H3 R117单ADP核糖基化经TET1调节人大肠癌TFPI2甲基化水平及机制研究

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肥胖的遗传学研究

肥胖的遗传学研究曾慧;刘昭前【摘要】随着人们生活水平的提高,肥胖的发生率也越来越高,肥胖是高血压、糖尿病等疾病的高危因素,体重指数(body BMI值和腰围成为衡量人们健康的重要标志;肥胖的发生机制和防止肥胖的方法和药物成为研究热点.随着人类基因组计划的完成,各种疾病相关基因陆续定位,单核苷酸图谱得以构建,使人们对疾病可以进行准确的基因诊断.本文搜集了国内外近年的肥胖相关基因、黑色素皮质激素第四受体基因、组胺相关基因和瘦素受体基因,分析这些基因突变与肥胖的关联,为肥胖的发病和治疗提供新的思路.【期刊名称】《中国生化药物杂志》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】3页(P174-176)【关键词】肥胖;基因多态性;脂肪;黑素皮质激素受体-4;组胺;瘦素【作者】曾慧;刘昭前【作者单位】长沙卫生职业学院药学系,湖南长沙410100;长沙卫生职业学院药学系,湖南长沙410100【正文语种】中文自上世纪60年代开始，肥胖开始在欧美等发达国家蔓延，一直到90年代中期，人们才开始意识到肥胖是许多疾病的潜在危险因素，人们对于肥胖的关注和研究也越来越多。

美国NCHS、欧洲IOTF等国际标准以满18周岁的成年男女性体重指数(BMI值超过25和30分别作为超重、肥胖界点值[1]，而根据我国和日本等东方国家的研究，BMI值24和28作为超重、肥胖界点值更加符合东方人的体格特征和发育水平[2-3]。

研究认为[1]，在界点值左右出现心血管系统的明显损害，患病率和死亡率均明显上升。

随着人们生活水平的提高，肥胖的发病率越来越高。

肥胖的发生与机体内的诸多因素有关。

人体内许多物质会影响食欲，从而调节摄食活动，包括五羟色胺、组胺、肾上腺素和多巴胺、瘦素等。

组胺可抑制人的食欲，使得摄食减少。

下丘脑的黑皮质素通路对于调节人体的饮食和能量代谢至关重要。

随着人类基因组计划的完成，各种疾病相关基因陆续定位，单核苷酸图谱得以构建，使人们对疾病可以进行准确的基因诊断。

去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的应用

ＡＢＳＴＲＡＣＴＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｓｌｉｎｋｅｄｔｏｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｎｕｍｂｅｒｏｆｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．ＴｈｅｍｅｈｙｔｌａｔｉｏｎｏｆＤＮＡ
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组蛋白甲基化与去甲基化

组蛋白甲基化与去甲基化的机制及功能研究摘要：组蛋白修饰是真核生物中最重要的控制基因转录调节的表观遗传修饰之一。

其中，组蛋白甲基化和去甲基化又是组蛋白最主要的并且研究较为清楚的修饰种类。

经典的分子生物学和基因工程工具为组蛋白甲基化和去甲基化提供了很有利的研究手段。

在此，我们回顾了一下此方面成就和进展，对组蛋白甲基化和去甲基化的机制和功能进行了较为详细的介绍。

关键词：组蛋白甲基化去甲基化机制功能核小体是染色质的基本组成单位，是由4种核心组蛋白(H3、H4、H2A、H2B)叠加构成的一种八聚体复合物，同时也是DNA的载体，其外盘绕着核酸链。

4种组蛋白结合紧密，但其N端“尾部”却伸向核小体外侧，是各种组蛋白修饰酶的作用靶点，这些修饰在基因的转录调控中发挥着重要作用：一方面它们能够改变染色质的结构状态而影响转录；另一方面，它们也可作为某些转录因子的识别位点和结合平台，从而募集基因转录的调控因子[1]。

组蛋白修饰有很多种，如：甲基化、乙酰化、范塑化等。

组蛋白修饰可以发生在不同的位点，同一位点也可以发生不同的组蛋白修饰，这些修饰通过影响组蛋白-DNA和组蛋白-组蛋白的相互作用而改变染色质的结构。

单一的组蛋白修饰往往不能独立地发挥作用，一种修饰的存在可以指导或抑制同一组蛋白上另一修饰的存在，形成一个修饰的级联。

这些修饰可以作为一种标志或语言，也被称为“组蛋白密码”[1]，组蛋白密码大大丰富了传统遗传密码的信息含量。

组蛋白甲基化是目前研究相对清楚的一种组蛋白修饰。

组蛋白甲基化是由组蛋白甲基化转移酶（histone methylation transferase，HMT）完成的，可以发生在赖氨酸和精氨酸两种氨基酸残基上。

赖氨酸可以分别被一、二、三甲基化，精氨酸只能被一、二甲基化，这些不同程度的甲基化极大地增加了组蛋白修饰和调节基因表达的复杂性。

其中，组蛋白H3的K4、K9、K27、K36、K79、H4的K20和H3的R2、Rl7、R26及H4的R3均可被甲基化。

非小细胞肺癌Hedgehog信号通路关键调节因子HHIP基因甲基化状态检测的研究_

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究 HHIP 的启动子区甲基化状态和 Hedgehog 信号
通路相关基因的表达水平。
1 对象与方法
1 1 研究对象
旁组织的 DNA。DNA 样品经亚硫酸氢钠修饰,并
使用 DNA 甲基化试剂盒 (
D5005,ZYMO, 中国
基化 DNA 的特异性引物进行 2 次扩增。引物的上
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大肠癌组织中P13K、Akt和HGF的表达变化及意义

组学法检测Ｐ３、ｋ及ＨＦ在大肠癌组织中的表ＩＫＡｔＧ达情况，探讨三者在大肠癌发生发展中的作用及其
相关性。
１３统计学方法．
采用ＳＳ１．ＰＳ３Ｏ统计软件。计数
资料比较用检验，关性分析用Ｓｅｒａ相ｐａｍｎ等级相关分析法。以Ｐ≤００为差异有统计学意义。．５
中图分类号：７５３１３．１文献标志码：Ｂ文章编号：０２２６２１）６０７－１０－６Ｘ（００４－０７０２
大肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，近年发病率有逐渐增高的趋势。目前研究表明，酯酰肌醇３磷激酶（ＩＫ）丝苏氨酸激酶（ｋ）Ｐ３／Ａｔ信号通路调节肿
２结果
１资料与方法
２１大肠癌、常大肠组织中Ｐ３、ｋ、Ｆ表达．正ＩＫＡｔＨＧ
１１临床资料．
收集我院２０～０８０７２０年手术切除
变化
大肠癌组织中Ｐ３ＡｔＨＧＩＫ、ｋ、Ｆ阳性表达率分
的大肠癌标本４８例。４８例患者中男３１例，１女７
病理学诊断证实。
（５４）分别高于正常大肠组织中的１．１％３／８，１ｌ
（／）１．１（／）２．２（／）Ｐ均＜．５１９、１１％１９、２２％２９，００。
２２Ｐ３ＡｔＨＦ表达与大肠癌临床病理特．ＩＫ、ｋ和Ｃ征的关系Ｐ３ＡｔＨＦ表达与大肠癌ＤｋＩＫ、ｋ和Ｇｕｅｓ

