MHRA的OOS指南与问答
MHRA_OOS调查译文
Out Of Specification Investigations.OOS调查MHRA：英国药品和健康产品管理局怎么使用OOS调查流程图？导航：这个文件使用幻灯片浏览。
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这将下滑到下一张幻灯片实验室分析实验室分析OOS/OOT典型结果调查必须在以下情况中：---批次放行检验和原材料的检验。
---过程控制测试：如果数据用于批量计算/决定，以及档案和分析证书。
---对成品和或原料药销售批次的稳定性研究，正在进行/跟进的稳定（无压力测试）---先前放行的在OOS调查中作为参考样品的批次，显示出有OOS或可疑结果。
---临床试验批次。
所有溶液和试剂必须被保留，直到所有数据都被第二个人确定为是在已定义的验收标准范围内。
药典对特定的测试的附加分析有具体的标准（即S1，S2和S3测试的溶解级规范；20个附加试验的剂量均匀度单位规范；无菌检测）。
然而，如果样品测试标准通常是第一级的测试，以及一个样品必须在新的水平测试，这应该是它没有按照正常的发展趋势进行调查。
当努力达到生产过程的终点即生产过程的调整（如PH值，粘度）时，OOS过程不适用于过程测试。
并进行可变参数的研究，检查变化（工艺验证中的可变参数）的影响。
OOS/ OOT结果OOS结果-------测试的结果不符合预先规定的验收标准（例如，提出申请，药物主文件，经核准的营销提交，或官方药典或内部验收标准）。
----测试结果超出了药典或公司文件规定的验收标准（即，原料规格，过程中/最终产品测试等）。
超趋势（OOT）结果------通常是一个稳定的结果，不遵循预期的趋势，无论是与其他批次的稳定性或相对于先前稳定性研究收集的结果相比较。
然而起始原料和过程样品的趋势也可能产生趋势外的数据。
其结果不一定是OOS，但看起来并不像一个典型的数据点。
MHRA OOS调查译文
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---过程控制测试：如果数据用于批量计算/决定，以及档案和分析证书。
---对成品和或原料药销售批次的稳定性研究，正在进行/跟进的稳定（无压力测试）---先前放行的在OOS调查中作为参考样品的批次，显示出有OOS或可疑结果。
---临床试验批次。
所有溶液和试剂必须被保留，直到所有数据都被第二个人确定为是在已定义的验收标准范围内。
药典对特定的测试的附加分析有具体的标准（即S1，S2和S3测试的溶解级规范；20个附加试验的剂量均匀度单位规范；无菌检测）。
然而，如果样品测试标准通常是第一级的测试，以及一个样品必须在新的水平测试，这应该是它没有按照正常的发展趋势进行调查。
当努力达到生产过程的终点即生产过程的调整（如PH值，粘度）时，OOS过程不适用于过程测试。
并进行可变参数的研究，检查变化（工艺验证中的可变参数）的影响。
OOS/ OOT结果OOS结果-------测试的结果不符合预先规定的验收标准（例如，提出申请，药物主文件，经核准的营销提交，或官方药典或内部验收标准）。
----测试结果超出了药典或公司文件规定的验收标准（即，原料规格，过程中/最终产品测试等）。
超趋势（OOT）结果------通常是一个稳定的结果，不遵循预期的趋势，无论是与其他批次的稳定性或相对于先前稳定性研究收集的结果相比较。
然而起始原料和过程样品的趋势也可能产生趋势外的数据。
其结果不一定是OOS，但看起来并不像一个典型的数据点。
MHRA oos翻译
--所有的测试结果都应该符合标准规定(注:每一批必须按配方制造，其目的是提供至少是100%标示的或已确定活性成分数量。)
--逸出值测试结果统计分析可以作为调查和分析的一部分。然而，对于已验证的相对差异较小的化学测试和均匀的样本，它不能用来证明数据的舍弃。
--虽然OOS指导不是直接用于生物测定分析，但它可以作为调查的起点。药典如BP，PhEur和USP，提供关于这些类型的逸出值分析的指导。
6微生物调查
--由于须在分析后1－2周才会有结果出来，而且可能是在该批次生产出来几周后，所以这是很难执行的。
分析员和主管进行调查
5.4.2.2.调查
1分析员和主管使用调查表开始调查
2适当地联系生产/合同委托方/质量受权人/MAH
3对于微生物分析，在可能的情况下，一旦可疑的结果被确定，确保试验失败的所有相关项被保留，如其他环境的测试皿、稀释液、产品的安瓿/小瓶、温度数据、自动吸液管、试剂–培养基。相关联的的环境测试皿应在调查完成之后销毁。
--描述必须完全记录：
•对被调查根源检验的假设
•需要检验的样品
•检验的确切执行
•数据的评价
--假设测试可以从最初制备的溶液重新进样remeasurement开始
--调查检验可能不被用来代替最初可疑的分析结果，而仅是用来确认或者排除一个可能的原因。
--如果在生产调查或实验室调查没有找到指明的原因，那么应该考虑进行复验。调查的部分可能涉及复验retest，测试可能包含原始样品的一部分。A portion of the original sample
MHRA_OOS_OOT_Oct17+中英
化验室分析
如果OOS/OOT/异常结果发生在以下情形，则必须进行调查： • 批放行检测和起始物料检测 • 中控检测：数据用于进行批产品质量的计算/决策，数据将包括在申报资料中，数据
将包括在COA上 • 制剂或原料药上市批次的稳定性试验、持续稳定性试验、稳定性追踪（没有强降解
试验时） • 之前放行的批次用于OOS调查中作为对照样品时发现其结果为OOS或可疑结果 • 临床试验批产品
example, filed applications, drug master files, approved marketing submissions, or official compendia or internal acceptance criteria). • Test results that fall outside of established acceptance criteria which have been established in official compendia and/or by company documentation (i.e., Raw Material Specifications, InProcess/Final Product Testing, etc.).
