要参与神经管闭合㊁表皮屏障形成及切口愈合,G R H L 3缺失的老鼠在出生时死亡并伴有脊柱裂和严重皮肤屏障缺损㊂G R H L 2属于G R H L 基因家族的一个重要的转录因子㊂G R H L 2基因位于染色体8q 22.3,跨度约为177k b ,其包含16个外显子,编码325个氨基酸的蛋白质㊂G R H L 2基因是由T o m a s z W i l a n o w s k i 等[1]学者在2002年首次提出,初步阐述了其在胚胎发育方面调控中的重要作用㊂随着研究的进一步深入,更多的证据表明G R H L 2参与体内多种生理过程,如上皮分化调控㊁神经管发育㊁上皮间质转化等㊂近年来的多项研究表明G R H L 2参与多种肿瘤的发生及进展㊂㊃4531㊃第44卷第11期2023年11月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .44 N o .11 N o v . 20232G R H L2的生物学功能越来越多的研究表明G R H L2在人体内中发挥着多种重要的生理功能㊂如在肺组织中,G R H L2与肺泡上皮细胞的发育相关,G R H L2在肺泡上皮细胞的形态发生㊁调节气道上皮细胞生理功能方面发挥重要的作用㊂在肾脏研究中发现,G R H L2在输尿管和集合管中高表达㊂G R H L2/O v o l2通过调控C l d n4和R a b25的表达,促进肾小管管腔扩张和上皮屏障的形成[8]㊂在肝脏的研究中发现,G R H L2可以通过参与调控连接蛋白C l d n3和C l d n4的表达,改善肝小管上皮屏障功能,控制管腔扩张,促进细胞形态发生[9]㊂除此之外,G R H L2还可以调控上皮表型基因,进而来调控上皮间充质转化的发生㊂在斑马鱼同源基因G R H L2b进行的研究中发现, G R H L2也能够参与对神经系统和内耳发育的调节,结果显示G R H L2对于脑的形态发育以及维持中脑-后脑边界等具有十分重要的作用[10]㊂除此之外,在H a n等[11]的研究中表明,G R H L2基因突变与人类常染色体显性听力损失相关㊂此外, P e t r o f等[12]发现G R H L2基因的突变可引起常染色体隐性外胚层发育不良综合征,其在皮肤发育㊁体内平衡和人类疾病中发挥重要作用㊂近年来越来越多研究显示,作为一个重要的转录因子,G R H L2在肿瘤发生㊁发展中发挥重要的作用,既可以发挥癌基因的作用,又有抑癌基因的作用㊂例如,在口腔鳞状细胞癌及肝癌㊁结肠癌的研究中发现,G R H L2基因表达可以影响细胞增殖,促进肿瘤发生,而在特定乳腺癌细胞中抑制细胞的增殖[3,13-15]㊂这些研究表明,G R H L2在肿瘤细胞中发挥作用不同,可能与组织的特异性相关㊂并且在同一种肿瘤中,可能发挥的作用也会是不同的,如C h e n g等[16]研在胃癌的研究中发现,G R H L2在胃癌组织中的表达增加;而X i a n g等[17]在胃癌的研究中发现G R H L2在胃癌组织中表达下降㊂所以G R H L2在肿瘤发生发展中的作用仍存在争议,需要进一步的研究㊂3G R H L2与激素依赖性肿瘤既往大量研究显示G R H L2不仅于正常组织中表达,而且在多种恶性肿瘤组织中如胃癌㊁乳腺癌㊁结肠癌㊁膀胱癌㊁胰腺癌㊁肺癌㊁卵巢癌等发现有G R H L2的异常表达,提示其可能与肿瘤的发生及恶性生物学行为相关㊂G R H L2作为转录因子,可能会通过影响雌激素受体的转录活性,进而参与一些雌激素相关性肿瘤等的发生与进展㊂3.1雌激素受体与肿瘤的发生的关系雌激素是一种具有广泛作用的类固醇激素,它在体内除了能够发挥重要的生理作用外,在某些肿瘤的发生发展中也发挥着重要作用㊂雌激素靶器官一般认为主要是乳腺㊁卵巢㊁子宫㊁前列腺㊁骨骼及血管系统等[18]㊂雌激素在细胞生长过程中周期性地产生和分泌和发展对维持人的第二性征起着至关重要的作用㊂雌激素在乳房发育㊁子宫内膜和维持月经中起着重要作用㊂雌激素影响女性生殖器官㊁骨骼和心血管和神经系统的发育,而且对胎儿大脑的形成和发展有重要的影响㊂同时,雌激素可以促进男性精子成熟㊂除此之外,雌激素可能在乳腺癌㊁卵巢癌及子宫内膜癌的发生发展中发挥作用㊂雌激素可通过与雌激素受体(e s t r o g e n r e c e p t o r,E R)特异性结合发挥作用㊂E R是核受体超家族的成员之一,可参与调控生殖系统的生长分化,同时参与机体内多种生理病理过程㊂雌激素受体主要分为核受体和膜受体另种,其中核受体包括E Rα和E Rβ,其主要定位于细胞核内,通过调控特定靶基因的转录发挥作用㊂膜受体主要通过第二信使调控基因的转录,间接发挥生物学效应[19]㊂雌激素α受体㊁β受体是乳腺等靶器官组织产生应答反应的极为重要受体,其基因表达情况与乳腺癌的发生及进展的相关性逐渐成为研究的热点,目前,临床上已经将雌激素受体作为乳腺癌治疗的靶向药物㊂研究认为,雌激素通过与雌激素受体特异性结合,形成雌激素-受体复合物,引起D N A构象改变,激发启动因子活性,促进转录,进而下游靶基因表达,转录特定基因信息而合成蛋白质刺激乳腺细胞不断增殖㊂雌激素信号途径激活可导致D N A复制错误率增加,产生基因突变,并导致生长因子积累㊂当这些关键基因突变涉及D N A修复㊁细胞凋亡等,就有可能导致细胞发生恶变并最终导致肿瘤的发生㊂因此,E R表达异常可能会刺激乳腺发生癌前病变并最终导致乳腺癌的发生[20]㊂子宫内膜癌是女性生殖系统中最常见的上皮性恶性肿瘤之一,在女性妇科恶性肿瘤中占20%~ 30%,在女性所有恶性肿瘤中的占比为7%,近年来其发病率显著增加并呈现低龄化的趋势,严重危害妇女生命健康㊂子宫内膜癌的病因学仍不明确,但有研究表明机体雌激素水平的改变与子宫内膜癌的发生㊁进展及预后关系密切㊂根据子宫内膜癌的发病机制不同,可将其分为雌激素依赖型(Ⅰ型)和非雌激素依赖型(Ⅱ型)两类㊂雌激素依赖型子宫内膜癌的发生可能是由于雌激素长期作用于子宫内膜而㊃5531㊃河北医科大学学报第44卷第11期缺乏孕激素拮抗,从而导致子宫内膜发生增生性改变,最后导致癌变㊂雌激素主要通过与细胞内雌激素受体结合发挥其调节作用㊂因而雌激素受体可能与子宫内膜癌的发生及进展相关㊂研究表明子宫内膜发生癌变后E R表达显著下降,表明E R的丢失与细胞发生恶变有关[21]㊂卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,是一种早期诊断率较低而病死率高居妇科恶性肿瘤之首的妇科常见肿瘤㊂多个研究证实,正常卵巢组织中E Rα㊁E Rβ均有表达,并处于平衡状态,当卵巢发生癌变时,这种平衡状态被打破㊂目前多数研究认为在良性肿瘤或正常的卵巢上皮组织中E Rβ高表达,E Rα低表达;而在发生癌变的肿瘤组织中E Rβ多为低表达,E Rα为高表达㊂E R的表达率还与卵巢肿瘤细胞的分化程度㊁临床分期与患者的预后相关㊂国外研究发现,卵巢腺癌㊁内膜样腺癌及浆液性腺癌中,E R可以作为生长启动因子,雌激素与其结合后刺激肿瘤细胞加速生长㊂此外,研究发现雌激素受体表达不仅与乳腺癌㊁子宫内膜癌㊁卵巢癌等雌激素靶器官的肿瘤发生㊁发展相关,也与非雌激素作用的靶器官肿瘤发生相关㊂虽然结肠不是雌激素的靶器官,但多个研究表明正常结肠黏膜中可见雌激素受体表达,并且雌激素受体可能与结肠癌的发生相关,但多个研究不一致㊂有研究表明E Rα和E Rβ在正常的结肠黏膜中均有表达,且E Rβ表达高于E Rα㊂另外的研究发现在正常的结直肠黏膜组织中,E Rβ蛋白表达增加,而在癌组织中表达明显降低,且分化好的癌组织中其阳性表达率也高于低分化癌,E Rβ的表达与结肠癌进展和低分化程度相关[18]㊂近年来有不少研究表明雌激素受体与肺癌的发生相关㊂研究发现,E