通泰合剂对大肠癌细胞增殖抑制及抗转移作用的实验研究

加药。４个剂量组（试样品以培养液配制，心、设供离过滤，温高
消毒。加样终浓度以生药计为３．、９８９９４５￣Ｌ，８５１．、．、．ｍｍ）７３６８
另设空白对照组以及阳性对照组，白对照组加入等体积培空
２２１盖玻片的准备．．
盖玻片预先用０１．％的多聚赖氨酸包被。
２２２免疫组化检测ＭＭ一／Ｉ一Ｉ．Ｐ２］ＭＰ２表达Ｓ８ｒＷ４０细胞悬液接种到预先放有盖玻片的６孔板中，置３ ℃ 、％Ｃ：养７５Ｏ培箱中培养２ｈ后，原培养液，４弃各组均按１％终体积加药。０依据抑瘤作用的实验．取２个合适剂量组进行实验，浓度选终以生药计为１－、．ｍ／，另设空白对照组。培养７ｈ９３９６ｇ８９ｍＬ２空白对照组（Ｍ－）ＭＰ２
其抗肿瘤的作用机理．们应用该复方制剂的提取物，我经一定
１，拌使其充分溶解，ｐ值至７，装，压蒸汽灭菌，Ｌ搅调Ｈ．分４高
封瓶口，４至 ℃冰箱中贮存；他试剂均为市售分析纯。其１．主要仪器３ＳＣ一Ｆ医用型净化工作台（Ｗ— Ｊ２Ｄ苏净集团安泰公司）Ｂ６２；Ｂ２０三气培养箱（ｅａｕ公司）Ａｉｖｒ２０Ｈｒｅｓ；ｘｏｅｔ０

大肠癌DAPK、FHIT基因启动子区的甲基化水平研究

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｒｏｌｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅｏｆｔｈｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｄｅａｔｈ —
ＦＨＩＴｇｅｎｅｉｎ２３ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓａｎｄｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｄｊａｃｅｎｔｎｏｒｍａｌｔｉｓｓｕｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ａｂ —
ＧＯＮＧＸｉｙｕｎ，ＣＨＥＮＪｉｎｇ，ＬＩＹａ，ＸＵＦｅｎｇ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｆｏＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００５２，Ｃｈｉｎａ）
采用甲基化特异性聚合酶链反应（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ — ｓｐｅｃｉｆｉｃＰＣＲ，ＭＳＰ）检测２３例大肠癌及相应癌旁正常组织的ＤＡＰＫ、ＦＨＩＴ基因启动子区甲基化状态。结果：大肠癌组织的ＤＡＰＫ、ＦＨＩＴ基因甲基化率分别为６０．８６％（１４／２３）、５２．１７％（１２／２３），高于癌旁正常组织的１３．０４％（３／２３）、８．６９％（２／２３），组间差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），ＤＡＰＫ、ＦＨＩＴ基因甲基化状态与分化程度、淋巴结转移有显著相关性（Ｐ＜００５），与性别、年龄、

