从多国指南看阿片类药物癌痛治疗

从多国指南看阿片类药物癌痛治疗
北京军区总医院肿瘤科李小梅
阿片类药物在镇痛治疗中不可或缺，被广泛用于中、重度癌性疼痛的治疗。

近年来，阿片类新药和新剂型不断涌现，使临床医师在镇痛治疗时有了更多选择，也使更多学者更加关注阿片类药物的规范化应用。

临床实践指南是连接研究证据与医疗实践的桥梁，是规范临床实践的有效途径，以其权威性和可操作性得到临床医师的广泛认可，例如世界卫生组织（WHO）镇痛指南和美国国立综合癌症网络（NCCN）成人癌痛指南已经为业内同行所熟知。

WHO三阶梯镇痛指南提出的坚持口服、按时、按阶梯、个体化治疗及注意具体细节这五项原则已为各国指南所接纳，并有所丰富和发展。

NCCN成人癌痛指南于2000年初次颁布，自2005年以来每年更新，日臻完善，是近年全球癌痛治疗领域最先进和权威的指南之一。

除上述指南外，笔者还检索了多个西方国家的成人癌痛指南，现将其中阿片类药物应用的主要原则归纳如下，供同行们参考借鉴。

疼痛程度是阿片类用药依据
疼痛是患者的主观感觉或感受，相信患者的主诉是癌痛评估中最基本的原则。

疼痛程度仍是选择阿片类药物治疗的主要依据，轻度癌痛初始治疗时用第一阶梯药物，中至重度癌痛则需阿片类药物治疗。

对已经过镇痛治疗的轻度疼痛患者和有第一阶梯药物使用禁忌证的轻度疼痛患者，现在认为可直接使用阿片类药物镇痛。

WHO三阶梯指南推荐按疼痛程度“爬楼梯”用药，在各国指南中这一阶梯模式开始逐渐模糊或淡化，不再机械地按阶梯分割，而是更把疼痛看作一个连续的过程，将阿片类药物的使用扩大到所有癌痛患者，被形容为“乘电梯”直达阿片类用药。

阿片类药物的给药途径
各国指南都强调能口服尽量口服的原则。

口服片剂是最简单、方便的首选给药途径，绝大多数癌痛患者都能用此法止痛。

由于患者对不同阿片类药物的反应可能不同，若不能耐受一种口服阿片类药物，应选择其他口服阿片类药物，而不是直接选择口服外的给药途径。

当患者存在吞咽困难或食道狭窄等并发症不能吞咽片剂时，可酌情考虑口服止痛液。

合并口服吸收障碍或完全性肠梗阻等并发症时可考虑其他给药途径。

除大家所熟知的透皮贴剂、皮下注射、静脉注射外，近年来随着阿片类新剂型的出现，可选的其他给药途径还有经口腔黏膜吸收的锭剂和泡腾片、经鼻黏膜吸收的喷剂、经直肠吸收的栓剂等，硬膜外或鞘内注射等也被更多采用。

选择口服片剂以外的给药途径应先评估患者的获益风险比；要尊重患者意愿和国情；要考虑患者同时使用的辅助镇痛药物，最好能采用同一给药途径，以方便患者。

阿片类药物的合理选择
弱阿片类药物近年来许多学者对第二阶梯药物提出质疑，甚至建议取消第二阶梯。

第二阶梯药物（主要是可待因）的使用有明显的弱化趋势，并体现在多个指南中。

其原因在于：①癌痛多为慢性持续性疼痛，有随病情进展加重的趋势，多数第二阶梯药物与非类固醇抗炎药（NSAID）制成复合剂型，长期服用副作用不易控制，疼痛加重时增加剂量也不方便，患者从第二阶梯向第三阶梯转换时还要忍受不必要的疼痛；②研究表明，在治疗中度疼痛时，第二阶梯药物的疗效不比足量NSAID好，也不比小剂量吗啡好，而且吗啡的治疗费用相对便宜；
③从药理学角度看，可待因是吗啡的前体药物，主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合，约15%经脱甲基转化为吗啡来发挥其止痛作用，故不需要第二阶梯药物。

笔者认为，从临床实践角度考虑，第二阶梯药物是连接第一、三阶梯的桥梁，有其存在
的必要性和适合的人群，目前还不应盲目提倡取消第二阶梯，但可试用小剂量吗啡治疗中度慢性疼痛患者，对不宜用第二阶梯复合剂型止痛的患者，此举可以达到最佳、最快的镇痛效果，减少副作用并节省治疗费用。