Rα和E Rβ均可表达于非小细胞肺癌细胞质和细胞核中,而且E R表达水平与肿瘤组织学类型和分化程度等临床特征有关,E R表达在非小细胞肺癌中高于小细胞肺癌,腺癌中E R 的表达高于鳞癌㊂也有少数研究显示,E Rα在肺癌组织中不表达[18]㊂3.2 G R H L2和雌激素受体最近的证据表明G R H L2可能在某些类固醇激素受体的转录活性起着重要的作用㊂E Rα是一种核受体,它可以与雌激素相结合,促进雌激素靶基因的表达,从而与乳腺癌的发生㊁发展相关㊂E R是主要与乳腺癌细胞的增殖相关,并且E R是乳腺癌治疗的主要靶点之一㊂一项对原发性乳腺肿瘤的研究显示,与E R阴性肿瘤相比,在E R阳性的乳腺肿瘤中与G R H L2的表达显著增加㊂并且多项研究表明,在E R阳性的乳腺癌细胞系M C F7中,G R H L2的表达增加㊂近期一项染色质免疫沉淀测序研究(C h I P-s e q)发现在M C F7细胞中发现E R和G R H L2有相当大的重叠[22]㊂因此,G R H L2可能作为E R转录复合物的一部分促进E R的转录活性,在E R信号中起作用,进而影响疾病的发生㊂3.3 G R H L2与乳腺癌乳腺癌是一种女性中最为常见的恶性肿瘤,也是女性恶性肿瘤中病死率最高的肿瘤之一,严重威胁全球女性的健康㊂虽然乳腺癌有许多治疗靶点,但耐药一直是临床治疗中的难题㊂目前关于G R H L2与乳腺癌的研究较多,多项研究表明G R H L2在乳腺癌中也存在异常的表达㊂如王飞等[23]通过免疫组织化学染色方法检测G R H L2在88例乳腺癌组织及相应的癌旁组织中的表达,结果发现:乳腺癌组织中G R H L2的阳性表达率明显高于癌旁组织;G R H L2的蛋白表达与患者临床病理特征的相关;G R H L2的高表达与差的临床预后相关㊂然而在特殊类型的乳腺癌中,如发生E MT的弥散型乳腺癌肿瘤细胞中,G R H L2则表现为低表达㊂如C i e p l y等[6]研究发现,G R H L2在低紧密连接蛋白表达(c l a u d i n-l o w)亚型乳腺癌细胞系中特异性低表达㊂G R H L2可以通过多种机制影响肿瘤的发生和进展㊂如D o m p e等[24]采用全基因组R N A i筛查的方法发现,在乳腺癌细胞中G R H L2可以通过下调死亡受体的表达来抑制死亡受体所介导的凋亡,并认为下调G R H L2的表达和可以改善死亡受体对药物的反应,进而在肿瘤治疗发挥其作用㊂C i e p l y等[3]研究表明G R H L2抑制T G F-β㊁t w i s t诱导的或自发的E MT,增强缺氧敏感性,抑制乳腺球在乳腺上皮细胞中产生㊂G R H L2抑制E MT效应是通过以下几种机制:直接抑制Z E B1启动子,进而抑制Z E B1的表达;G R H L2通过抑制S m a d介导的转录;m i r200b/c表达上调;上调T G F-β受体拮抗剂-骨形态发生蛋白2(b o n e m o r p h o g e n e t i c p r o t e i n2,B M P2)的表达㊂同时, C i e p l y还发现在M D A-M B-231乳腺癌细胞系中, G R H L2的异位表达触发了间质到上皮细胞的转变,并恢复了对缺氧的敏感性㊂在C i e p l y等的另一篇研究中发现,在异种移植试验中,G R H L2的表达阻止了肿瘤的发生,增加乳腺癌细胞对紫杉醇敏感性,并抑制了干细胞表型细胞的出现㊂G R H L2通过抑制至少3个Z E B1启动子的激活子来抑制Z E B1激活:L B X1,S i x1和H o x A5㊂同时,T G F-β和W n t信号通路可以通过Z E B1直接作用于㊃6531㊃河北医科大学学报第44卷第11期G R H L2启动子,从而抑制G R H L2的表达,进而诱导E MT进程㊂G R H L2和Z E B1之间的交互反馈回路可以通过控制上皮间充质表型和E MT来促进肿瘤的进展㊂X i a n g等[25]对乳腺癌细胞系表达谱进行分析,结果显示:G R H L2特异表达于上皮细胞,与上皮表型相关,并且与E-c a d h e r i n呈高度正相关,与v i m e n t i n呈负相关㊂s h R N A敲低乳腺上皮细胞系M C F10A中G R H L2的表达可以导致E-c a d h e r i n的表达降低,进而促进E MT的发生;在E MT表型的乳腺癌研究中,过表达G R H L2可以明显上调上皮表型基因的表达㊂在小鼠模型中, G R H L2通过对上皮表型基因的调控能够明显促进肿瘤转移㊂因此,在G R H L2在乳腺癌的上皮表型㊁E MT发生和肿瘤发生发展中发挥着重要作用㊂3.4 G R H L2与卵巢癌卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,其早期诊断率较低,病死率较高,其病死率是妇科三大恶性肿瘤第一㊂雌激素在卵巢癌的发生中起着非常重要的作用,但其信号转导途径尚不清楚㊂目前有关G R H L2在卵巢癌发生发展中的作用的研究较少㊂C h u n g等[5]研究发现,G R H L2能够维持上皮表型,G R H L2水平较低的上皮性卵巢癌(e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r,E O C)肿瘤与间充质分子亚型相关,并与差的预后相关㊂在具有上皮表型的E O C细胞中,s h R N A介导的G R H L2敲除导致E MT改变,增加细胞迁移㊁侵袭和运动性㊂通过芯片测序和基因表达芯片发现G R H L2缺失增加了m i R-200b/a 和E-c a d h e r i n基因启动子和G R H L2结合位点上组蛋白标记H3K27m e3的水平㊂G R H L2通过m i R-200-Z E B1在卵巢癌E MT中起着关键的看门人作用㊂随后,C h u n g等[4]使用之前建立的E MT评分系统和一组具有不同上皮/间叶表型类型的7中卵巢癌细胞株,研究了包括中间状态的E MT的表观遗传格局㊂结果表明,上皮基因更容易通过C p G甲基化和组蛋白H3修饰进行表观遗传重编程㊂这些上皮细胞基因包括G R H L2和编码T F的结合靶基因㊂进一步研究表明,G R H L2基因敲除诱导的E MT会导致类似于在进展性E MT表型的卵巢癌细胞中观察到的全基因组表观遗传重塑㊂G R H L2过表达和表观遗传修饰药物的联合治疗5-氮杂胞苷-D N A甲基转移酶(D N A m e t h y l t r a n s f e r a s e s, D NMT s)抑制剂,g s k126-z e s t e同源物增强子2 (e n h a n c e r o f z e s t eh o m o l o g2,E Z H2)抑制剂,和/或m o c c e i n o s t a t-Ⅰ类组蛋白抑制剂去乙酰化酶(h i s t o n ed e a c e t y l a s e s,H D A C s)可以在中间E MT 或完全E MT状态的细胞系中诱导不同程度的M E T㊂然而,F a d d a o u i等[26]发现与正常卵巢组织相比,高级别浆液性上皮性卵巢肿瘤发生G R H L2低甲基化㊂G R H L2在低恶性潜能和H G浆液性卵巢上皮性肿瘤中都强烈过表达,G R H L2的高表达与其相低甲基化相关㊂抑制G R H L2的表达导致细胞增殖急剧下降,E O C细胞的迁移㊁侵袭及诱导G1细胞周期阻滞上皮(a2780)或间充质(S K O V3)表型㊂然而,在G R H L2沉默后的这些E O