MBD2调控Th17优势分化与非Th2优势型哮喘

㊃综述㊃M B D2调控T h17优势分化与非T h2优势型哮喘陈志锋1向旭东21中南大学湘雅二医院呼吸内科,长沙410011;2中南大学湘雅二医院急诊医学科,长沙410011通信作者:向旭东,E m a i l x u d o n g x i a n g@c s u e d u c nʌ摘要ɔ辅助性T细胞17(T h17)是近年发现的新C D4+T细胞亚群,主要通过分泌细胞因子白细胞介素17趋化中性粒细胞在气道募集而促进非T h2优势型哮喘的发生㊂甲基化-C p G结合域蛋白在D N A甲基化中具有调控作用,且能通过调控T h17分化而影响哮喘的进展㊂文中主要综述了近年甲基化-C p G结合域蛋白2调控T h17优势分化进而介导非T h2优势型哮喘的研究进展㊂ʌ关键词ɔ白细胞介素17;甲基化-C p G结合域蛋白2;辅助性T细胞17;非T h2优势型哮喘D O I103760c m a j c n131368-20200424-00330M B D2r e g u l a t e s t h e d o m i n a n t d i f f e r e n t i a t i o no fT h17c e l l s a n dn o n-T h2d o m i n a n t a s t h m aC h e nZ h i f e n g1X i a n g X u d o n g21D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e t h eS e c o n d X i a n g y a H o s p i t a l C e n t r a lS o u t hU n i v e r s i t yC h a n g s h a410011C h i n a2D e p a r t m e n to fE m e r g e n c y t h e S e c o n d X i a n g y a H o s p i t a l C e n t r a lS o u t hU n i v e r s i t y C h a n g s h a410011C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r X i a n g X u d o n g E m a i l x u d o n g x i a n g@c s u e d u c nʌA b s t r a c tɔ Th e l p e r t y p e17T h17c e l l s i san e ws u b g r o u p o fC D4+Tc e l l sd i s c o v e r e di nr e c e n t y e a r s w h i c hm a i n l yp r o m o t e s t h eo c c u r r e n c eo fn o n-T h2d o m i n a n t a s t h m ab y s e c r e t i n g t h ec y t o k i n e i n t e r l e u k i n-17t oc h e m o a t t r a c tn e u t r o p h i l s t or e c r u i t i nt h ea i r w a y M e t h t y l-C p Gb i nd i n gd o m a i n p r o te i n p l a y s a r e g u l a t o r y r o l e i nD N A m e t h y l a t i o n a n d c a n af f e c t t h e p r og r e s s o f a s th m a b yr e g u l a t i n g T h17d i f f e r e n t i a t i o n T h i s a r t i c l em a i n l y r e v i e w s t h e r e c e n t r e s e a r c h p r o g r e s s o fm e t h t y l-C p Gb i n d i n g d o m a i n p r o t e i n2r e g u l a t i n g t h ed o m i n a n td i f f e r e n t i a t i o no fT h17a n dt h e n m e d i a t i n gn o n-T h2d o m i n a n t a s t h m aʌK e y w o r d sɔI n t e r l e u k i n-17M e t h t y l-C p Gb i n d i n g d o m a i n p r o t e i n2Th e l p e r t y p e17N o n-T h2d o m i n a n t a s t h m aD O I103760c m a j c n131368-20200424-00330支气管哮喘(哮喘)是一种异质性疾病,由多种细胞(如肥大细胞㊁中性粒细胞㊁嗜酸粒细胞㊁T淋巴细胞㊁气道上皮细胞等)和细胞组分共同引起的气道慢性炎症,其特点包括气道高反应性和气道重塑,可引起可逆性气流阻塞[1],严重影响人们的功能活动和生存质量㊂目前,哮喘主要分为辅助性T细胞2(Th e l p e r t y p e2,T h2)优势型和非T h2优势型,前者主要由T h2及其分泌的细胞因子I L-4㊁I L-5㊁I L-13介导的以嗜酸粒细胞在气道浸润为主引起的过敏性哮喘,对糖皮质激素治疗敏感[2-3],但研究发现,有近50%的哮喘是非嗜酸粒细胞浸润,而是以中性粒细胞浸润为主,并且抗糖皮质激素,以T h17及其细胞因子I L-17介导为主[4-5],称为非T h2优势型哮喘,由于这类哮喘对糖皮质激素不敏感往往发展成以气道中性粒细胞浸润为主的重症或难治性哮喘[6-7]㊂T h17的发现打破了过去认为T h1/T h2失衡是哮喘发病的经典机制,T h17能分泌细胞因子I L-17,后者能引起中性粒细胞在气道募集,进而引起哮喘的发生,常出现在抗糖皮质激素的重症哮喘中㊂甲基化-C p G结合域蛋白2(m e t h t y l-C p G b i n d i n g d o m a i n p r o t e i n2,M B D2)蛋白是M B D蛋白家族成员之一,除了在致癌方面发挥作用,还能通过影响T h17分化而影响哮喘的进展㊂本文通过综述M B D2调控T h17优势分化进而介导非T h2优势型哮喘的研究进展,为哮喘的临床治疗提㊃672㊃国际呼吸杂志2021年2月第41卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2021,V o l.41,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.供思路㊂1T h17的生物特性11 T h17来源及分化 C D4+T细胞在宿主防御有害病原体入侵的免疫反应起着至关重要的作用,除了作为关键辅助性细胞的作用之外,它们可能在自身免疫性疾病㊁过敏性疾病等方面起着促进病程进展的作用[8]㊂20多年来,T h 细胞被认为仅限于两个主要的亚群:T h1和T h2,该说法是基于其各自产生的特异性细胞因子干扰素γ(i n t e r f e r o n-γ, I F N-γ)和I L-4㊂在哮喘中,T h1通过分泌I F N-γ发挥保护作用,而T h2通过分泌I L-4㊁I L-13和I L-5等驱化嗜酸粒细胞在气道浸润引起T h2优势型哮喘㊂以往研究认为T h1/T h2失衡是哮喘发病的关键机制,但当抑制T h2反应时,哮喘依然发生,并且有近50%的哮喘是非嗜酸粒细胞浸润,而且以中性粒细胞浸润为主㊂2003年,研究表明在I L-23的刺激下,可诱导T h细胞亚群选择性产生I L-17[9]㊂2年后,研究表明选择性分泌I L-17的T h细胞是有异于T h1和T h2的新C D4+T细胞亚群,以分泌I L-17A/17F为特征,被命名为T h17[10-11],T h17能分泌细胞因子I L-17,后者联合其他炎症介质趋化中性粒细胞在气道募集而引起哮喘的发生,称为非T h2优势型哮喘㊂T h17分化和增殖是由多种细胞因子如I L-23㊁I L-6和转化生长因子β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-β,T G F-β)等协同作用一起诱导的,首先通过I L-6和T G F-β诱导,然后通过I L-21和I L-23促进I L-17和其他T h17信号细胞因子的转录,其中维甲酸相关孤儿核受体γt(r e t i n o i ca c i d r e l a t e do r p h a nn u c l e a r r e c e p t o rγt,R O Rγt)是其关键的特异性转录因子,协调效应细胞系的分化[12-15]㊂R O R C是携带R O Rγt的编码基因,当基因突变时由于R O Rγt缺陷引起T h17细胞分化不良,导致严重的免疫缺陷,如皮肤㊁指甲㊁口腔和生殖器黏膜易感染白色念珠菌[16]㊂研究发现,I L-6㊁I L-21和I L-23均能激活信号转导和转录激活因子3(s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n3,S T A T3),这种激活作用对细胞因子I L-6㊁I L-21和I L-23能否影响T h17细胞的分化至关重要,同时,在一些免疫性疾病中,已经观察到S T A T3的激活,而且S T A T3能促进R O Rγt基因的表达,这表明S T A T3介导的信号通路对病理性免疫反应有促进作用,选择性抑制S T A T3介导的免疫通路可能是T h17依赖性免疫性疾病未来免疫治疗的候选靶点[17-18]㊂L n c R N A-M E G3作为一个竞争内源性R N A,能调控R O Rγt而间接影响T h17细胞分化,当L n c R N A-M E G3水平在哮喘患者外周血C D4+T细胞中下调后,T h17数量R O Rγtm R N A和I L-17水平均降低,而相比对照组,L n c R N A-M E G3过表达时,R O Rγt m R N A㊁T h17却上调,L n c R N A未来可能揭示哮喘的免疫机制[19]㊂N a等[20]发现T细胞中的R O Rγt可以通过抑制B 细胞淋巴瘤6表达来优化T h2细胞分化,当R O Rγt缺失时,T h2细胞数量也减少,这一发现表明,通过靶向R O Rγt可以使气道中的T h2和T h17细胞反应同时受到抑制,这可能是治疗变应性哮喘的一种有前途的方法㊂近年发现,在R O R家族的另一成员,维甲酸相关孤儿核受体α(r e t i n o i c a c i d r e l a t e do r p h a nn u c l e a r r e c e p t o rα,R O Rα)与R O Rγt作用相反,对T h17分化有抑制作用,P a r k等[21]在类风湿性关节炎模型小鼠中发现,当R O Rα过表达时可减轻炎症性关节炎的组织学破坏和临床症状,同时其配体在体外对R O Rγt的表达和T h17的分化具有抑制作用㊂12细胞因子I L-17 T h17在机体产生获得性免疫反应中发挥重要作用,与T h1㊁T h2一样,T h17在哮喘等过敏性疾病的发病机制中有重要作用,其作用主要在于它分泌的这些细胞因子能募集及趋化中性粒细胞,T h17主要分泌I L-17A㊁I L-17F㊁I L-21和肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)[22-23]㊂I L-17A和I L-17F具有50%的氨基酸结构同源性并结合相同的受体,两者都通过T细胞表达,具有相似的生物学功能,两者都是关键的促炎细胞因子,I L-17A在机体炎症㊁自身免疫和肿瘤的发生以及宿主对细菌和真菌感染的防御中发挥作用,而I L-17F主要在黏膜宿主防御机制中发挥作用,在慢性肠道炎症中两者发挥高致病作用[24-25]㊂T h17产生最重要的细胞因子是I L-17, I L-17受体(I L-17r e c e p t o r,I