所有溶液和试剂必须保持原状，直到所有数据由第二人进行核查并认可其在既定的可接 受标准内
药典对有些测试项目有附加分析标准（即，溶出度在S1、S2和S3检测标准的水平，剂量 均匀性标准中有加测20个制剂单位的描述，无菌测试） 但是如果样品测试标准在正常情况下是测试的第一个阶段，一个样品必须进行测试到下 一个阶段，则应进行调查，因为它通常不会满足正常趋势
Out of Specification & Out of Trend Investigations 超标&偏离趋势调查
琥珀问答攻略八
琥珀问答攻略八问题系列一:1)―――――我们这是第几个问题?选1,第一个!2)你怎样称呼一个变成茶壶的浣熊？选3, 文福茶釜3)志贵君和秋叶酱去了咖啡厅Ａｈｎｅｎｅｒｂｅ。
志贵君有１０００并吃了三块每个２００的小蛋糕。
秋叶酱有１００００并在展柜买了三本每本７００的书两本每本１１００的书和一本３０００的书。
然后志贵吃了几块派？选2,两块4)――――下列那个是化学用语?选3,铁素5)会说话的鹿的必杀技是什么？选５,立体忍者活剧6)久我峰先生传言这个人是这次整个故事中最有趣的人！这个人在主线中一共出现了几次？选2,两次/选3,三次7)这是关于Ｃｉｅｌ学姐的她在这次的故事中扮演了重要的角色。
她是什么样的人？选4,职业杀手8)下面哪一个是正确的？选2,飞天扫帚魔法少女琥珀9)志贵君的主治医生以及我的老师是―――选2,時南宗玄10)印度料理店的店长是哪国人！选4,加拿大人问题系列二:1)爱尔奎特使出全力的时候魔眼的颜色是？选3,金色!2)志贵的麻烦小子同学、干有彦的兴趣是? 选３,在不适当的时机装人的来逃避现实3)正体不明的前辈Ｃｉｅｌ的雨伞颜色是？选2,红色4)秋叶小姐就读的学园名称是？选3,浅上女学院5)放出动物的是谁?选1,尼禄6)经常倒下的志贵倒下是在第几天！选3,第八日7)成语『自怨自艾』拼音该怎么读？选1,ｚｉｙｕａｎｚｉｙｉ8)虽然现在志贵的姓是远野以前是姓什么？选5,有间9)尼禄先生放出的动物在本编有哪种没有出场？选2,狼10)────好了我是谁？选1,一向很美丽的琥珀问题系列三:1)晨星和长庚星这些是哪个行星的别称呢？选3,金星2)以下哪个是使用卢比的？选4,印度3)在下围棋时是什么规则阻止双方棋手同形重复地无限吃子？选1,打劫4)宫本武藏和佐佐木小次郎在关门海峡的哪个岛决斗的？选4,严流岛5)在下面的选项中哪一项是千叶的著名特产？选5,落花生6)绝对零度大约是多少摄氏度？选3,约零下２７３摄氏度7)这次要加油哦！是谚语竞赛！有风起挣钱忙的是什么？选4,桶店解释下:(刮风天人们容易患眼病盲人便多。
MHRA OUT OF SPECIFICATION (OOS) FAQS
2.Why is there a need to conduct an investigation of an OOS test result if the decision has been taken to reject the batch?A phase1investigation should always be conducted in order to try and establish an assignable cause and determine whether any other batches may be affected.In determining the assignable and root cause of the problem appropriate corrective and preventative actions can be undertaken.3.Who should investigate OOS?Both the manufacturers and the laboratories should be involved in the investigation.4.How is an out of trend result handled?Results that are out-of-trend(OOT)should be handled similarly to OOS investigations.5.Is it acceptable for a contract laboratory(contract acceptor)to use the contract givers’procedure when handling OOS results?There is an expectation that contract acceptors should follow their own procedures and that these should be flexible enough to accommodate the needs of the contract giver.It is assumed that the contract giver has assessed the contract acceptor’s procedure for handling of out of specification results and has agreed it as being suitable for their intended purpose.Any issues should have been discussed prior to conducting any analysis.|6.How is a meaningful OOS investigation conducted?A meaningful OOS investigation should be thorough,timely,unbiased,well-documented,and scientifically defensible.7.At what point should a manufacturing investigation be initiated?This should be initiated as part of the phase II investigation and as a result of the phase1investigation not revealing a conclusive laboratory error or the error remains unclear with no assignable cause.8.What should be done if unexpected results are obtained and there is no obvious explanation? These are also referred to as aberrant/anomalous.Preliminary laboratory investigation should occur and they should be handled similarly to OOS investigations.9.Under what circumstances could test results become invalid?If there is clear evidence of a determinant error.Or where the system suitability/method validity checks fail.10.What should be done in the case where part way through testing the analyst realises there is an error?If there is clear evidence of the