C细胞系中未观察到表型改变㊂基因表达谱和连续典型通路和网络分析证实了这些数据,如在这两种E O C细胞株G R H L2消融与细胞生长中各种有关增殖,细胞周期控制和细胞代谢的基因和通路的下调㊂综合起来,F a d d a o u i等[26]数据表明G R H L2基因在E O C 进展中具有很强的致癌潜能,并支持最近关于其作用的发现G R H L2作为主要表型稳定因子之一,稳定高侵袭性/癌细胞转移性混合上皮/间充质(E/ M)表型㊂3.5 G R H L2与其他肿瘤3.5.1 G R H L2与宫颈癌宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤之一,2018年全球新增加宫颈癌病例约为57万例,死亡约31万例,是全球女性癌症死亡的一个主要原因,其病死率仅次于乳腺癌㊂近年来我国宫颈癌发病率和病死率呈上升趋势,且逐渐年轻化,严重影响了女性健康㊂目前关于G R H L2在宫颈癌发生发展中的作用的研究资料较少㊂T o r r e s-R e y e s 等[27]通过基因图谱个人微阵列系统对来自宫颈癌衍生细胞系(C e r v i c a lC a n c e r-d e r i v e d C e l ll i n e s, C C C L s)的R N A进行表达微阵列分析,研究发现与H a C a T细胞(非肿瘤基因人上皮细胞系)相比, C C C L s中有58个基因表达下调㊂通过实时荧光定量P C R验证了其中8个基因的表达,其中G R H L2的表达下调幅度最大㊂W e s t e r nb l o t检测证实在C C C L s中G R H L2蛋白水平被强烈下调㊂通过免疫组织化学染色方法发现,与没有宫颈病变的宫颈细胞相比较,宫颈癌组织中G R H L2的阳性表达下降㊂3.5.2 G R H L2与口腔鳞状细胞癌在口腔鳞状细胞癌研究中发现,G R H L2在癌组织着明显的高表达,其异常表达促进了h H E R T的异常活化,进而促进了肿瘤的发生㊂进一步研究发现,敲低G R H L2基因可以使h H E R T启动子区活性下降,端粒活性下降,能抑制口腔癌细胞的增殖能力㊂同时,沉默G R H L2基因对于有突变的h H E R T启动子区活性㊃7531㊃河北医科大学学报第44卷第11期没有影响,这说明G R H L2可以调控h H E R T特异的序列进而调控转录活性㊂G R H L2可以通过抑制h H E R T的D N A甲基化水平调控端粒活性[15]㊂3.5.3 G R H L2与消化道肿瘤3.5.3.1 G R H L2基因与肝癌 G R H L2与肝癌的研究较少,T a n a k a等[14]通过人类高密度寡核苷酸阵列基因芯片技术分析了17种肝癌细胞株基因组D N A,研究发现G R H L2基因在肝癌细胞株中拷贝数增加㊂同时,通过临床信息等对肝癌组织样本进行分类,结果显示G R H L2基因表达与大肝癌和低分化癌相关㊂生存分析结果显示G R H L2基因拷贝数的增加与患者预后相关,其与肝癌无复发生存率呈明显负相关㊂体外实验结果显示,干扰G R H L2基因表达可抑制肝癌细胞生长,证明了G R H L2可能通过影响肝癌细胞增殖进而与肿瘤的发生及预后相关㊂3.5.3.2 G R H L2基因与胃癌 G R H L2与胃癌的研究尚少,并且研究结果不一致㊂C h e n g等[16]在胃癌的研究中发现,G R H L2在胃癌组织中的表达增加,在其中发挥癌基因的作用,而X i a n g等[17]研究表明G R H L2在胃癌组织中表达下调并且G R H L2表达的下调与胃癌的转移和T NM分期存在着显著相关性㊂体外实验结果显示在低表达G R H L2的胃癌细胞株中过表达G R H L2能明显抑制细胞增殖及侵袭迁移能力,促进细胞凋亡;在体内裸鼠成瘤实验中发现过表达G R H L2还能显著抑制皮下移植瘤的生长㊂这些结果表明G R H L2作为抑癌基因参与胃癌的发生及发展㊂3.5.3.3 G R H L2基因与结直肠癌 Q u a n等[28]在结肠癌的研究中发现,结直肠癌组织中G R H L2 m R N A的表达量较癌旁组织明显增加,与较早期肿瘤组织相比,进展期结直肠癌中G R H L2m R N A的表达水平中较高,提示G R H L2表达与结直肠癌的进展相关㊂Q u a n等[13]进一步对结肠癌的研究发现,G R H L2蛋白表达水平与肿瘤直径㊁T NM分期㊁浸润深度明显相关㊂体外实验结果显示干扰G R H L2表达,结直肠癌细胞的增殖及侵袭迁移能力下降㊂G R H L2通过G R H L2/Z E B1/E-c a d h e r i n 之间的调控网络在结直肠癌的E MT过程中起着重要的作用㊂3.5.3.4 G R H L2基因与胰腺癌W a n g等[29]关于G R H L2与胰腺癌的研究发现,G R H L2在胰腺癌组织中表达量明显低于癌旁组织㊂G R H L2蛋白表达与患者胰腺原发肿瘤直径㊁浸润深度相关㊂生存分析结果显示G R H L2表达量与胰腺癌的预后相关㊂3.5.4G R H L2与膀胱癌S h e n等[30]关于G R H L2与膀胱癌的研究发现G R H L2基因在膀胱癌组织和人膀胱癌细胞系中较正常膀胱组织及永生化人膀胱上皮细胞系中表达降低㊂此外,体外实验中下调G R H L2表达可提高膀胱癌细胞增殖能力,并通过上调Z E B1的表达调控促进E MT过程㊂同时体外实验还表明Z E B1的过表达部分逆转了G R H L2促进E MT的过程㊂4小结与展望综上所述,作为一种重要的转录因子,G R H L2在体内发挥着多种重要功能㊂G R H L2不仅人体内中发挥着多种重要的生理功能,如参与胚胎正常的发育过程,也与多种疾病的发生㊁发展中相关㊂此外,近年来大量研究表明G R H L2基因异常表达参与多种肿瘤的发生及进展㊂G R H L2可以通过多种机制参与肿瘤的发生及肿瘤细胞生物学行为的改变㊂因此,随着G R H L2在肿瘤和其他疾病发病机制中更加深入研究,G R H L2可能为疾病的临床诊治开辟新的方向㊂[参考文献][1] W i l a n o w s k i T,T u c k f i e l d A,C e r r u t i L,e t a l.A h i g h l yc o n s e r v ed n o ve lf a m i l y o f m a mm a l i a n d e v e l o p m e n t a lt r a n s c r i p t i o nf a c t o r sr e l a t e dt o D r o s o p h i l a g r a i n y h e a d[J].M e c hD e v,2002,22:37-50.[2] R e e s eR M,H a r r i s o nMM,A l a r i dE T.G r a i n y h e a d-l i k e p r o t e i n2:t h e e m e r g i n g r o l e i n h o r m o n e-d e p e n d e n t c a n c e r s a n de p i g e n e t i c s[J].E n d o c r i n o l o g y,2019,160(5):1275-1288.