L-17R)在体内多数器官都有表达,其家族有从I L-17R A到I L-17R E五个受体,I L-17A 和I L-17F结合相同的受体复合物,该受体复合物包含I L-17R A与I L-17R C两个亚基,相比于I L-17F,I L-17A与I L-17R A具有较高的亲和力[26]㊂研究发现,I L-17A/I L-17R A影响了非小细胞肺癌细胞的体外迁移和侵袭,在过表达I L-17R A的非小细胞肺癌细胞中发现p38的磷酸化增强,而用p38丝裂原活化蛋白激酶特异性抑制剂时发现非小细胞肺癌细胞的迁移和侵袭受到抑制,说明p38丝裂原活化蛋白激酶活性对于I L-17A/ I L-17R A影响非小细胞肺癌转移至关重要[27]㊂缺氧和I L-17A都能促进成纤维样滑膜细胞的转移和侵袭,这对类风湿关节炎的发病机制至关重要,研究发现I L-17A通过增加低氧诱导因子1α(h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1α, H I F-1α)/核因子κB(n u c l e a r f a c t o r-κB,N F-κB)途径的基质金属蛋白酶2(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e-2,MM P-2)和MM P-9表达,使得在缺氧条件下类风湿关节炎滑膜细胞能发生转移和侵袭[28]㊂13 T h17与哮喘I L-17通过激活N F-κB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路在结合完受体后发挥促炎作用,特别是中性粒细胞特异性趋化因子的表达,当细胞外细菌和真菌入侵时,T h17通过分泌I L-17增加粒细胞集落刺激因子促进中性粒细胞生成活化并且在中性粒细胞趋化因子I L-8/ C X C L8等引导下迁移至炎症部位,从而发挥抗炎作用,但当I L-17过表达时,协同加强I L-6㊁I L-8和T N F-α等的活动,促进其他炎症介质的分泌募集中性粒细胞气道浸润而导致气道慢性炎症㊁平滑肌细胞增生㊁肥大和气道高反应性[29-33]㊂I L-17可增强纤维细胞中α平滑肌肌动蛋白的表达并且能促进纤维细胞产生促纤维化和促血管生成因子,这可能引起组织收缩和气道狭窄[34];除了刺激纤维化介质外,I L-17还直接作用于上皮细胞,从而增加产生黏液的基㊃772㊃国际呼吸杂志2021年2月第41卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2021,V o l.41,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.因(如MU C5A)的表达,并促进杯状细胞增生,引起气道重塑,气道慢性炎症,加重哮喘的发展[35]㊂S h a b a n a 等[36]发现维生素D能降低持续性哮喘患者血清中I L-17A 的水平和提高血清中I L-10的水平,可考虑将维生素D添加到哮喘的常规治疗作为辅助疗法㊂最近研究发现,I L-17会影响树突状细胞的活化㊁迁移,在哮喘小鼠模型中,相比野生型小鼠,I L-17A/I L-17F双敲除的小鼠显示嗜酸粒细胞㊁气道高反应性㊁黏液分泌和免疫球蛋白E水平均降低㊂与野生型小鼠中树突状细胞相比,来自过敏原刺激的I L-17A/I L-17F双敲除的小鼠的引流淋巴结的树突状细胞表现出迁移和共刺激分子C C R7㊁C C R2㊁MH C-Ⅱ和C D40的表达降低㊂此外,在没有I L-17的情况下,引流淋巴结中过继转移的抗原特异性细胞的体内刺激减弱,因此, I L-17可增强气道树突状细胞的活化和迁移,而且缺乏I L-17会导致抗原特异性T细胞启动反应减少,并抑制实验性过敏性哮喘的发展[37]㊂一项病例对照研究通过高通量蛋白质芯片技术进行炎症细胞因子筛选,发现相比对照组,在低T h2型哮喘患者中,与T h17相关的炎症细胞因子I L-17A和I L-9在患者血浆中的表达明显升高并与成人哮喘风险呈正相关[38]㊂在哮喘患者痰液㊁支气管肺泡灌洗液和外周血单个核细胞中I L-17A蛋白质和m R N A水平表达增加[39-42]㊂以上研究进一步表明,以T h17优势为主,所分泌的I L-17及其炎症介质募集中性粒细胞在气道浸润,后者诱导杯状细胞㊁成纤维细胞和气道平滑肌细胞增生引起气道重塑和气道高反应性等一系列变化引起非T h2优势型哮喘㊂T h17介导的哮喘常发展为重症哮喘或难治性哮喘㊂K r i s h n a m o o r t h y等[43]发现,用变应原刺激缺乏中性粒细胞胞外诱捕器的小鼠,气道中性粒细胞和I L-17水平降低,同时气道黏膜增生也减少,而在重症哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中发现中性粒细胞胞外诱捕器与I L-17及中性粒细胞水平呈正相关㊂中性粒细胞自噬和中性粒细胞胞外诱捕器可通过破坏气道上皮并引发人气道上皮细胞和外周血嗜酸粒细胞的炎症反应来提高哮喘的严重程度[44]㊂T h17及其细胞因子通过诱导T G F-β表达和减少凋亡而参与哮喘的类固醇抵抗机制,同时,糖皮质激素治疗抑制了中性粒细胞凋亡,增强了I L-17的产生[45]㊂磷脂酰肌醇45-二磷酸3-激酶可增强I L-17A产生和分泌,I L-17A通过磷脂酰肌醇45-二磷酸3-激酶激活并导致组蛋白脱乙酰基酶2的减少而导致气道上皮细胞对糖皮质激素不敏感[46],进而发展为重症哮喘或难治性哮喘㊂N a g a k u m a r等[47]发现,在抗激素严重哮喘小儿中,尽管在抗激素I L-17和嗜酸粒细胞持续存在,但全身性类固醇治疗后哮喘发作和症状有所减轻㊂研究发现,雄激素对哮喘具有保护作用,通过降低I L-17A表达,从而降低气道中性粒细胞炎症[48],在未来对非T h2型哮喘治疗有指导意义㊂目前,非T h2型哮喘主要以T h17介导,中性粒细胞在气道浸润,常常发展为重症哮喘,进行干预后,气道高反应性和气道重塑改善,降低了支气管肺泡灌洗液I L-17A㊁髓过氧化物酶水平和中性粒细胞数量,减轻糖皮质激素抵抗[49-53]㊂2M B D2及其作用21 M B D2生物特性遗传变异和环境对哮喘也有促进作用,两者可能受表观遗传学调控,D N A甲基化是表观遗传学调控机制之一,D N A甲基化是指在D N A甲基转移酶作用下对核苷酸胞嘧啶中的甲基基团进行转移,产生5-甲基胞嘧啶㊂该过程发生在C p G二核苷酸(沿着D N A的线性序列由磷酸盐分离的胞嘧啶和鸟嘌呤)上,D N A甲基转移酶介导C p G二核苷酸的甲基化,随后甲基化-C p G结合蛋白进行补充,引起染色质重构和转录因子的阻断,导致转录抑制,M B D家族是甲基化-C p G结合蛋白家族之一, M B D在D N A甲基化发挥阅读器和调节表观基因组的作用,除了M B D2外,其他家族成员包括甲基化C p G结合蛋白2(m e t h y l-C p G-b i n d i n gp r o t e i n2,M e C P2)㊁M B D1㊁M B D3㊁M B D4㊁M B D5和M B D6[54-55]㊂M B D2是位于人类和小鼠基因组18号染色体上的一个多外显子基因,编码的M B D2蛋白与M B D3蛋白的氨基酸序列相似度超过70%,M B D2和M B D3基因之间存在高度的基因序列同源性,提示在进化过程中存在基因复制事件,同时,M B D2可以实现蛋白质间的相互作用以及翻译后的修饰,因其具有独特的G/R丰富结构域㊂M B D2因为使用了替代的翻译起始位点和替代的剪接,使得M B D2蛋白有3种主要的亚型:M B D2a㊁M B D2b和M B D2c(也称为M B D2t)[56],三者都有连接甲基化C p G的M B D结构域㊂M B D2蛋白高度保守,表达无处不在,通过与核小体重塑和组蛋白脱乙酰基酶(n u c l e o s o m er e m o d e l i n g a n d h i s t o n e d e a c e t y l a t i o n,N u R D)复合物相互作用,N u R D在单个大分子复合物中独特地结合了脱乙酰酶和重塑酶活性, M B D2蛋白在脱乙酰基酶和重塑组分之间提供了关键的结构联系,使得复合物具有选择性识别甲基化D N A的能力, M B D2蛋白通过与N u R D相互作用成为转录抑制因子,从而导致转录沉默[57]㊂研究发现,通过将染色质免疫沉淀法测定的M B D2结合位点与差异表达基因相关联,发现M B D2的缺失主要导致了异源细胞中低表达基因的去抑制[58],该现象可能影响N u R D的募集,从而导致基因转录的改变㊂22 M B D2功能 M B D2与免疫系统和肿瘤发生有关㊂研究发现,M B D2蛋白广泛表达,在肺㊁肝和结肠中含量相对较高,与其他M B D蛋白功能丧失的小鼠相比,M B D2缺失小鼠表现出相对温和的表型,这一现象之前被解释为M B D蛋白之间的功能冗余[57,59]㊂221M B D2与肿瘤疾病 P a n等[60]发现M e C P2和M B D2在宫颈癌的表达明显降低,而m i R-221和m i R-222在宫颈癌中是升高的,研究表明上调的m i R-221/m i R-222通过抑制M B D2和M e C P2促进宫颈癌的发生㊂M B D2在肝细胞癌表达水平上调,L n c R N A L O C105369748被证明可通过竞争性结合肝细胞癌中的m i c r o R N A-5095来促进M B D2表达,多因素分析发现,M B D2可作为肝癌的预后标志物[61-62]㊂M B D2对神经胶质瘤的转移㊁侵袭有促进作㊃872㊃国际呼吸杂志2021年2月第41卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2021,V o l.41,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.用,C u i等[63]发现m i R-520b直接与M B D2的3'-非翻译区结合并降低其在神经胶质瘤组织的蛋白质水平的表达,表明m i R-520b可以通过靶向M B D2来抑制神经胶质瘤的进展㊂在人类T细胞急性淋巴细胞白血病的临床标本中, W n t信号通路的信号明显增强,并与M B D2的表达呈正相关,M B D2消融通过减弱W n t信号通路来阻止T细胞急性淋巴细胞白血病进展和维持[64],有望成为改善T细胞急性淋巴细胞白血病治疗的候选靶点,作为开发这种和其他淋巴细胞恶性肿瘤表观遗传治疗的新起点㊂222 M B D2与免疫 M B D2是M e C P2㊁M B D1和M B D3中唯一在脾脏中高度表达的M B D蛋白,脾脏是诱导先天性和适应性免疫反应的场所㊂有趣的是,M B D2在成年小鼠脾脏中呈暂时性上调,在年轻鼠脾脏中则无法检测到[57]㊂C o o k等[65]发现在没有M B D2表达的情况下,树突状细胞表现出降低的表型活化作用,并且启动T h2抵抗蠕虫或过敏原的能力明显受损,说明M B D2通过调节树突状细胞中的基因表达程序间接影响C D4+T细胞的成熟,包括在控制树突状细胞引发T h2反应的能力中起关键作用㊂在自身免疫和移植领域,目前调节性T细胞作为潜在的细胞疗法或药理学调节的靶标引起了人们的兴趣,研究表明, M B D2敲除后脾脏中调节性T细胞的比例显著降低,令人惊讶的是,缺乏M B D2的小鼠并未产生自身免疫,这可能是因为它们的T效应细胞对刺激的反应不敏感,容易受到调节性T细胞抑制[66]㊂Z h o n g等[67]发现M B D2的缺失导致无法读取甲基化信息,这破坏了T-b e t/H l x轴的稳态,并抑制了T h17分化,使得对实验性自身免疫性脑脊髓炎具有保护作用㊂另外,M B D2参与了系统性红斑狼疮的发生㊂研究发现,在系统性红斑狼疮患者中,M B D2m R N A 表达明显增加,而在健康对照组却是降低的[68]㊂炎症引起免疫细胞的动员和募集是C O P D的主要特征之一,Z e n g 等[69]发现在C O P D的气道上皮中M B D2蛋白表达水平降低,而在人支气管上皮细胞中,这种表达降低与E R K途径介导的I L-6和I L-8水平升高有关,这些结果表明,M B D2可能导致C O P D中的慢性气道炎症,有望成为C O P D的治疗靶点㊂3M B D2在非T h2优势型哮喘中的作用目前发现,非T