解读_实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南_

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2010.01.015作者单位：200003上海，第二军医大学长征医院解放军器官移植研究所：126.·法规和指南·解读《实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南》朱有华【摘要】侵袭性真菌感染是实体器官移植后移植物功能丧失和受者死亡的重要原因之一。

为了促进对中华医学会2009年颁布《实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南》的理解和应用，本文就其中实体器官移植受者侵袭性真菌感染的流行病学的特点进行了归纳，扼要介绍了疾病的定义和诊断依据、方法，强调了该疾病的规范化防治。

【关键词】解读；实体器官移植；侵袭性真菌感染；指南Interpretation of Clinical Practice Guidelines in Invasive Fungal Infection after Solid Organ Transplantation ZHU an Transplantation Institute of PLA，Changzheng Hospital，the Second Military Medical University，Shanghai200003，ChinaCorresponding author：ZHU You-hua，Email：zhuyouhua@【Abstract】Invasive fungal infection after organ transplantation is a main cause of mortality and graft loss.Clinical Practice Guidelines in Invasive Fungal Infection after Solid Organ Transplantation was issued（established）by Chinese Medical Association in2009.In order to offer healthcare providers a bet-ter understanding of the guideline，the epidemic characteristics of invasive fungal infection after organ transplantation was summarized and the definition of the disease and its diagnosis and treatment were briefly introduced in this article.The importance to standardize the prevention and treatment of invasive fungal infection was emphasized.【Key words】Interpretation；Solid organ transplantation；Invasive fungal infection；Guidelines为了进一步规范我国实体器官移植术后受者侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）的诊断和治疗，2008年5月由中华医学会器官移植学分会组织移植学、重症监护和呼吸病学等领域10多位专家，结合我国移植患者临床特点，参考了国内外多个相关指南［1-2］，讨论制定了《实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南》［3-4］（以下简称《指南》）。

《指南》的发布将对促进和规范我国器官移植后IFI的防治工作起到积极作用。

为便于学习和理解，本文就《指南》中的有关要点作一梳理和解读。

1关于实体器官移植受者IFI的流行病学近年来，实体器官移植受者IFI发病率明显上升，已成为器官移植受者主要死亡原因之一［5］。

国内外学术组织相继颁布或修订了IFI诊治指南或专家共识。

针对实体器官移植患者IFI的高危因素，《指南》着重强调以下特点：（1）受者免疫抑制过度因素。

在实体器官移植患者术后的联合免疫抑制方案中，大剂量激素维持和排斥反应冲击治疗、移植前/后采用抗淋巴细胞抗体诱导治疗和再次移植的高敏患者特殊免疫处理等都将会使受者免疫抑制状态过度，从而使实体器官移植受者发生IFI的危险性增加。

（2）合并症及其相关危险因素。

尤其是合并糖尿病、严重营养不良和多器官功能衰竭，器官切取时的意外污染，术中大量输血或血制品，重症患者较长时间呆在重症监护病房，以及长时间放置引流管等等，也都是重要的危险因素。

（3）环境因素。

实体器官移植受者无论是住院或居住的周边环境都存在导致IFI发生的危险因素。

（4）各种器官移植存在各自不同的特殊危险因素。

例如，肾移植受者排斥反应发生率高，要求免疫抑制剂使用剂量相对较大，因此发生IFI风险较高；肺移植患者是发生肺部IFI的高危人群，尤其是原发病为慢性支气管炎的老年受者，十分容易发生气管、支气管吻合口感染；而肝移植则因术中大量输血、手术时间长和外周血白细胞减少多见，患者术后亦易发生IFI；小肠和胰腺移植受者污染机会多、合并症亦多，也是受者术后发生IFI的特殊危险因素。

实体器官移植患者在感染发生的时间方面又有一定的规律，绝大多数患者均发生在移植术后6个月以内（此时自身免疫功能尚未恢复或健全，免疫抑制剂对机体免疫系统抑制最强），以及免疫抑制剂逐渐调整平衡状态之前。

2关于IFI的定义和诊断2.1定义IFI是指真菌直接侵袭（非寄生、过敏或毒素中毒）肺和支气管，引起急、慢性组织病理损害所致的疾病。

但由于IFI存在隐匿性感染，故感染不同于发病。

因此，2008年美国感染性疾病学会认为作为疾病状态，定义为侵袭性真菌病（invasive fungal dis-ease）应更加确切和更严格［6-7］。

但由于参照的我国《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）》、《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）》均采用IFI，为了统一起见，《指南》仍用IFI。