[3] C i e p l y B,F a r r i sJ,D e n v i rJ,e ta l.E p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n a n d t u m o r s u p p r e s s i o n a r e c o n t r o l l e d b y ar e c i p r o c a l f e e d b a c k l o o p b e t w e e nZ E B1a n dG r a i n y h e a d-l i k e-2[J].C a n c e rR e s,2013,73(20):6299-6309.[4] C h u n g V Y,T a n T Z,Y eJ,e ta l.T h er o l eo f G R H L2a n de p i g e n e t i c r e m o d e l i n g i ne p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l p l a s t i c i t y i no v a r i a nc a n c e r c e l l s[J].C o mm u nB i o l,2019,2:272. [5] C h u n g V Y,T a n T Z,T a n M,e ta l.G R H L2-m i R-200-Z E B1m a i n t a i n st h e e p i t h e l i a ls t a t u s o f o v a r i a n c a n c e rt h r o u g ht r a n s c r i p t i o n a lr e g u l a t i o n a n d h i s t o n e m o d i f i c a t i o n[J].S c iR e p,2016,6:19943.[6] C i e p l y B,R i l e y P T,P i f e r P M,e t a l.S u p p r e s s i o n o ft h ee p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n b y G r a i n y h e a d-l i k e-2[J].C a n c e rR e s,2012,72(9):2440-2453.[7] W a n g Z,C o b a n B,W u H,e ta l.G R H L2-c o n t r o l l e d g e n ee x p r e s s i o n n e t w o r k s i n l u m i n a l b r e a s t c a n c e r[J].C e l lC o mm u nS i g n a l,2023,21(1):15.[8] A u eA,H i n z eC,W a l e n t i nK,e t a l.A g r a i n y h e a d-l i k e2/O v o-l i k e2p a t h w a y r e g u l a t e s r e n a l e p i t h e l i a l b a r r i e r f u n c t i o na n dl u m e ne x p a n s i o n[J].J A m S o c N e p h r o l,2015,26(11):㊃8531㊃河北医科大学学报第44卷第11期2704-2715.[9] T a n i m i z uN a n d M i t a k a T.R o l eo f g r a i n y h e a d-l i k e2i nt h ef o r m a t i o no f f u n c t i o n a l t igh t j u n c ti o n s[J].T i s s u eB a r r i e r s,2013,1(1):e23495.[10] D w o r k i nS,D a r i d o C,G e o r g y S R,e ta l.M i d b r a i n-h i n d b r a i nb o u n d a r y p a t t e r n i n g a n d m o r p h o g e n e s i s a r e r e g u l a t e d b yd i ve r s e g r a i n y h e a d-l i k e2-d e p e n d e n t p a t h w a y s[J].D e v e l o p m e n t,2012,139(3):525-536.[11] H a n Y,M u Y,L i X,e ta l.G r h l2d e f i c i e n c y i m p a i r s o t i cd e v e l o p m e n t a n dh e a r i n g a b i l i t y i naz e b r a f i s h m o d e lo f t h ep r o g r e s s i v ed o m i n a n th e a r i n g l o s s D F N A28[J].H u m M o lG e n e t,2011,20(16):3213-3226.[12] P e t r o fG,N a n d a A,H o w d e nJ,e ta l.M u t a t i o n s i n G R H L2r e s u l t i n a n a u t o s o m a l-r e c e s s i v e e c t o d e r m a l D y s p l a s i as y n d r o m e[J].A mJH u m G e n e t,2014,95(3):308-314.[13] Q u a n Y,X u M,C u iP,e ta l.G r a i n y h e a d-l i k e2p r o m o t e st u m o r g r o w t h a n d i s a s s o c i a t e d w i t h p o o r p r o g n o s i s i nc o l o r e c t a l c a n c e r[J].JC a n c e r,2015,6(4):342-350.[14] T a n a k a Y,K a n a i F,T a d a M,e t a l.G a i n o f G R H L2i sa s s o c i a t e dw i t he a r l y r e c u r r e n c eo fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a[J].JH e p a t o l,2008,49(5):746-757.[15] H e J,F e n g C,Z h u H,e ta l.G r a i n y h e a d-l i k e2a sad o u b l e-e d g e ds w o r di nd e v e l o p m e n ta n dc a n c e r[J].A m J T r a n s lR e s,2020,12(2):310-331.[16] C h e n g L,W a n g P,Y a n g S,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o f g e n e sw i t h ac o r r e l a t i o nb e t w e e nc o p y n u m b e ra n de x p r e s s i o ni n g a s t r i cc a n c e r[J].B M C M e dG e n o m i c s,2012,5:14.