h2优势型哮喘以中性粒细胞浸润为主而非嗜酸粒细胞,主要在重症哮喘中观察到,但也存在于轻度至中度哮喘患者中[70]㊂从哮喘患者的痰液㊁血清中观察到I L-17A m R N A增加,并且与C X C L8(I L-8)m R N A 和痰中性粒细胞以及哮喘严重程度相关,特别是在糖皮质激素抵抗的严重哮喘中,常伴有气道中性粒细胞浸润,同时由于糖皮质激素可抑制中性粒细胞凋亡,常导致重症哮喘[71]㊂T h17可通过丝裂原活化蛋白激酶㊁S T A T3发挥免疫病理作用,其细胞因子I L-17A能诱导I L-6和I L-8的分泌,以及多种趋化因子(C X C L1㊁C X C L3和C X C L5)的分泌,诱发中性粒细胞在气道聚集,引起慢性炎症,甚至导致气道重塑㊂W i l s o n等[72]发现通过气道引起的过敏反应:T h2反应温和,但T h17反应强烈,并且加强了气道中性粒细胞聚集和急性气道高反应性,这些发现支持了非T h2优势型哮喘主要是以T h17优势为主,通过I L-17及相关趋化因子诱导中性粒细胞在严重哮喘中的因果作用㊂D N A甲基化是哮喘表观遗传调控机制之一,M B D家族在D N A甲基化发挥阅读器和调节表观基因组的作用,研究发现M B D2通过调控T h17优势分化间接影响非T h2优势型哮喘的发展㊂如前文所述,M B D2的缺失破坏了T-b e t/H l x轴的稳态进而抑制T h17分化,使得其对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠具有保护作用[67]㊂细胞因子信号转导抑制剂3(s u p p r e s s o r o fc y t o k i n e s i g n a l i n g3, S O C S3)负性调控T h17的分化[73]㊂S u n等[74]通过构建T h17介导的非T h2优势型重症哮喘小鼠模型发现,M B D2表达升高,S O C S3表达降低,并伴有p-S T A T3和R O Rγt 表达的升高㊂S O C S3的抑制通过S T A T3/R O Rγt途径促进T h17的分化㊂当敲除M B D2后,S O C S3表达增加,但T h17和I L-17下降;而当M B D2表达增加时,S O C S3的表达下调,但T h17和I L-17增加;S O C S3沉默或过表达时, T h17发生变化,而M B D2表达差异无统计学意义,表明M B D2正性调控T h17分化,同时M B D2可能是通过下游靶基因S O C S3来影响T h17的分化㊂同时,在M B D2-/-重症哮喘小鼠模型中,哮喘的症状明显缓解,T h17和I L-17减少㊂转录因子H I F-1α参与T h17分化,H I F-1α缺乏引起T h17分化减少,并保护小鼠免受自身免疫性神经炎症的侵害[75]㊂在T h17介导的中性粒细胞哮喘中,M B D2和H I F-1α在小鼠肺和脾中显著增加,相比T h2优势型哮喘, M B D2和H I F-1α在非T h2优势型重症哮喘中明显增加,伴有T h17和I L-17的增加,当M B D2和H I F-1α沉默时, T h17和I L-17的水平明显降低㊂同时,研究发现M B D2过表达时,H I F-1α升高,T h17分化增加;M B D2沉默时, H I F-1α和T h17均降低;而H I F-1α沉默或过表达时, M B D2无变化,但T h17降低或升高,伴有R O Rγt降低或升高㊂说明M B D2能通过调控H I F-1α来影响T h17的活化[76]㊂B rüs t l e等[77]发现敲除干扰素调节因子4 (i n t e r f e r o n r e g u l a t o r y f a c t o r4,I R F4)小鼠未能发展成实验性自身免疫性脑脊髓炎,R O Rγt表达降低,T h17分化受损㊂J i a等[78]发现,M B D2和I R F4在中性粒细胞型哮喘中明显升高,当I R F4沉默或过表达时,T h17降低或升高,两者呈正相关,未观察到M B D2的表达差异㊂而I R F4蛋白表达却随着M B D2基因的过表达而显著增加,并随着M B D2基因的沉默而降低,说明M B D2能通过调控H I F-1α来影响T h17分化㊂以上研究说明,M B D2在T h17介导的中性粒细胞哮喘中,是明显升高的,同时与T h17㊁I L-17呈正相关,通过调控下游靶基因来影响T h17的活化,从而介导非T h2优势型哮喘的进展㊂4小结与展望综上所述,M B D2在哮喘中通过调控T h17的优势分化,诱导其分泌I L-17等多种细胞因子趋化中性粒细胞的活动,影响非T h2优势型哮喘的进展㊂目前,M B D2调控T h17的优势分化具体机制尚不清楚,还需继续努力深入研㊃972㊃国际呼吸杂志2021年2月第41卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2021,V o l.41,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.究㊂当然,考虑到M B D2的缺失并不影响先天免疫系统对细菌感染的反应,未来M B D2可能是一个可行的临床治疗哮喘的表观遗传靶点,为抗糖皮质激素的重症哮喘患者带来福音㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1中华医学会呼吸病学分会哮喘学组支气管哮喘防治指南2016年版J中华结核和呼吸杂志2016399675-697D O I103760c m a j i s s n1001-09392016090072 F u r u k a w aT S a k a g a m iT K o y a T e ta l C h a r a c t e r i s t i c so fe o s i n o p h i l i ca n d n o n-e o s i n o p h i l i c a s t h m a d u r i n g t r e a t m e n tw i t h i n h a l e dc o r t i c o s t e r o i d s J JA s t h m a2015524417-422D O I1031090277090320149753573 F a h y J V T y p e2i n f l a mm a t i o ni na s t h m a--p r e s e n t i n m o s ta b s e n t i n m a n y J N a tR e vI mm u n o l201515157-65D O I101038n r i37864 B a r n e sP J C o r t i c o s t e r o i dr e s i s t a n c e i n p a t i e n t sw i t ha s t h m aa n d c h r o n i c ob s t r uc t i v e p u l m o n a r yd i se a s e J JA l l e r g y C l i nI mm u n o l20131313636-645D O I101016j j a c i20121215645 M a n n i M L M a n d a l a p u S M c H u g h K J e t a l M o 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All Rights Reserved.M o l C e l l B i o c h e m 201945512195-206D O I101007s11010-018-3483-928 L iG Z h a n g Y Q i a n Y e ta l I n t e r l e u k i n-17A p r o m o t e sr h e u m a t o i d a r t h r i t i s s y n o v i o c y t e s m i g r a t i o n a n d i n v a s i o n u n d e rh y p o x i ab y i n c r e a s i n g MM P2a n d MM P9e x p r e s s i o n t h r o u g hN F-κB H I F-1αp a t h w a y J M o l I mm u n o l2013533227-236D O I101016j m o l i mm 20120801829 G a f f e nS L J a i nR G a r g A V e t a l T h e I L-23-I L-17i mm u n ea x i s f r o m m e c h a n i s m st ot h e r a p e u t i ct e s t i n g J N a t R e vI mm u n o l2014149585-600D O I101038n r i370730 Z r i o u a l S T o h M L T o u r n a d r e A e t a l I L-17R A a n dI L-17R Cr e c e p t o r sa r ee s s e n t i a l f o rI L-17A-i n d u c e dE L R+C X C c h e m o k i n e e x p r e s s i o n i n s y n o v i o c y t e s a n d a r eo v e r e x p r e s s e d i n r h e u m a t o i db l o o d J J I mm u n o l20081801655-663D O 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nR K A lH e i a l y S H a m i d Q R o l eo f I L-17i na s t h m a p a t h o g e n e s i sa n di t s i m p l i c a t i o n sf o rt h ec l i n i c JE x p e r tR e vR e s p i r M e d201913111057-1068D O I101080174763482019166600246 Z i j l s t r a G J T e n H a c k e n N H H o f f m a n n R F e t a lI n t e r l e u k i n-17Ai n d u c e s g l u c o c o r t i c o i d i n s e n s i t i v i t y i nh u m a nb r o nc h i a l e p i t h e l i a l c e l l s J E u rR e s p i rJ2012392439-445D O I101183090319360001791147 N a g a k u m a rP P u t t u rF G r e g o r y L G e t a l P u l m o n a r y t y p e-2i n n a t e l y m p h o i dc e l l s i n p a e d i a t r i c s e v e r ea s t h m a p h e n o t y p ea n dr e s p o n s et os t e r o i d s J E u r R e s p i rJ20195421801809D O I1011831399300301809-201848M o n t añoL M F l o r e s-S o t oE S o mm e rB e t a l A n d r o g e n s a r ee f f e c t i v e b r o n c h o d i l a t o r sw i t ha n t i-i n f l a mm a t o r yp r o p e r t i e s ap o t e n t i 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tazemetostat作用机制