error and it can be corrected without compromising the results or the validity of the method;for example a dilution error20ml volumetric flask used instead of a25ml volumetric then it should be handled as a deviation and the results are still valid.If there is any doubt as to the impact of the error which could mean the results may not be accurate,for example sample spillage then the testing should be stopped and the issue handled as a deviation to explain what happened.11.When should the analyst inform the supervisor that they have an OOS results?In the first instance,the analyst will be responsible for the preliminary laboratory investigation.This will involve them checking their work and confirming that there is no obvious error prior to informing their supervisor and initiating a phase1investigation.This should be done within a timely manner,preferably on the day of generating the results.12.What should be done when the phase1investigation does not reveal an assignable cause or evidence of error remains unclear?A phase II investigation is initiated,which will involve communication between the laboratory and the manufacturer/contract giver.The decision to undertake any further testing should be agreed and approved within a pre defined testing plan.13.How many repeat tests should be conducted?The minimum number of retests should be documented within the procedure and be based upon scientifically sound principles.Any statistical review with regards to%RSD and repeatability should relate to the values obtained during method validation,ie accuracy,precision and intermediate precision.The number of retests should be statistically valid.14.What should be done if after retesting there is a combination of OOS results and pass results?All results should be reported unless there is clear evidence of a determinant error or an assignable cause that could invalidate any of the results.15.What should happen if the OOS investigations are inconclusive?The certifying qualified person should fully consider all of the information prior to making any decisions as to the final disposition of the batch.Any decision to release a batch where OOS results have not been invalidated should come only after a full investigation has shown that the OOS result does not reflect the quality of the batch.In making such a decision quality assurance and the Qualified Person should always err on the side of caution.16.When is it acceptable to average test results?Where averaging of separate tests is appropriately specified by the test method,a single averaged result can be reported as the final test result.The validity of averaging depends upon the sample and its ing averages in the case of microbiological assay can provide more accurate results because of the innate variability of the microbiological test system.For example the kinetic scan of individual wells or endotoxin data from a number of consecutive measurements or with HPLC consecutive replicate injections from the same preparation where the determination is considered one test one result.17.When is it not acceptable to average test results?Averaging cannot be used in cases when testing is intended to measure variability within the product,such as powder blend/mixture uniformity or dosage form content uniformity.In the context of additional testing performed during