[17] X i a n g J,F u X,R a n W,e t a l.E x p r e s s i o n a n d r o l e o fg r a i n y h e a d-l i k e2i n g a s t r i cc a n c e r[J].M e d O n c o l,2013,30(4):714.[18] C h e nP,L i B,O u-Y a n g L.R o l e o f e s t r o g e n r e c e p t o r s i n h e a l t ha n dd i s e a s e[J].F r o n t E n d o c r i n o l(L a u s a n n e),2022,13:839005.[19] F u e n t e s N,S i l v e y r a P.E s t r o g e n r e c e p t o r s i g n a l i n gm e c h a n i s m s[J].A d vP r o t e i nC h e m S t r u c tB i o l,2019,116:135-170.[20]高世勇,吕凤,许东旭.雌激素受体及其与乳腺癌相关性研究进展[J].药学进展,2020,44(11):861-868.[21] G u h aP,S e n K,C h o w d h u r y P,e ta l.E s t r o g e nr e c e p t o r sa sp o t e n t i a lt h e r a p e u t i c t a r g e ti n e n d o m e t r i a l c a n c e r[J].JR e c e p t S i g n a lT r a n s d u c tR e s,2023,43(1):19-26. [22] W e r n e rS,F r e y S,R i e t h d o r f S,e t a l.D u a lr o l e s o ft h et r a n s c r i p t i o nf a c t o r g r a i n y h e a d-l i k e2(G R H L2)i n b r e a s tc a n c e r[J].JB i o l C h e m,2013,288(32):22993-23008.[23]王飞,卫美辰,杨璐,等.转录因子粒状头样2在乳腺癌组织中的表达及其与患者临床病理特征和预后的关系[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2019,26(12):1271-1376.[24] D o m p eN,R i v e r s C S,L iL,e ta l.A w h o l e-g e n o m e R N A is c r e e ni d e n t i f i e s a n8q22g e n e c l u s t e rt h a ti n h i b i t s d e a t hr e c e p t o r-m e d i a t e d a p o p t o s i s[J].P r o cN a t lA c a dS c iU S A,2011,108(43):E943-951.[25] X i a n g X,D e n g Z,Z h u a n g X,e ta l.G r h l2d e t e r m i n e st h ee p i t h e l i a l p h e n o t y p eo fb r e a s tc a n c e r sa n d p r o m o t e st u m o rp r o g r e s s i o n[J].P L o SO n e,2012,7(12):e50781.[26] F a d d a o u iA,S h e t aR,B a c h v a r o v aM,e t a l.S u p p r e s s i o no f t h eg r a i n y h e a d t r a n s c r i p t i o n f a c t o r2g e n e(G R H L2)i n h i b i t s t h ep r o l i f e r a t i o n,m i g r a t i o n,i n v a s i o n a n d m e d i a t e s c e l l c y c l ea r r e s t o fo v a r i a nc a n c e rc e l l s[J].C e l lC y c l e,2017,16(7):693-706.[27] T o r r e s-R e y e sL A,A l v a r a d o-R u i z L,P iña-S n c h e z P,e ta l.E x p r e s s i o n o f t r a n s c r i p t i o n f a c t o r g r a i n y h e a d-l i k e2i sd i m i n i s he d i n c e r v i c a l c a n c e r[J].I n t JC l i nE x p P a t h o l,2014,7(11):7409-7418.[28] Q u a nY,J i n R,H u a n g A,e ta l.D o w n r e g u l a t i o no fG R H L2i n h i b i t s t h e p r o l i f e r a t i o n o f c o l o r e c t a l c a n c e r c e l l s b y t a r g e t i n gZ E B1[J].C a n c e rB i o lT h e r,2014,15(7):878-887. [29] W a n g G,P a n J,Z h a n g L,e t a l.O v e r e x p r e s s i o no f g r a i n y h e a d-l i k e t r a n s c r i p t i o n f a c t o r2i s a s s o c i a t e dw i t h p o o r p r o g n o s i s i nh u m a n p a n c r e a t i cc a r c i n o m a[J].O n c o lL e t t,2019,17(2):1491-1496.[30]S h e nJ,L vX,Z h a n g L.G R H L2a c t sa sa na n t i-o n c o g e n e i nb l a d d e rc a n c e r b y r e g u l a t i n g Z E B1i ne p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n(E MT)p r o c e s s[J].O n c oT a r g e t sT h e r,2020,13:2511-2522.(本文编辑:杜媛鲲)㊃9531㊃郝雅丽等 G R H L2与雌激素相关性肿瘤发展关系的研究进展。