Tazemetostat是一种口服、强效、首创的EZH2抑制剂，其主要作用机制是抑制EZH2酶的活性，从而发挥抗肿瘤作用。

EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，其异常激活可能导致控制细胞增殖的基因失调，进而引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）及其他多种实体瘤细胞的无限制迅速生长。

通过抑制EZH2酶活性，Tazemetostat能够减少组蛋白H3K27的甲基化，这是一种重要的表观遗传修饰，参与调控基因的表达。

在临床研究中，Tazemetostat在治疗早期就表现出了安全有效地缩小甚至消除肿瘤的能力。

此外，Tazemetostat还可以通过其他机制发挥抗肿瘤作用。

例如，它可以抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡，从而达到治疗肿瘤的目的。

此外，Tazemetostat还能抑制肿瘤血管的生成，切断肿瘤细胞的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长和扩散。

同时，Tazemetostat还能调节肿瘤微环境中的免疫细胞活性，增强机体的免疫功能，促进抗肿瘤免疫反应的发生。

需要注意的是，虽然Tazemetostat在临床研究中表现出了一定的疗效，但抗肿瘤治疗是一个复杂的过程，患者的病情和个体差异也会影响治疗的效果。

因此，在使用Tazemetostat等抗肿瘤药物时，需要由专业的医生根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案，并进行严格的监测和评估，以确保治疗的安全和有效性。

DNA羟甲基化酶TET1对良性前列腺增生细胞的增殖调控作用及其机制

DNA羟甲基化酶TET1对良性前列腺增生细胞的增殖调控作用及其机制徐成党;黄盛松;钱多成;吴登龙【摘要】目的研究DNA羟甲基化酶TET1在前列腺增生细胞增殖调控中的作用及其机制.方法按前列腺体积将患者分成3组:A组＜30 mL、30 mL≤B组≤70 mL、C组＞70 mL,收集手术前列腺外周带和移行带标本,用酶联免疫吸附实验方法比较检测两者双氢睾酮(DHT)的含量差异,免疫组化检测比较两者TET1、Ⅱ型5α-还原酶和甲基化的表达差异.采用慢病毒转染方法过表达和敲减正常前列腺上皮细胞RWPE-1中TET1基因后,CCK-8检测基因过表达或敲减和对照组细胞的增殖情况,流式细胞术检侧各组细胞凋亡,实时聚合酶链反应和Western印迹法检测各组Ⅱ型5α-还原酶表达水平.结果 B和C组移行带中DHT含量高于外周带(P＜0.05),移行带中TET1和Ⅱ型5α-还原酶表达高于外周带,甲基化水平低于外周带(P＜0.05),A组中无明显差异(P＞0.05).与对照组TET1-Ctrl(0.98±0.22)相比,TET1-OE组Ⅱ型5α-还原酶蛋白表达量(1.52±0.34)增加(P＜0.05),SRD5A2表达升高(P＜0.05),细胞凋亡水平下降(P＜0.05),TET1-KD组结果则相反.结论在前列腺增生过程中,可能是DNA羟甲基化酶TET1发挥去甲基化作用而降低移行带中Ⅱ型5α-还原酶基因SRD5A2启动子的甲基化水平,Ⅱ型5α-还原酶表达增加促进睾酮转化为DHT,移行带细胞增殖凋亡平衡被打破而导致过度增殖.【期刊名称】《同济大学学报（医学版）》【年(卷),期】2019(040)001【总页数】6页(P10-15)【关键词】前列腺增生;TET1基因;Ⅱ型5α-还原酶;甲基化【作者】徐成党;黄盛松;钱多成;吴登龙【作者单位】同济大学附属同济医院泌尿外科,上海200065;同济大学附属同济医院泌尿外科,上海200065;同济大学附属同济医院泌尿外科,上海200065;同济大学附属同济医院泌尿外科,上海200065【正文语种】中文【中图分类】R697+.32良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)常被称为前列腺增生，多见于中老年男性患者，是最为常见的导致排尿障碍的良性疾病，主要是前列腺中异常增生的组织造成膀胱出口的机械性梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)，引起下尿路症状(lower urinary tract symptoms, LUTS)并伴随不同程度的排尿困难，排尿费力等主要临床症状[1]。

5-Aza-dC对胰腺癌细胞系Panc-1中TFPI-2基因甲基化水平及表达的影响

5-Aza-dC对胰腺癌细胞系Panc-1中TFPI-2基因甲基化水平及表达的影响郑浩;汤志刚【期刊名称】《肿瘤防治研究》【年(卷),期】2012(39)2【摘要】目的探讨甲基化酶抑制剂5-氮杂-2′-脱氧胞苷(5-A2a-dc)对胰腺癌细胞系Panc-1中抑癌基因组织因子途径抑制物-2(TFPI-2)甲基化水平及基因表达的影响。

方法用不同浓度5-Aza-dC处理胰腺癌细胞系Panc-1。

用甲基化特异性PCR(MS-PCR),反转录聚合酶链(RT-PCR)及蛋白印迹实验(Western blot)检测药物处理前后Panc-1细胞TFPI-2基因的甲基化状态,mRNA及蛋白表达的改变。

结果MSP检测Panc-1细胞TFPI-2基因药物作用后异常甲基化得到逆转,RT-PCR检测到不同浓度5-Aza-dC处理后TFPI-2基因mRNA重新表达,相对表达量分别为(0.211±0.087),(0.327±0.068),(0.609±0.017),Western blot检测TFPI-2基因蛋白重新表达,相对表达量分别为(0.429±0.121),(0.675±0.044),(1.132±0.124),以上作用呈时间、剂量依赖性(P<0.05),差异具有统计学意义。