an OOS investigation,averaging the result(s)of the original test that prompted the investigation and additional retest or resample results obtained during the OOS investigation is not appropriate because it hides variability among the individual results.18.At what stage should retesting occur?Retesting occurs at phase II of the investigation.The initial hypothesis testing can involve re-measurement ofthe original preparation or working solutions,however retesting is when the original sample or composite sample is used to perform analysis.Hypothesis testing and retesting are part of the phase II investigation. Only if the original sample is depleted or compromised should a new sample be used.19.At what stage should re-sampling occur?Re-sampling at phase II of the investigation should only occur if the original sample is depleted or compromised and the same method should be used.If the investigation determines that there were errors with the initial sampling method only then should a new accurate sampling method be developed,qualified and documented.20.When is it appropriate to use outlier tests?Statistical analysis for Outlier test results can be as part of the investigation and analysis.However for validated chemical tests with relatively small variance and that the sample was considered homogeneous it cannot be used to justify the rejection of data.。
琥珀问答攻略
4)
宫本武藏和佐佐木小次郎在关门海峡的哪个岛决斗的？
选4,严流岛
5)
在下面的选项中，哪一项是千叶的著名特产？
选5,落花生
6)
绝对零度大约是多少摄氏度？
选3,约零下２７３摄氏度
选2,两次/选3,三次
7)
这是关于Ｃｉｅｌ学姐的，她在这次的故事中扮演了重要的角色。她是什么样的人？
选4,职业杀手
8)
下面哪一个是正确的？
选2,飞天扫帚魔法少女琥珀
9)
志贵君的主治医生以及我的老师是―――
7)
这次要加油哦！是谚语竞赛！
有风起，挣钱忙的是什么？
选4,桶店
解释下:(刮风天，人们容易患眼病，盲人便多。古代日本，医疗不发达及社会制度的不完善，
导致盲人乞丐越来越多，乞丐要饭时所用的胡琴是猫皮做的，于是会有人大量捕杀野
然后，志贵吃了几块派？
选2,两块
4)
――――下列那个是化学用语?
选3,铁元素
5)
会说话的鹿的必杀技是什么？
选５,立体忍者活剧
6)
久我峰先生，传言这个人是这次整个故事中最有趣的人！这个人在主线中一共出现了几次？
问题系列一:
1)
―――――我们这是第几个问题?
选1,第一个!
2)
你怎样称呼一个变成茶壶的浣熊？
选3, 文福茶釜
3)
志贵君和秋叶酱去了咖啡厅Ａｈｎｅｎｅｒｂｅ。志贵君有１０００元，并吃了三块每个２００元的小蛋糕。秋叶酱有１００００元，并在展柜买了三本每本７００元的书，两本每本１１００元的书和一本３０００元的书。
偏差管理在制药企业中的实施
必须先有一个流程图
易于使用和应用，需要最少的资源
有时结果是主观的
与其他方法结合使用效果更好
与其他根本原因分析工具交叉使用，以确保没有
输出的结果直接转化为纠正措施
遗漏不太明显的原因
中复杂性 流程图
可能与活动相关的事件，包括多个部门、交接或返工周 注意班次 / 团队之间的差异 ；
期等
经常需要使用额外的工具 / 分析来确定根本原因
使用说明
低复杂性 头脑风暴 事件、解决方案、问题识别和关联
参与者的知识和背景很重要
亲和图
用作其他更复杂工具的导入
5WHY 法 聚焦问题
目的是找出事件发生的原因而不是谁的责任
事件发生后立即到事发现场，使用简单完整的句子，以 对于复杂事件还需其他工具
确保问题 “ 为什么 ” 准确
屏障分析 多个部门、交接或返工周期的活动
对调查发现的根本原因或最大可能原因，识别出风 险点，并对风险点进行 FMEA（failure mode and effects
analysis，以下简称 FMEA）分析。
采用 FMEA 分析时，一般根据对风险发生的严重程
度（severity，以下简称 S）、发生的可能性（occurrence，
以下简称 O）、危害结果的可检测性（detection，以下
使用附加的映射类型，例如流程测试床或泳道
注意 ：在会议室中创建的流程图很少是准确的
对调查报告和培训有价值
需使用跨功能组
因果矩阵 原因离散的简单事件
注意打分原则的一致性
（C&E 矩阵）非常适合与技术团队一起使用
因果循环 原因离散的简单事件
围绕因果圈，持续发问 “ 是因素 X 导致因素 Y
MHRA的OOS指南与问答
MHRA 的OOS 指南与问答1、英国药监局MHRA 是否有OOS 调查指南？调查指南？答：有的请链接。
Out of specification investigations(194Kb)2、如果已决定拒收，为什么还要进行OOS 调查？调查？答：至少要进行第一阶段的调查以便找出原因，并确定是否有其他批次也可能受到影响。
找到根源后才能进行适当的纠正和预防措施。
到影响。
找到根源后才能进行适当的纠正和预防措施。
3、应由谁来进行OOS 调查？调查？ 答：应由涉及的制造商和实验室进行调查。
答：应由涉及的制造商和实验室进行调查。
4、OOT （Out of Trend ）结果如何处理？）结果如何处理？答：OOT 的处理与OOS 的处理类似。
的处理类似。
5、在进行OOS 调查调查时时，执行合同委托方合同委托方的的OOS 处理处理程序程序程序，，合同合同接受接受接受方方（接受实验室）能实验室）能同意吗同意吗同意吗？？答：答：期望合同期望合同期望合同实验室（实验室（实验室（合同合同合同接受接受接受方方）执行自己自己的的程序去程序去进行进行OOS 调查，调查，足够灵足够灵活地支符合合同委托方活地支符合合同委托方的的程序需程序需要。
要。
要。
合同委托方合同委托方合同委托方应应对合同对合同接受接受接受方方的OOS 处理处理程程序进行适进行适用性评估用性评估用性评估。
6、如何进行OOS 调查才有调查才有意义意义意义？？答：OOS 调查应当调查应当全面全面全面，及，及，及时时，公正，正，科学科学科学，并有，并有，并有良好记录良好记录良好记录。