211170247_结直肠癌早期筛查及其诊断生物标志物的研究进展

①承德医学院　河北　承德　067000②河北省保定市第一中心医院通信作者：张金卓结直肠癌早期筛查及其诊断生物标志物的研究进展张昱①　张金卓② 【摘要】　结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，随着社会发展，人们生活水平逐渐提高，结直肠癌的发病率及死亡率在近几年也呈现快速增长趋势。

由于结直肠癌的演变是一种慢性发生发展过程，临床上可通过早期筛查检出病变并及时治疗，从而显著降低其发病率和死亡率。

目前常用检测方法包括风险评估问卷、粪便潜血试验（FOBT）、血清肿瘤标志物检测、血清或粪便DNA 甲基化检测、结肠镜检查等。

本文旨在对现有的常用结直肠癌早期筛查方法及检测生物标志物相关研究进行综述，以期为临床结直肠癌早期筛查及诊断提供一定价值的参考。

【关键词】　结直肠癌　早期筛查　DNA 甲基化　基因检测 Advances in Early Screening and Diagnostic Biomarkers of Colorectal Cancer/ZHANG Yu, ZHANG Jinzhuo. //Medical Innovation of China, 2023, 20(12): 169-173 [Abstract]　Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors in China, with the development of society and the gradual improvement of people's living standards, the incidence and mortality of colorectal cancer have also shown a rapid growth trend in recent years. Since the evolution of colorectal cancer is a chronic process of occurrence and development, early detection of lesions and timely treatment can significantly reduce its morbidity and mortality. At present, common detection methods include risk assessment questionnaire, fecal occult blood test (FOBT), serum tumor marker detection, serum or fecal DNA methylation detection, colonoscopy, etc. This article aims to review the existing common colorectal cancer early screening methods and related studies of biomarkers detection, in order to provide a certain value for the early screening and diagnosis of clinical colorectal cancer. [Key words]　Colorectal cancer　Early screening　DNA methylation　Genetic testing First-author's address: Chengde Medical University, Chengde 067000, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.040 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈现快速增长的趋势。

secretogranin 2基因名称

Secretogranin 2基因简介Secretogranin 2（SCG2）是人类基因组中的一个基因，编码一种蛋白质，属于分泌颗粒蛋白家族。

SCG2在神经内分泌系统中起着重要的调节作用，参与了多种生理过程和疾病的发展。

基本信息•基因名称：Secretogranin 2•基因别名：SCG2, SgII, Chromogranin C•基因位置：人类染色体20q12-q13.1结构与功能Secretogranin 2编码的蛋白质是一种分泌颗粒蛋白，在细胞内被包装进分泌颗粒中，并参与细胞外分泌。