结论胰腺癌细胞系Panc-1中抑癌基因TFPI-2启动子高甲基化可能是导致该基因表达下调甚至失活的主要原因。

5-Aza-dC能够较成功的逆转胰腺癌细胞Panc-1中TFPI-2基因的高甲基化状态,并能恢复TF-PI-2基因的mRNA及蛋白重新表达。

【总页数】4页(P150-153)【关键词】胰腺癌;Panc-1;TFPI-2基因;甲基化;5-氮杂-2′-脱氧胞苷【作者】郑浩;汤志刚【作者单位】安徽医科大学附属省立医院普外科胆胰病区【正文语种】中文【中图分类】R735.9【相关文献】1.吉西他滨对胰腺癌细胞株PANC-1中TMS1/ASC基因表达及启动子甲基化的影响 [J], 薛晓婕2.5-氮杂-2'-脱氧胞苷和曲古菌素A对胰腺癌Panc-1细胞系TFPI-2基因甲基化水平及表达的影响 [J], 汤志刚;郑浩3.胰腺癌Panc-1细胞TFPI-2基因甲基化状态与其体内体外侵袭能力的关系 [J], 郑浩;汤志刚4.5-Aza-dc对宫颈癌细胞系FAM9C基因表达及甲基化影响 [J], 于啸;张婷;杨晨曦;王言奎5.5-Aza-dC和TSA对胃癌细胞系p16和hMLH-1基因甲基化水平及表达的影响[J], 朱新江;孟春风;彭过;戴冬秋因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)调控人结肠癌HT-29细胞程序性坏死的分子机制

受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)调控人结肠癌HT-29细胞程序性坏死的分子机制王海玉;张波【摘要】目的研究受体相互作用蛋白激酶1 (receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)在人结肠HT-29细胞程序性坏死过程中的作用,并探讨E3泛素连接酶三重结构域包含蛋白16 (tripartite domain containingprotein 16,Trim16)对其作用的潜在调控机制.方法用肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNFα)建立HT-29细胞的程序性坏死模型,采用Annexin V-FITC/PI双染色法检测其对凋亡、坏死细胞数目的影响.分别用Western blot和qRT-PCR检测RIPK1在细胞程序性坏死中的表达.构建稳定表达Flag标记的RIPK1的HT-29细胞株,采用Flag 标记的pulldown试验结合质谱检测发现与RIPK1有相互作用的新蛋白.应用Ni-NTA pulldown试验检测筛选出的E3泛素连接酶对RIPK1泛素化的调控.结果TNFα能够成功诱导HT-29细胞程序性坏死.HT-29细胞在TNFα和半胱天蛋白酶抑制剂z-VAD处理后,表现出RIPK1、RIPK3、混合系列蛋白激酶样结构域(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)表达水平显著增加,并伴随着炎性因子白介素1α(IL1α)和白介素6(IL6)水平明显升高.Flag标记的pulldown试验结合质谱检测发现一个与RIPK1有相互作用的E3泛素连接酶Trim16,体外实验表明Trim16可以增强RIPK1的泛素化程度,其可能调节RIPK1在程序性坏死过程中的作用.结论 RIPK1在TNFα和z-VAD诱导人结肠癌HT-29细胞的程序性坏死过程中起重要作用,E3泛素连接酶Trim16对此过程可能有重要调控作用.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2014(041)006【总页数】8页(P720-726,741)【关键词】受体相互作用蛋白激酶1 (RIPK1);人结肠癌细胞;程序性坏死;E3泛素连接酶;三重结构域包含蛋白16 (Trim16)【作者】王海玉;张波【作者单位】复旦大学附属中山医院普外科上海200032;复旦大学附属中山医院普外科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.2programmed necrosis；E3 ubiquitin ligase；tripartite domain containing protein 16（Trim16）结肠癌在全球女性和男性恶性肿瘤发病率中分别居第2位和第3位［1］，进展期的结肠癌患者辅助治疗后中位生存期仅为20个月左右［2］。

血清 TFPI-2基因甲基化在胃癌诊断中的临床价值

血清 TFPI-2基因甲基化在胃癌诊断中的临床价值朱立岳;关明;康志华;高建萍;翁丽贞;章励;胡雷光【期刊名称】《检验医学》【年(卷),期】2014(000)007【摘要】目的：通过测定组织及血清组织因子途径抑制物2（TFPI-2）基因甲基化，探讨其作为一种肿瘤标志物对胃癌诊断的临床价值。

方法收集32例胃癌、29例萎缩性胃炎作为研究对象，以30例不排除浅表性胃炎的正常对象作为对照。

应用甲基化特异性聚合酶链反应（MSP）方法，测定组织及血清 TFPI-2基因甲基化状态。

应用电化学发光免疫法测定癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）。

结果组织 TFPI-2基因甲基化检出率胃癌组为53．13％、萎缩性胃炎组为37．93％、对照组为3．33％。

胃癌组明显高于对照组（P ＜0．05）。

血清TFPI-2基因甲基化检出率胃癌组为28．13％，萎缩性胃炎组为6．90％，对照组未检出。

胃癌组明显高于萎缩性胃炎组（P ＜0．05）和对照组（P ＜0．05）。

血清 TFPI-2基因甲基化检测灵敏度为28．13％，特异性为96．61％。

血清检出阳性占组织检出阳性的比率为37．93％。

胃癌组血清TFPI-2基因甲基化与性别、年龄、Borrmann′s 分期、CEA 和CA199检测结果无关（P ＞0．05）。

胃癌组血清 TFPI-2基因甲基化与 CEA、CA199阳性检出率分别为28．13％、21．88％、18．75％。

联合3项阳性检出率为53．13％，显著高于3项各自单独检测（P ＜0．05）。

结论血清TFPI-2基因甲基化来源于组织，其对胃癌诊断特异性较高，但灵敏度较差。

联合检测血清 CEA、CA199有利于提高其灵敏度。

血清 TFPI-2基因甲基化测定对胃癌的诊断有一定价值。

【总页数】6页(P712-717)【作者】朱立岳;关明;康志华;高建萍;翁丽贞;章励;胡雷光【作者单位】上海市静安区中心医院/复旦大学华山医院静安分院检验科，上海200040;复旦大学附属华山医院检验医学科，上海 200040;复旦大学附属华山医院检验医学科，上海 200040;上海市静安区中心医院/复旦大学华山医院静安分院消化科，上海 200040;上海市静安区中心医院/复旦大学华山医院静安分院检验科，上海 200040;上海市静安区中心医院/复旦大学华山医院静安分院检验科，上海200040;上海市静安区中心医院/复旦大学华山医院静安分院检验科，上海200040【正文语种】中文【中图分类】R446.11【相关文献】1.血清胃蛋白酶原胃泌素-17幽门螺杆菌IgG抗体联合检测在胃癌诊断中的临床价值 [J], 杨伟华;丁禹;袁妮娜2.血清DKK1、TK1、PG联合检测在胃癌诊断中的临床价值 [J], 唐丹;曾淑3.血清胃蛋白酶原检测在早期胃癌诊断中的临床价值研究和分析 [J], 刘淼;姜姗;庞花艳;彭黎4.血清标志物在胃癌诊断中的临床价值 [J], 乐嫣;司丹;项明洁5.血清PG、G-17、Hp-IgG抗体联合检测在胃癌诊断中的临床价值分析 [J], 黄锦成;张斐;王佳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

组蛋白去甲基化酶JMJD2E抑制肝癌细胞恶性进展的研究

组蛋白去甲基化酶JMJD2E抑制肝癌细胞恶性进展的研究李晓华;郑志刚【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2024(37)9【摘要】目的:探讨JMJD2E在肝癌细胞中的作用机制,以及其与miR372之间的调控关系。

方法:本研究中,选择了Hep3B人肝癌细胞并构建了JMJD2E过表达的细胞系。

使用了多种实验技术,包括RT-PCR、Northern印迹法、Western blotting等,来检测JMJD2E及相关基因的表达,同时通过miRNA检测工具详细分析和验证了miR372的表达。