7、什么、什么时候开始启动生产时候开始启动生产时候开始启动生产调查？调查？调查？答：应该从该从第第二阶段阶段开始启动生产开始启动生产开始启动生产调查，调查，或者或者是在第一阶段的调查是在第一阶段的调查是在第一阶段的调查没没有找到实验室原因室原因或不清楚或不清楚或不清楚其原因其原因其原因时即启动生产时即启动生产时即启动生产调查。
MHRA关于OOS的指南常见问题的QA
MHRA关于OOS的指南常见问题的QAOut of specification (OOS).超标（OOS）常见问答.1. Has the MHRA produced any guidance?Out of specificationinvestigations (194Kb).1. MHRA有相关指南吗？答：见Out of specification investigations(194Kb)2. Why is there a need to conduct an investigation of an OOS test resultif the decision has been taken to reject the batch?Aphase 1 investigation should always be conducted in order to try and establishan assignable cause and determine whether any other batches may be affected. Indetermining the assignable and root cause of the problem appropriate correctiveand preventative actions can be undertaken.2. 如果已决定拒绝该批了为什么还需要进行OOS调查？答：为了尝试和确定一个明确的原因并决定是否有其他批次受到影响，阶段1调查总应进行。
在确定了问题明确的和根本的原因后应进行纠错和预防措施。
)3. Who should investigate OOS?Boththe manufacturers and the laboratories should be involved in the investigation.3. 谁应调查OOS？答：制造商和实验室应参与调查。
MHRA OOS调查译文
Out Of Specification Investigations.OOS调查MHRA：英国药品和健康产品管理局怎么使用OOS调查流程图？导航：这个文件使用幻灯片浏览。
点击流程图幻灯片里这些带有粗边的工艺步骤框，会带你到一个新的幻灯片有更详细的有关步骤。
每走一步都有链接返回到浏览幻灯片。
这将向上滑动。
这将下滑到下一张幻灯片实验室分析实验室分析OOS/OOT典型结果调查必须在以下情况中：---批次放行检验和原材料的检验。
---过程控制测试：如果数据用于批量计算/决定，以及档案和分析证书。
---对成品和或原料药销售批次的稳定性研究，正在进行/跟进的稳定（无压力测试）---先前放行的在OOS调查中作为参考样品的批次，显示出有OOS或可疑结果。
---临床试验批次。
所有溶液和试剂必须被保留，直到所有数据都被第二个人确定为是在已定义的验收标准范围内。
药典对特定的测试的附加分析有具体的标准（即S1，S2和S3测试的溶解级规范；20个附加试验的剂量均匀度单位规范；无菌检测）。
然而，如果样品测试标准通常是第一级的测试，以及一个样品必须在新的水平测试，这应该是它没有按照正常的发展趋势进行调查。
当努力达到生产过程的终点即生产过程的调整（如PH值，粘度）时，OOS过程不适用于过程测试。
并进行可变参数的研究，检查变化（工艺验证中的可变参数）的影响。
OOS/ OOT结果OOS结果-------测试的结果不符合预先规定的验收标准（例如，提出申请，药物主文件，经核准的营销提交，或官方药典或内部验收标准）。
----测试结果超出了药典或公司文件规定的验收标准（即，原料规格，过程中/最终产品测试等）。
超趋势（OOT）结果------通常是一个稳定的结果，不遵循预期的趋势，无论是与其他批次的稳定性或相对于先前稳定性研究收集的结果相比较。
然而起始原料和过程样品的趋势也可能产生趋势外的数据。
其结果不一定是OOS，但看起来并不像一个典型的数据点。
MHRAOOS调查译文
Out Of Specification Investigations.OOS调查MHRA：英国药品和健康产品管理局怎么使用OOS调查流程图？导航：这个文件使用幻灯片浏览。
点击流程图幻灯片里这些带有粗边的工艺步骤框，会带你到一个新的幻灯片有更详细的有关步骤。
每走一步都有链接返回到浏览幻灯片。
这将向上滑动。
这将下滑到下一张幻灯片实验室分析实验室分析OOS/OOT典型结果调查必须在以下情况中：---批次放行检验和原材料的检验。
---过程控制测试：如果数据用于批量计算/决定，以及档案和分析证书。
---对成品和或原料药销售批次的稳定性研究，正在进行/跟进的稳定（无压力测试）---先前放行的在OOS调查中作为参考样品的批次，显示出有OOS或可疑结果。
---临床试验批次。
所有溶液和试剂必须被保留，直到所有数据都被第二个人确定为是在已定义的验收标准范围内。
药典对特定的测试的附加分析有具体的标准（即S1，S2和S3测试的溶解级规范；20个附加试验的剂量均匀度单位规范；无菌检测）。
然而，如果样品测试标准通常是第一级的测试，以及一个样品必须在新的水平测试，这应该是它没有按照正常的发展趋势进行调查。
当努力达到生产过程的终点即生产过程的调整（如PH值，粘度）时，OOS过程不适用于过程测试。
并进行可变参数的研究，检查变化（工艺验证中的可变参数）的影响。
OOS/ OOT结果OOS结果-------测试的结果不符合预先规定的验收标准（例如，提出申请，药物主文件，经核准的营销提交，或官方药典或内部验收标准）。
----测试结果超出了药典或公司文件规定的验收标准（即，原料规格，过程中/最终产品测试等）。
超趋势（OOT）结果------通常是一个稳定的结果，不遵循预期的趋势，无论是与其他批次的稳定性或相对于先前稳定性研究收集的结果相比较。
然而起始原料和过程样品的趋势也可能产生趋势外的数据。
其结果不一定是OOS，但看起来并不像一个典型的数据点。
最新OOS调查20问答(中英对照)
最新OOS调查20问答(中英对照)Out of specification (OOS) FAQs(OOS 问答)1. Has the MHRA produced any guidance?A (MHRA 已经发布相关指南了吗？) Out of specification investigations(194Kb) OOS 调查指南2. Why is there a need to conduct an investigation of an OOS test result if the decision has been taken to reject the batch?( ( 如产品已经拒尽放行了，为什么还对S OOS 测试结果进行调查？) ) A phase 1 investigation should always be conducted in order to try and establish an assignable cause and determine whether any other batches may be affected. In determining the assignable and root cause of the problem appropriate corrective and preventative actions can be undertaken. 调查阶段 1 应始终执行，以便查出可明确的原因，并确定是否有受影响的批次。