该蛋白质主要存在于神经内分泌细胞和肿瘤细胞中。

Secretogranin 2在细胞内定位于分泌颗粒的核心区域，并与其他蛋白质相互作用，调节分泌过程。

它可以与其他成员共同组成复合物，例如Chromogranin A和Secretoneurin。

此外，Secretogranin 2还具有调节钙离子浓度和神经递质释放的功能。

它能够结合钙离子，并通过与其他蛋白质相互作用，参与神经内分泌细胞中的钙离子信号传导。

生理功能Secretogranin 2在神经内分泌系统中发挥着重要的生理功能，包括以下几个方面：调节激素分泌Secretogranin 2参与调节多种激素的合成和分泌，包括胰岛素、肾上腺素、去甲肾上腺素等。

它通过与其他蛋白质相互作用，调控激素的合成和储存，以及其在细胞内和细胞外的释放过程。

调节神经递质释放Secretogranin 2在神经元中发挥着重要的调节作用，参与神经递质的合成和释放。

它能够与其他蛋白质形成复合物，在突触前区域促进神经递质的包装和运输，并影响突触传递过程。

参与细胞凋亡调控Secretogranin 2在细胞凋亡过程中扮演了关键角色。

它能够调节细胞凋亡相关蛋白的表达和活性，影响细胞的生存和死亡决策。

研究表明，Secretogranin 2的缺失或异常表达与某些肿瘤类型的发生和发展有关。

其他生理功能除了上述功能外，Secretogranin 2还参与了一系列其他生理过程，如细胞增殖、细胞迁移、血管生成等。

合并与未合并糖尿病的胰腺癌患者血管生成素样蛋白2 在血清中的表达及其与预后的关系

Ｓｅｒｕｍｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ２ｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｉｔｓａｓｓｏｃｉ
ａｔｉｏｎｗｉｔｈｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
，，，，（，ＱＩＮＷｅｎ１ａＣＨＥＮＴａｉｗｅｎ２ＺＨＥＮＧＨａｉｐｉｎｇ３ＨＵＡＮＧＸｉａｎｉｎｇ１ａＺＨＵＸｉａｏｄｏｎｇ１ｂ．１．ａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙｂ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆ，，，；，ＯｎｃｏｌｏｇｙＷｕｍｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＮａｎｎｉｎｇ５３０１９９Ｃｈｉｎａ２．ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＧａｓｔｒｉｃａｎｄＡｂｄｏｍｉｎａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＧｕａｎ，，，ｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌＮａｎｎｉｎｇ５３００２１Ｃｈｉｎａ．３．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉ，，）ｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＮａｎｎｉｎｇ５３００２１Ｃｈｉｎａ
［５．７４（５．０８～６．４０）ｎｇ／ｍｌ］和健康对照组［３．７２（３．２５～４．１６）ｎｇ／ｍｌ］（Ｐ值均＜０．００１）。血清ＡＮＧＰＴＬ２水平与ＣＡ１９－９、ＣＥＡ均
呈正相关（ｒ值分别为０．５６０、０．７３１，Ｐ值均＜０．００１）。单因素分析显示，肿瘤大小、远处器官转移、分化程度、ＣＥＡ、ＡＮＧＰＴＬ２、

2020妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南(全文)

2020妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南（全文）妇科肿瘤是威胁女性身体健康的重大疾病，其发生发展与其他实体肿瘤一样有赖于血液供应，阻断血管生成是抑制肿瘤生长的新型治疗策略。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促进血管生成的主要生长因子，靶向VEGF的贝伐珠单抗在多种恶性肿瘤的临床治疗中显示疗效，在妇科肿瘤治疗方面业已广泛应用。

为规范用药，指导临床实践，中华医学会妇科肿瘤学分会组织专家依据循证医学证据，结合临床治疗经验，形成以下临床应用指南。

1 概述实体肿瘤生长有赖于新生血管的支持，当肿瘤直径≤3 mm，其营养供应来自细胞间弥散，但当肿瘤直径＞3 mm，若缺乏新生血管提供血液，肿瘤生长将受到抑制。

1971年Folkman首次提出通过抑制肿瘤新生血管形成靶向治疗肿瘤的理论。

与化疗药物直接作用于肿瘤细胞本身不同，抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，可既使肿瘤血管退化，又抑制新生血管形成。

抗血管生成药物联合化疗或其他靶向药物能更好地发挥抗肿瘤作用。

VEGF是促进血管生成的主要生长因子，通过3种酪氨酸激酶受体发挥作用。

参与VEGF信号传导的主要为VEGF受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2），另外还包括VEGFR1和VEGFR3。

基于阻断肿瘤血管生成机制研发出的靶向VEGF、VEGFR和其他相关分子的药物，统称为抗血管生成药物，可分为4大类：大分子单抗类药物、竞争性受体类药物、受体酪氨酸激酶小分子抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂类小分子药物。

首个抗血管生成靶向药物——贝伐珠单抗（bevacizumab，商品名Avastin），是一种靶向VEGF的人源化IgG1型单抗，2004年由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市。