此外,还进行了免疫沉淀实验、RNA免疫沉淀、染色质免疫沉淀和超级凝胶移位实验,以深入研究JMJD2E蛋白与核酸的相互作用和染色质水平的作用机制。

最后,通过CCK8测定法和细胞菌落形成效率测定评估了肝癌细胞的增殖和生长能力,并在小鼠体内进行异种移植实验验证了研究结果。

结果:JMJD2E过表达明显抑制了肝癌细胞的生长和增殖能力,包括细胞数量减少、集落形成效率下降以及细胞增殖率的减少。

异种移植实验证实了这种抑制效应。

此外,JMJD2E在表观遗传学上减弱miR372的表达。

结论:本研究揭示了JMJD2E在肝癌细胞中的抑制作用,可能通过调控miR372的表达发挥关键作用。

JMJD2E的过表达降低了miR372的表达水平,从而影响了肝癌细胞的生长和增殖。

为肝癌治疗提供了新的潜在靶点和策略,有望改善肝癌的治疗效果。

【总页数】5页(P1454-1457)【作者】李晓华;郑志刚【作者单位】福建医科大学附属福州市第一医院乳腺外科;福建医科大学附属福州市第一医院普通外科【正文语种】中文【中图分类】R735.7【相关文献】1.组蛋白去甲基化酶 LSD1抑制剂对 MLL-ENL白血病细胞诱导分化的研究2.组蛋白去甲基化酶家族中组蛋白去甲基化酶4作用机制及其应用的研究进展3.组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展4.组蛋白去甲基化酶LSD1抑制剂临床研究进展5.组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制剂研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

【高中生物】洪明奇院士Nature Medicine发表癌症新成果

【高中生物】洪明奇院士Nature Medicine发表癌症新成果PARP抑制剂是一类处于临床实验阶段的新兴抗癌药物。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，将PARP抑制剂与c-MET抑制剂联合使用，可以增强PARP抑制剂的抗癌效果，克服癌细胞产生的抵抗。

c-MET是一种在许多癌症中过表达的癌基因。

这项在体外和小鼠模型中进行的研究发表在一月十八日的NatureMedicine杂志上。

文章通讯作者、著名肿瘤学权威洪明奇（Mien-ChieHung）教授相信，这些发现未来将用于乳腺癌甚至其他癌症的治疗。

洪明奇教授2002年获选台湾中央研究院院士，是美洲华人生物科学会（SCBA）的发起者之一和原主席、CancerCell杂志发起人、世界著名的肿瘤学权威。

主要研究肿瘤机制及靶向治疗，是EGFR（HER2/neu）的主要发现者之一。

已发表SCI论文400余篇，其中Science、Cell和Nature及子刊通讯作者30余篇。

“我们的研究显示，肿瘤可能会对PARP抑制剂产生抵抗。

用c-MET和PARP抑制剂进行联合治疗，可以为患者提供很大的帮助，尤其是肿瘤c-MET高水平表达，又对PARP抑制不敏感的癌症患者，”洪教授说。

PARP抑制剂治疗乳腺癌仍处于临床试验阶段，不过12月FDA已经批准用PARP抑制剂（olaparib）治疗BRCA突变的卵巢癌。

这种药物历经大起大落最终涅磐重生的故事非常有戏剧性。

Olaparib是近半个世纪研究的产物，作为首批靶向DNA修复酶的药物之一，它曾被誉为转化研究的光辉范例。

这种药物可以在靶向癌细胞的同时，绕过健康细胞，避免常规化疗带来的一些毒副作用。

然而由于临床试验得出了令人失望的结果，Olaparib一度被人们放弃，AstraZeneca公司在终止了对olaparib的临床测试。

幸运的是，后来英国肿瘤学家对实验数据重新进行了分析。

他们发现，虽然olaparib没有明显延长癌症患者的生存期，但它能减慢BRCA1或BRCA2突变肿瘤的生长。

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H3 R117单ADP核糖基化经TET1调节人大肠癌TFPI2甲基化水
平及机制研究
研究背景及目的:大肠癌肿瘤抑制基因的高甲基化修饰是抑制其表达的主要机制。

而5hm C是去甲基化过程中的一个中间体,传统的甲基化检测方法不能区分甲基化(5m C)和羟甲基化(5hmc)修饰,因此准确分析大肠癌全基因组异常5m C 和5hm C修饰有利于发现大肠癌肿瘤相关基因。

TET1是近年来发现的重要的去甲基化酶,可通过降低肿瘤抑制基因的高甲基化水平,使其重新活化。

而TET1基因的聚ADP核糖基化可调节其转录和表达。

但组蛋白单ADP核糖基化作为聚ADP核糖基化的基础是否可以通过影响TET1,从而调节大肠癌肿瘤抑制基因甲基化水平尚不清楚。

方法:本研究第一部分应用HMST-seq方法,检测16对结直肠癌和正常对照组织全基因组5m C和5hm C位点,并分析存在差异甲基化和羟甲基化修饰的区域。

并应用WEB-based GEne Se T Ana Lysis Toolkit(Web Gestalt)对有异常甲基化或羟甲基修饰的基因进行功能富集分析,筛选出结直肠癌相关基因。

第二部分从筛选出的直结肠癌相关基因中,选择TFPI2为研究对象,并选用课题组先前构建的H3R117单ADP核糖基化修饰位点突变Lo Vo细胞(H3R117A Lo Vo细胞),分析组蛋白H3R117单ADP核糖基化对TFPI2甲基化修饰的影响及涉及TET1的可能机制:应用甲基化免疫沉淀和羟甲基化免疫沉淀法分别检测TFPI2启动子的甲基化和羟甲基化水平,采用Ch IP实验对TFPI2启动子片断上TET1、PAR、H3K4me3、H3K9me3的富集进行检测,应用q PCR和western blot方法,检测TET1的m RNA 水平和蛋白水平,采用甲基化免疫沉淀对TET1启动子的甲基化水平进行检测,应用染色质可接近性实验,检测TET1基因启动子片断的松解程度,采用Ch IP实验
对TET1启动子片断上PAR、PARP1、H3K4me3、H3K9me3的富集进行检测。

结果:第一部分:16例正常对照组织中,平均识别出1,162,336个5m C位点和106,907个5hm C位点,16例肿瘤标本中平均识别出1,105,904个5m C位点和75,236个5hm C位点。

并鉴别出726个异常甲基化修饰位点(DMRs),其中87.47%在肿瘤中为高甲基化修饰;689个异常羟甲基化修饰位点(Dh MRs),其中79.97%在肿瘤中为低羟甲基化修饰。

726个DMRs中,分布于基因间隔区和基因体中的比例为83.88%,分布于转录起始位点附近和转录起始位点区域的比例为13.22%;689个Dh MRs中,分布于基因间隔区和基因体中的比例为77.51%,分布于转录起始位点附近和转录起
始位点区域的比例为20.17%。

通过生物信息学的功能富集分析,筛选出了53个
存在DMR的基因和56个存在Dh MR的基因与结直肠癌相关。

在上述基因中,发现ALOX15,GHRHR,TKTL1和TFPI2 4个基因在启动子或转录起始位点区域有相同的DMR和Dh MR位点。

第二部分:H3R117A Lo Vo细胞组较
对照和空载组细胞比较,其TFPI2启动子片断甲基化和羟甲基化修饰水平均降低、TET1和H3K4me3的富集增加、H3K9me3富集明显减少、而PAR没有差别;TET1的m RNA和蛋白水平均增加,TET1基因启动子片断甲基化水平减少、染色质松解程度增加、PAR和H3K4me3的富集增加、PARP1富集减少、但H3K9me3富集没有差异。

结论:1.本研究提供了异常表观遗传学修饰的大肠癌相关基因的实验依据,
也为大肠癌甲基化组学和羟甲基化组学提供了新的数据。

2.H3 R117单ADP核糖基化修饰可以影响去甲基化酶TET1的转录和表达,从而调控TFPI2的甲基化,在大肠癌发展过程中发挥促进作用。

本研究从表观遗传学角度,为组蛋白H3单ADP核糖基化修饰的R117位点成为大肠癌新的治疗候选
靶点提供了实验依据。