2.2诊断依据早期诊断侵袭性念珠菌感染仍然是一个难以解决的问题，实体器官移植本身都是念珠菌感染的高危因素。

念珠菌的定植具有较低的预测价值，常规的评估方法既费力又很昂贵。

念珠菌感染的症状和体征都是非特异的，微生物学检查和影像学检查缺乏敏感性和特异性。

目前诊断主要依据以下3项：（1）宿主因素或危险因素。

（2）临床特征（包括影像学特征）。

侵袭性肺曲霉病部位具有特殊影像学征象，如胸部X线和CT 检查示胸膜下密度增高的片状和结节影，病灶周围可出现晕轮征，发病10 15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；肺隐球菌病胸部X线和CT检查常示胸膜下单发或多发结节或团块样阴影，也可伴空腔形成；肺孢子菌病患者胸部CT片可。

（3）微生物学检查。

包括气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次及以上分离到同种真菌；支气管肺泡灌洗液直接镜检发现菌丝；合格痰标本或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现隐球菌；痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；血、胸水乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性；血清1、3－D 葡聚糖抗原检测（G试验）连续2次阳性；血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性。

在考虑微生物学检查结果时应特别注意念珠菌是呼吸道常见定植菌。

值得一提的是2009年美国感染性疾病学会念珠菌病诊治指南指出，呼吸道分泌物分离到念珠菌很少提示为侵袭性肺念珠菌病，不推荐抗真菌治疗［7］。

G试验和GM试验作为侵袭性真菌病诊断标准广泛用于临床。

但需要指出的是，目前国内开展的G试验检测试剂与判定折点与国外有较大差别，其敏感性和特异性尚不明确，临床上缺乏循证医学依据，需要进一步研究。

GM试验主要适用于免疫功能受损者侵袭性曲霉菌病的诊断，动态观察结果变化更有诊断价值。

半合成青霉素等药物使用后GM 试验可出现假阳性。

GM试验对免疫功能正常者临床意义不大。

2.3诊断分级国外指南将诊断标准分为确诊、拟诊、疑诊3个级别。

国内相关指南和本《指南》则分为确诊、临床诊断和拟诊3个级别。

需要指出的是，确诊IFI时以组织病理学或体液（胸液、血液）真菌培养阳性为主要依据（除外肺孢子菌）。

但是除马尼菲青霉菌外，在血液、尿液标本中极少培养出曲霉菌属和青霉属真菌；若培养阳性则要结合临床情况排除标本污染。

3关于IFI的防治策略《指南》强调了抗真菌预防治疗的重要性和具体的预防措施，对于靶向治疗提出了适应证范围等。

接受高强度免疫抑制治疗的器官移植受者术后粒细胞减少及其他原因所致免疫功能严重受损患者等需要预防性抗真菌治疗。

预防性治疗的疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素是否改善。

拟诊治疗属经验性治疗，高危患者临床和影像学征象提示可能为IFI时，即给予抗真菌药物，一般持续5 7d，必要时延长至d。

若无疗效应停止经验性治疗。

对于起始经验性抗真菌治疗应该覆盖白色念珠菌、非白色念珠菌和曲霉菌，伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净和卡泊芬净都可以作为首选。

侵袭性肺曲霉病首选伏立康唑，补救治疗可以选择两性霉素B脂质体（amphotericin B liposomes，L-AmB），病情稳定后改为伊曲康唑或泊沙康唑。

临床诊断治疗（先发治疗或抢先治疗）属于经验性治疗的延伸，与后者的区别在于患者微生物学（包括血液真菌抗原及其他血清学、免疫学）检查结果阳性，但无组织病理学的确诊依据。

药物选择及其疗程与确诊治疗基本相同。

对于微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，主要应结合药物敏感结果进行用药。

白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可选择其他三唑类、棘白菌素类等药物；光滑念珠菌对氟康唑有不同程度耐药，克柔念珠菌对氟康唑天然耐药，治疗时不应选用氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净和卡泊芬净和L-AmB等。

若微生物学证实为侵袭性肺曲霉菌，以往的经典治疗为L-AmB。

近年来首选伏立康唑，而L-AmB作为补救治疗选择。

确诊治疗应针对真菌种类进行，疗程至少持续至肺部病灶吸收。

最后，《指南》对目前临床常用抗真菌药物的作用机制、药代动力学特点、适应证、常用剂量、疗程作了介绍，并结合我国国情指导临床免疫抑制剂配合和特殊情况下药物剂量的调整。

这些抗真菌药物均已在我国上市，临床医生可以借以优化治疗方案，从而达到满意的疗效。

综上所述，《指南》参照了欧美和我国相关IFI 的指南，也尽可能结合我国的国情，强调了多种真菌检测方法联合使用，介绍了抗真菌药物的规范使用，同时也强调了血药浓度的监测和抗真菌预防的重要性和治疗的疗程等，可供临床医生参考。