促血管生成素在胶质瘤血管发生发展中的作用

促血管生成素在胶质瘤血管发生发展中的作用
陈永汉;黄荣桥;苏凤成
【期刊名称】《脑与神经疾病杂志》
【年(卷),期】2009(17)6
【摘要】@@ 促血管生成素(angiopoietin,Ang)是一类与血管形成有关的蛋白质,主要通过与内皮细胞特异性酪氨酸酶受体Tie-2结合发挥作用,是近年发现唯一的一个含有受体激动剂和受体抑制剂的血管生长因子家族.血管新生过程中,受多种因子调控,Ang是一个与血管新生密切相关的家族.在胶质瘤彤成过程中对血管形成、稳定、转移、退化起重要作用.阐明Ang在胶质瘤血管形成中的作用.对肿瘤治疗有重要意义.
【总页数】2页(P473-474)
【作者】陈永汉;黄荣桥;苏凤成
【作者单位】061000,沧州,中心医院神经外二科,沧州神经外科研究所;河间市人民医院;献县人民医院
【正文语种】中文
【中图分类】R739.41
【相关文献】
1.miRNA在脉络膜新生血管发生发展中的作用研究进展 [J], 吕洋;侯慧媛;王雨生
2.免疫相关的巨噬细胞和髓样血管生成细胞在视网膜新生血管发生发展中的作用[J], 高翔;王雨生
3.骨髓来源细胞表达的MMP-2/MMP-13在脉络膜新生血管发生发展中的作用[J], 吕洋;李红;岳红云;姚长江
4.胶质瘤血管发生发展机制研究 [J], 钱志远;黄强
5.胶质瘤千细胞样细胞内皮分化介导肿瘤血管发生 [J],
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血管生成素与妊娠

血管生成素与妊娠翁丹;尹国武【摘要】血管生成素(Angs)是近年来研究发现的一组促血管生成的调节因子,由血管内皮细胞分泌,其在血管的发生、发展过程中发挥着重要的作用.Ang-1和Ang-2促进肿瘤血管的生成和肿瘤细胞的浸润,妊娠过程中,胚胎的植入和肿瘤的浸润过程是相似的,Angs及其受体酪氨酸激酶-2受体(Tie-2)在胎盘和胎儿中都有表达,对胚胎的植入、胎盘血管的生成以及胎儿的生长发育都有重要的作用.因此,在妊娠过程中,如果任何一个环节出现血管生成障碍,将会导致胚胎植入失败或妊娠并发症等的发生.对Angs对妊娠作用的进一步研究,将有助于妊娠期疾病的诊断、治疗.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2015(042)002【总页数】4页(P211-214)【关键词】血管生成素类;血管生成素1;血管生成素2;受体,TIE-2;胎盘;胎儿【作者】翁丹;尹国武【作者单位】710038 西安,第四军医大学唐都医院妇产科;710038 西安,第四军医大学唐都医院妇产科【正文语种】中文血管生成素（Angs）是近年研究发现的一种除了血管内皮生长因子（VEGF）外，又一种重要的调节血管生成的促血管生成因子，目前发现的有Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4四种类型，其相应的受体为酪氨酸激酶-2受体（Tie-2）。

Angs及其受体Tie-2在妊娠时的胎盘和胎儿中都有表达，其对胚胎的植入、胎盘血管的生成以及胎儿的生长发育都有重要的作用。

人滋养层细胞是一种特殊的细胞，其分化特点和生物学特性是有别于体细胞的。

正常妊娠过程中，滋养细胞的浸润与肿瘤的浸润相似，可侵入子宫内膜基质，在胚胎植入和胎盘形成的过程中起着重要作用。

与肿瘤细胞不同的是，滋养细胞的浸润需要严格的调控，浸润过度将导致绒毛膜癌的发生，浸润不足则可导致妊娠期高血压疾病等病理性妊娠［1］。

现对近几年来国内外Angs与妊娠的研究进展进行文献回顾与总结。

抗肿瘤血管生成中药的研究进展

抗肿瘤血管生成中药的研究进展背景肿瘤是当今世界的重大问题之一。

除了手术、化疗、放疗等传统治疗方法外，研究人员逐渐关注中药对于肿瘤治疗的作用。

中药中有许多能够抑制血管生成的成分，对于抗肿瘤治疗具有重要的意义。

抗肿瘤中药对于血管生成的作用肿瘤的生长和侵袭不断需要新的血管供应，如果能够抑制肿瘤细胞的血管生成，就能够阻止肿瘤细胞的生长和侵袭。

以下是一些已知的抗肿瘤中药对于血管生成的作用。

1.大黄素大黄素是一种从大黄根中提取的抗肿瘤成分，可以抑制肿瘤细胞的血管生成并抑制肿瘤的生长。

实验发现，通过大黄素的作用，可以抑制VEGF的表达，调节肿瘤微环境以达到抑制肿瘤血管生成的效果。

2.连翘连翘中含有丰富的连翘素可以抑制肿瘤血管生成，同时还能够增强对药物的敏感性。

一些实验还发现，连翘可以改善血液流变学指标，提高微血管灌注能力等。

3.蒲公英蒲公英的提取物对于肿瘤血管生成具有较强的抑制作用。

实验发现，蒲公英的提取物中含有多种抗氧化成分，能够清除自由基，促进肝细胞的再生，同时也可以减少纤维组织的形成，有利于抑制肝硬化和肝癌的发生。

4.山楂山楂中含有多种成分，其中异清糖苷对于肿瘤血管生成的抑制效果较好。

实验表明，异清糖苷能够抑制癌细胞的生长，同时也可以促进癌细胞的凋亡。

研究进展中药的抗肿瘤研究一直是一个热点领域，近年来该领域取得了一些重要的研究进展。

1.关注古方对于血管生成的作用传统的中药往往是一些复方，其中每种药材都有着一定的药效。

一些研究人员开始关注这些复方中的药材对于血管生成的作用，并尝试寻找一些能够加强或减弱复方血管生成作用的药材。

2.新型中药的研究考虑到传统中药的治疗效果可能受到一些限制，例如剂型等，研究人员开始探索新型的中药，例如中草药微粒等，以增强其治疗效果。

3.中药联用的研究许多中药的作用机理复杂，其中包含多种成分的辅助作用。

因此，研究人员也开始关注中药联用的效果。

例如将一些能够抑制血管生成的成分与一些具有良好的生物活性的中药合用，以达到更好的治疗效果。