一旦找出引起题目的可明确的原因和根源，就需要承诺进行恰当的纠正和预防行动。
3. Who should investigate OOS?( ( 谁应该调查OOS ？) ) Both the manufacturers and the laboratories should be involved in the investigation.生产部分和实验室应参与调查。
MHRA指南(中英文)
数据可以由以下方式产生（1）人工观察纸质记录（2）仪器，一连串简单仪器直到复杂的高度 可配置的计算机系统。数据完整性的内在风险根据数据可设置参数水平不同而不同，因此是可 以捏造的（参见图 1）。
图 1：表示简单仪器（左边）与复杂计算机化系统（右边）的图谱，及打印数据作为“原始数据”的 相关性 简单 复杂
数据完整性要求等同适用于手工（纸质）和电子数据。生产商和分析化验室应明白将自动化的/ 计算机化的系统转换为人工/纸质的系统并不能消除数据完整性控制的需求。这可能也会是违反 法条2001/83/EC第23款的，该条款要求许可证持有者要考虑科学技术进步，使得药品采用普遍 被接受的科学方法进行生产和检查。 Throughout this guidance, associated definitions are shown as hyperlinks. 在本指南全篇中相关定义均采用了超链接显示。 Establishing data criticality and inherent integrity risk: 建立数据关键性和内在完整性风险 In addition to an overarching data governance system, which should include relevant policies and staff training in the importance of data integrity, consideration should be given to the
LC-MS
2
pH 计
过滤器完整性测试仪 UV 光谱仪 FT-IR HPLC 系统 CAPA 系统 LIMS 系统 ERP 系统
Байду номын сангаас
无软件
质量体系关键要素之OOS调查（2）—调查流程
质量体系关键要素之OOS调查（2）—调查流程！概述MHRA的OOS调查指南是以FDA OOS指南为基础，涵盖FDA OOS指南要求，同时流程上尽量细化使可执行。
本文以MHRA OOS 指南为基础，对OOS调查进行简要的流程分析。
对于其他超趋势、超预期、异常数据等实验室偏差调查流程和形式可以参考OOS调查，当然所有投入与存在的风险成正比。
流程简析因存在产品特性的差异，或检验方式的差异，OOS调查没有固定的调查流程和调查项目，有些公司会为相对固定的产品建立特定的调查流程，或者为不同的检测方式如液相、气相、紫外、分析化学、微生物等单独建立调查流程和调查项目清单。
下图是MHRA关于OOS调查的流程模型：FDA的OOS调查有两个阶段—实验室调查和全面调查，在所有调查和当批产品处理完成后，FDA还强调应有适当的相关影响性评估和措施，MHRA综合这些要求将OOS调查分解为3个阶段：Ⅰ阶段：实验室初步调查，Ⅰa阶段主要是一些明显的实验室错误识别，如计算错误、断电、设备故障、参数设置错误、明显操作错误等很容易发现的实验室问题，参与人员可能有岗位主管或者只有操作人员，如果确实存在实验室错误，即完成调查，记录过程，修改错误的计算，或者调整仪器、检测方法，重新检测。
如果未发现原因进入Ⅰb阶段，即比较全面的实验室调查阶段，根据一些设计完善的针对检测方法的调查项目逐一进行排查，如物料/取样、设备/仪器、分析过程、取样环境等方面进行调查，参与人员可能是操作人员和QC主管，如果仍不能确定原因，进入第二阶段调查。
Ⅱ阶段：可能包括生产调查和实验室失败的进一步调查，参与人员可能有生产、工程、质量保证、质量控制等部门。
生产调查按照偏差调查的逻辑和方法，不做详述。
实验室失败调查在此阶段更多的是一些假设测试、复检或重新取样，这三层不同概念的重新检测如何使用，何时开启看实际调查情况，但都需要说明原因、经过批准。
Ⅲ阶段：主要是一些回顾总结性工作，对生产过程和实验室调查的所有数据进行回顾，审查完整的生产调查，并与实验室调查与可疑的分析结果相结合，将可能原因的方法验证与获得的结果进行综合考虑。
怪物猎人ol千题狩炼答题
MHP3中,砂原中很多地区都能看到的大树距离哪个区最近3区4区 5区MH3G中,"不动"技能点数10后发动的技能名为?如山金刚体护法目前为止,mh系列中一共有几种武器?13 14 15MHP3中,一下武器中攻击数值最高的是鬼之貌风化的大锤轰锤虎丸钝足的真正含义是?跑步速度变慢体力消耗加倍耐力消耗加倍通常个体麒麟拥有特殊的落雷攻击,最多一次落雷数量是几发?6 8 10MHO首部CG动画中女性角色所传的装备?麒麟套轰龙套盾蟹套在MHP2G中,小桶爆弹的伤害是多少?20 30 40猎人中流行着"打不过,用霸弓",请问生产一把霸弓,在MHP2里要花多少钱? 10万8万 6万以下哪个属性是煌黑龙攻击中所不具备的?毒雷冰MHP3中,结云村的入口处的大门上有几个菱形图案11 10 9MHP3中,以下用弩打银火龙的方式,最有效率的是哪个?用水弹打头用冰弹打脚用雷弹打脚在MHP2G中,称号"飞脚"是依靠狩猎以下那种怪物50次来达成的?大怪鸟眠鸟黑狼鸟mhp3中,溪流营地有几个灯笼?4个3个 5个到目前为止MH系列中一共有几种武器?13 14 15日版MH3G发售时,需要的3DS最低系统为3.0.0-5J4.4.0-10J 2.1.0-4JMH3G中,风化的首饰中开不出来的护石是英雄护石天之护石龙之护石人物的防具分几大类?5 3 4在MHP中,对付电龙最好的武器是以下哪种?雷神剑因陀罗独龙剑苍鬼火片黄金骨髓MHP3村任务"难以抗拒的睡魔"报酬金是多少?3300Z 3500Z 3600Z喧哗两成败这个任务的发生场景是?沙漠砂原沙丘盾蟹嘴边会残留几种颜色的跑跑?1 2 3以下哪一件事是不能在农场中做的?睡觉烤肉捕鱼在MHP2G中,汉方药除了解毒还能恢复多少体力?5 10 20桃毛兽尾巴总共夹过多少种东西?2 3 4以下哪位女星曾为怪物猎人代言崛北真希滨崎步后藤真希MHP2G中,下列哪一只怪物是不会出现眩晕状态的黑龙炎妃龙镰蟹在MHP2G中,武器独龙剑苍鬼的制作材料中不包含以下哪种怪物老山龙浮岳龙壁蟹MH3G中,本作中在莫加森林获取资源点数的方式有很多种,其中获取点数最多的方式是捕获怪物手机掉落物抱蛋桃毛兽肚子鼓起时只接受哪种属性武器的伤害?水火雷MHP3扩散弹3命中后会飞出多少个小爆弹?4 5 3大野猪王的牙的形状为左大右小左小右大差不多大女性麒麟套装一共分为几个部分?5 6 7浮岳龙有几条腕足?6 2 4MHP2G中集齐所有防具可获得哪个称号?制霸者狂热者不动者MHP3中,结云村的自宅歪晾了几件衣服?3件4件 5件MHP2G中:"夜叉?真"套装包括以下哪项技能?见切+1 不动心眼金狮子这头超攻击生物的最大弱点是?右手起手攻击判定几乎为无左手起手攻击判定几乎为无左右都是,脑残MH3G中,G级之上必有JUMP,以下不属于JUMP级任务的是神之再临狱界守门人恐爆之宴MH2G中,不考虑跳弹,通常弹里威力最大的是?通常弹LV1 通常弹LV2 通常弹LV3MHP中的著名下载任务热风落雷,其任务场地名称是?火山隐藏区神域决战场MH3G的片头CG中,出现的第一只boss是?白海龙海龙碎龙轰龙的名称"TIGREX"词根由来是哪一种语言?英语+法语英语+拉丁语英语+俄语MHP2G中G3星任务"黑暗中消失"讨伐队像是?迅龙霞龙月迅龙MHO是哪个类型的游戏?角色扮演动作游戏密室逃脱MHP2中,破坏下位毒怪鸟的头冠会额外奖励什么素材?