强阿片类药物 WHO指南推荐的第三阶梯药物为强阿片类，首选药物为吗啡。

近年，吗啡以外的第三阶梯药物不断用于止痛治疗，如羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮等。

但因对吗啡的使用经验较多，而且其价格便宜、容易得到，因此一直被广泛应用，目前仍是各指南推荐的首选第三阶梯药物。

到目前为止，没有高质量的临床对照试验支持强阿片类药物之间存在止痛效果差异，但副作用却存在差异，价格也存在很大差别，后两点是临床医师根据患者情况选择第三阶梯药物的依据。

多个指南均不建议芬太尼用于初次接受阿片类药物止痛的患者。

各指南还提出，不同时使用两类阿片类药物。

关注阿片类药物治疗细节
治疗步骤阿片类药物治疗应分两个阶段。

初始镇痛应用即释剂型，给药间隔短，剂量增减方便快捷，能在较短时间内控制疼痛、确定有效剂量，该阶段多被称为阿片类药物的短效滴定阶段。

一旦疼痛控制满意，每日所需止痛剂量相对稳定，应及早换用控释、缓释剂型以方便患者，该阶段也称长效维持阶段。

癌痛病因复杂，病情不断变化，所以在选择控释、缓释剂型时，在考虑到方便患者的同时，尽应量选择作用时间相对较短的控释、缓释剂型，以便及时调整药物剂量。

阿片类药物间转换应在患者出现不能耐受的副作用或阿片类药物剂量增加但不能达到满意镇痛效果时进行。

要保证转换的安全性，避免药物过量和剂量不足。

不同阿片药物转换时都以口服吗啡为参照，并根据患者的疼痛控制程度、年龄及脏器功能酌情调整药物剂量。

副作用防治各国指南都强调对阿片类药物副作用的预防。

在开具阿片类药物处方时，应该给予常见副作用的防治药物，主要为止吐、防治便秘的药物。

今年的NCCN指南采纳了最新的循证医学证据，新增甲基纳曲酮用于重度便秘的治疗，在谵妄治疗中加入奥氮平和利培酮，新增地塞米松用于持续性恶心的治疗，这为有效控制镇痛药物副作用提供了新选择。

合并肾损伤时的治疗肾损伤时药物排泄率下降，容易导致药物体内蓄积，应谨慎用药。

绝大多数阿片的代谢产物需经肾脏排泄，没有证据证明在肾损伤时哪类阿片药物更安全。

可尝试减少镇痛药物剂量、缩短给药间隔，还可考虑停用控释、缓释剂型，改用即释片剂。

爆发痛的治疗爆发痛是指基础疼痛控制条件下出现的短暂的、中至重度疼痛。

爆发痛治疗前应先明确其产生原因，对预期可能出现的爆发痛给予防治，还要区别患者的疼痛是否为“剂量末期疼痛”，后者多因按时服用的阿片类药物剂量不足所致，一般通过增加剂量即可解决。

癌性爆发痛都需要阿片类药物治疗，其单次剂量约为每日阿片药物总量的1/6。

应指出，此剂量关系多源自姑息、镇痛治疗专家的建议和共识，并非一成不变。

NCCN成人癌痛指南2009版更新
2009版NCCN成人癌痛指南与2008版相比较，整体结构、癌痛治疗理念和主要原则均保持一致，也与WHO三阶梯镇痛指南一致，即：强调全面评估疼痛是合理选择镇痛方案的前提；关注阿片类药物使用的主要原则和细节；关注并积极防治镇痛药物的副作用；重视癌痛患者的随访和疼痛的再评估；关注影响疼痛的社会、心理因素等。

但新版指南在2008版的基础上仍进行了多处细节修改，有关阿片类药物的修改内容主要有：①重视阿片类药物使用的具体细节，尤其是临床医师使用经验不多的强阿片类药物，如为规避使用风险，在阿片等效换算表中删除了美沙酮的等效剂量，在注释中特别注明芬太尼只能用于已使用过阿片类药物的患者等；②倡导临床医师关注所有镇痛药物的副作用，而不仅限于阿片类药物，把阿片类药物副作用的防治改为镇痛药物副作用的防治；③新增甲基纳曲酮用于阿片类药物所致的重度便秘治疗。

结语
全面评估疼痛是癌痛治疗的前提，合理选择阿片类药物是癌痛治疗的关键，需要临床医师掌握不同阿片类药物的药效学、药代动力学特点以及患者的个体情况。

必须指出，临床实践指南只是为临床医师在较短时间内了解所关注的临床问题提供了一条捷径，它不能代替广大医师群体的丰富的临床实践，我们应理性、科学地看待指南，将其与我国国情相结合，避免教条、机械地套用。