铁矿石光之水晶燕雀石MH3G的片头CG中,出现的第一只boss是?白海龙海龙碎龙MHP3中，村长任务依赖主最大的名字有几个字?10个字9个字8个字MHO里的NPC"教官"今年几岁?35 36 37黑龙对下面哪种属性伤害吸收最高?水火雷MH3G中,弓的睡眠瓶全价为16 17 18锈钢龙之所以会呈现外表铁锈般皮肤是因为?生态环境导致生锈到了蜕皮的时候了处在发情期而变色MH3G中,狱狼龙作为牙龙种的新成员加入了本作,它的主要攻击属性是龙雷毒MHF中,SP武器对下列哪种怪物有加成伤害上位变种钢种MH3G中,奇面族的砥石面具熟练度升到最高级,需要参加几次战斗?24 30 34做龙头琴时需要素材中,不包括的怪物是水龙翠水龙海龙MH3G试玩版的最大启动次数为25 30 35MHP3中,崩龙和霸龙出现的条件是上位多怪任务全清上位单怪任务全清利用金手指调出MHP3中,溪流1区可以跳下的瀑布有几个台阶?3 2 1MHP3中,火山场景中会有灼热效果需要吃冷药的区的数量是?6个区 7个区 8个区MHP3的所有任务中,哪个是彩鸟没有召唤出来过的怪物?狗龙恐暴龙冻戈龙MH3G中,穿一套G级碎龙套(剑士),以下哪个不是该套装发动的技能炸弹人回避性能+1 斗魂MHO中片手剑保留的特殊动作是?持刀状态使用道具持刀状态无敌持刀状态不消耗耐力MHP2G中,自带千里眼的鹰见耳饰的防御力是22 25 30MHP2G中,大剑眠斩最高伤害招式是拔刀蓄力,那么大锤的最高伤害眠斩招式是3连敲的纵震3 蓄力大地一击蓄力回转蛇龙最弱哪种属性?水火龙MHP时代,可以和角龙套混装出风压套,店里就可以买到的腰部装备是?暗银裙黑铁裙暗金裙MHF中,不可用来判断炎王龙的粉尘爆炸范围选项是粉尘颜色煽动翼的频率是否吼叫第一次出现亚种这一概念是在系列MH1 MHG MH2MHP2G中,下列技能名称中,哪一个是技能系统"装填"对应的技能自动装填装填速度+3装填数UPMHP2G中,幻蝶数量稀少,以下哪种获取方式不靠谱?农场敲树上位雪山G级火山在MHP2G中,携带砥石能够恢复武器多少点斩味?50 80 100MH3G中,蓝斩的物理补正为1.05 1.12 1.2MHP3中,温泉饮料"坚米茶[穴熊]"触发概率最低的技能是哪一个?猫的脚踢术猫的ko术猫的逃走术MHF中,被霞龙的招式打中后不可能出现的状态为耐力减少中毒攻击上升MHP2G中任务"饮月咆哮"主要狩猎以下哪只怪物?迅龙雷狼龙黑狼鸟MHP2G中,电龙肉质极具弹性,打击武器对其造成的伤害非常有限,但仍然存在弱电.这个点是头尾腹在火山区域，用以下哪种素材可以和山菜爷爷换取燃石炭？火药岩不可燃垃圾锈破片MHP3中，结云村集会所外的楼梯有几个台阶？15 14 13下列哪个是MHP2的徽章真白之鬓饰黄金之盾贤者腕轮MHP2G中沙漠可以找到下面哪个特殊宝物古壶底无柄黄金之刃猫王冠碎片MH3G中，本作中尺寸最大的生物是灵山龙尾锤龙冥海龙哪只怪物在系列作品里出场率最高？雄火龙电龙轰龙MHP3，不会采集到蜂蜜的地图是砂原孤岛冻土MHP3中，单把武器消耗素材【贯天之角】数量最多的是哪一把？长枪片手大剑在MHP2G中，武器“黑暗乐器”的锻造价格是多少？75000z 100000z 150000z第一次出现【亚种】这一概念是在系列哪一作？MH1 MHG MH2以下哪一部动漫作品目前没有和怪物猎人进行过合作A、海贼王B、名侦探柯南C、犬夜叉铁面皮这一技能的效果是?对防御下降免疫对攻击下降免疫对耐力下降免疫MH3G存档时，至少需要的sd卡空间为159m 169m 179mMHP3中，结云村卖猫的婆婆的背筐里有几只猫?4只 5只 6只小镰蟹每边有几条小腿?1 2 4艾露猫最喜欢的东西是?生鱼女猎人木天蓼武器【黑祸】和【白灾】都是以什么怪物的基础素材生产出来的?火龙家族鸟龙家族角龙家族MHP2G真打技能不包括以下哪项?匠攻击力UP【大】心眼在MHP2G中，武器“独龙剣【苍鬼】”的制作素材中不包含以下哪只怪物?老山龙浮岳龙砦蟹MH3G中，不属于古龙种的是冥海龙炼黑龙大海龙在MH2(Dos)中，麻痹陷阱的调和素材是？×陷阱工具+麻痹牙×陷阱工具+雷光虫√陷阱工具+麻痹袋在MHP2G中训练所任务的水上斗技场地图中，不能采取到的道具有√携带砥石×携带麻痹陷阱×支给用大桶爆弹MHP2G中，以下怪物中不会中落穴的是√大野猪王×桃毛兽×金狮子MHP3中，下面哪种素材是不存在的×霸龙的宝玉×崩龙的宝玉√岚龙的宝玉MHP2G中，下列哪一只怪物是不会出现眩晕状态的√黑龙×炎妃龙×镰蟹MH3G中不具有的一种武器属性是？×龙√光×火在MHP2G中，金色的工会名片需要完成多少个任务才能达成？×167个√192个×271个农场中种出的道具【南瓜】可以做成衣服，这个衣服最弱什么属性？×冰×雷√火“英雄之证”的作曲者是以下哪位？×永田权太√甲田雅人×峰岸透MH初代的“克克特村”里插着一把剑，这把剑的名字是？×村长之剑√英雄之剑×克克特之剑在MHP3中，“特产蘑菇”具有多少点农场精算点数？×30pt√50pt×100pt在MHP2G的波凯农场中玩家站在水边时可以看到的美丽自然现象是？√彩虹×晚霞×日食哪个选项不是青蛙鱼饵的功能×制作装备×钓水龙√钓**龙鱼MHP3中，结云村杂货店出售的物品价格区间是√1-36000×10-24000×1-15000MHP2G中，以下哪个系统为本作首创√加入随从猫×装备染色【虹】×G级任务丸鸟的头冠是什么颜色？×红色×黑色√黄色在MHP2G中，获得金狮子之尖角，需要破坏部位？×左侧角×右侧角√左右两侧角MHP3中，以下提升攻击效果最大的是×力之爪√怪力之种×饮料攻击UP大MHP3中，猎人的据点叫做什么？√结云村（浴云村）×东多鲁玛×莫卡村MHP3中，被霸龙的招式打中后不可能出现的状态为×防御低下×灼烧√中毒下列古龙中，可破坏部位最少的是哪一只？√霞龙×岚龙×黑龙MHP3中以下哪个场景是在营地附近就可以进行钓鱼的√冻土×火山<夜>×砂原广域+2技能对下列哪种药品是无效的×回复药√回复药G×药草MH3G中，村子儿子依赖中制作击龙船依赖所需的资源点数是×1500×1800√2000MHP3，MH3G等作品中，在被怪物抓住时，使用哪个道具可以挣脱×闪光玉√大便玉×小石子MH3G中，锤子的武器系数为×4.8×1.4√5.2轰龙的名称Tigarex是Tigar+Rex，象征猛虎野兽的霸王本色，那么Rex这个名词在以下哪款游戏中还出现过？√合金装备×鬼泣×忍者龙剑传在MHP2G中，不考虑技能的情况下要带几本调合书才能保证100%调合大爆弹G？×带①②③√带①②③④×带②③④以下那只小怪只在MHP3的溪流地图里出现过，而其他地图中都未出现过×野猪×蚊子√丸鸟MHP的寻宝猎人任务中，能从雄火龙身上剥取到的物品是×火龙的鳞√火龙的肝×火龙的心脏MHP2G中，紫盾蟹背上的头壳是？×铠龙头壳√角龙头壳×一角龙头壳MHP2G中，电龙肉质极具弹性，打击武器对其造成的伤害非常有限，但仍然存在弱点。
OOS调查20问答(中英对比)
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It is assumed that the contract giver has assessed the
1 investigation not revealing a conclusive laboratory error or the
假设委托方已经对受托方 OOS 调查程序进行了评估，并同意其是 there is no obvious explanation?( ( 如果出现非期望的结果，且没有
适合他们的预期目的。在进行任何分析前对各种问题进行了讨论。
明显解释 时，应该如何处理？) ) These are also referred to as
the manufacturers and the laboratories should be involved in the investigation.
生产部门和实验室应参与调查。 4. How is an out of trend result handled?T (OOT 结果应如何 处理？) ) Results that are out-of-trend (OOT) should be handled similarly to OOS investigations. OOT 结果处理应该与 OOS 调查类似。 5. Is it acceptable for a contract laboratory (contract acceptor) to use the contr act givers’ procedure when handling OOS results?( ( 当出现 OOS 结果时，合同实验室( ( 受托方) ) 是否需要采用委托方程序进行调查吗？) ) There is an expectation that contract acceptors should follow their own procedures and that these should be flexible enough to accommodate the needs of the contract giver. 建议受托方采用自己的程序，同时应有足够的说服力以适应委托方 的要求。
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MHRA的OOS指南与问答
1、英国药监局MHRA是否有OOS调查指南？
答：有的请链接。
Out of specification investigations(194Kb)
2、如果已决定拒收，为什么还要进行OOS调查？
答：至少要进行第一阶段的调查以便找出原因，并确定是否有其他批次也可能受到影响。
找到根源后才能进行适当的纠正和预防措施。
3、应由谁来进行OOS调查？
答：应由涉及的制造商和实验室进行调查。
4、OOT（Out of Trend）结果如何处理？
答：OOT的处理与OOS的处理类似。
5、在进行OOS调查时，执行合同委托方的OOS处理程序，合同接受方（接受实验室）能同意吗？
答：期望合同实验室（合同接受方）执行自己的程序去进行OOS调查，足够灵活地支符合合同委托方的程序需要。
合同委托方应对合同接受方的OOS处理程序进行适用性评估。
6、如何进行OOS调查才有意义？
答：OOS调查应当全面，及时，公正，科学，并有良好记录。
7、什么时候开始启动生产调查？
答：应该从第二阶段开始启动生产调查，或者是在第一阶段的调查没有找到实验室原因或不清楚其原因时即启动生产调查。
8、如果得到了意外的结果并且没有合理的理由解释时，该如何做？
答：这是属于异常现象。
应当进行初步的实验室调查，处理OOS调查类似。
9、在什么情况下测试结果无效？
答：如果有明显的证据或系统适用性/方法检查验证失败，测试结果就无效。
10、当有部分错误时，分析者该怎么做？
答：如果有明确错误，但不影响结果时可采用修正或验证的方法处理，例如：错误地使用25毫升容量瓶代替20毫升的容量瓶进行稀释，应按偏差处理，计算修正后结果仍有效。
如果有任何疑惑就意味着结果可能不准确，例如样品泄漏，那么就应该停止试验，按偏差处理。
11、当OOS结果发生时，分析者应何时通知其主管？
答：在上面的实例中，分析者应进行第一阶段的调查。
检查他的相关工作确认再没有其它的明显错误后再通知主管。
这项工作应及时，最好在当天完成。
12、在第一阶段的调查没有找到真正原因或不合格的原因还不清楚时，应该怎样做？
答：应启动第二阶段调查，这将涉及到实验室和制造商/委托生产商间的沟通。
决定进行的进一步的检验不能超过预先商定批准的检验计划。
13、重复检验应做多少次？
答：重复检验的最低次数应按程序文件要求进行，要科学合理。
RSD与重复性要与方法验证中获得的值一致，即准确性，精确性和中间精密度。
重复次数应在符合统计学上的要求。
14、重复检验的数据与原有OOS的数据都要参加平均计算吗？
答：所有数据均要参加计算，除非有明显的证据表明有错误或某另一个数据要确定的无效原因。
15、OOS调查无结果时将如何办？
答：质量受权人在做出批放行决定前要全面考虑所有有信息。
当全面的调查表明OOS结果不影响批质量后就可以决定放行OOS批。
OOS结果并不能反映该批次的质量。
在做出这种决定中，质量保证部和质量受权人应谨慎。
16、什么时候可以接受平均测试结果？
答：实验方法要规定凡是独立的测试结果均可进行平均，单个平均的结果可以是最终检验结果。
平均的有效性取决于样品及其用途。
使用微生物效价的平均值可提供更准确的结果，这是因为微生物方法存在变异性。
如：单碟的动力学扫描，或内毒素数据的连续测量，或同一配制样品的HPLC连续进样，这些都是一次实验一个结果。
17、什么时候不可以接受平均测试结果？
答：测量产品变异性时不能采用平均的方法，如混粉/混合均匀度或含量均匀度。
调查所做的OOS附加实验内容，原始样品的重检的平均结果，重新取样的测试结果是不适合平均的，因为单个结果存在变异性。
18、复验应在什么阶段进行？
答：在第二阶段调查中进行复验。
最初的假设检验可能涉及原始配制溶液或标准溶液的重新测定，但是，重复检测要使用原有样品。
假设检验和重复检测是第二阶段调查部分内容。
原来的样品或混合样品是用来进行分析。
假设检验和重新测试的第二阶段是调查的一部分。
只有原有样品耗尽或遭破坏后，才可使用重新取样的样本。
19、什么阶段重新取样？
答：在第二阶段，只有在原有样品耗尽或遭破坏情况后方可进行重新取样。
重新取样要使用同样的取样方法进行。
如果调查确定，最初的抽样方法相存在问题，才可去研发一个新的准确的抽样方法，并确认和记录。
20、什么时候适合使用逸出值（outlier tests）？
答：逸出值的统计分析是OOS调查和分析的一部分，对于验证过的变化小的化学方法和均匀的样品，是不能使用逸出值来拒绝数据的。