载阿霉素葡聚糖纳米粒的制备及其对肝癌细胞的杀伤作用研究
蒽环类药物相关研究进展
蒽环类药物相关研究进展蒽环类药物是一种抗瘤谱广且高效的抗肿瘤药，对乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、软组织肿瘤、肝癌均具有很强的抗癌活性。
蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，属周期非特异性药，其主要毒副反应为骨髓抑制和心脏毒性。
随着G-CSF等药物的出现和治疗手段的进步，使得蒽环类药物的单次使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高，其急性剂量限制性毒性-骨髓抑制可得到有效的防治，而其慢性剂量累积限制性毒性-心脏毒性严重限制了其在临床上的广泛和长期使用，使得复发或转移的肿瘤患者不得不使用其它药物治疗而影响治疗效果。
表阿霉素（Epirubicin，EPI）是目前临床应用最为广泛的蒽环类药物，近年来在提高表阿霉素临床疗效与降低其心脏毒性反应方面进行了深入研究。
标签：表阿霉素；疗效；毒性；研究进展近年来随着靶向药物的研究进展，使许多肿瘤患者获益，但是临床工作中还有很多病人对靶向药物无效，需要用化疗药物治疗。
蒽环类抗肿瘤药物是乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等肿瘤辅助化疗的基石，在联合化疗中应用有效率明显提高。
目前很多乳腺癌辅助治疗的一线方案都包括了蒽环类药无[1]。
蒽环类药物中表阿霉素具有较强抗肿瘤活性，临床上用于治疗乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、软组织肉瘤、胰腺癌、胃癌、小细胞肺癌、急性白血病等[2]。
但其具有明显剂量-效应关系，剂量累积有明显心脏毒性，心脏毒性有急性、亚急性、慢性、迟发性之分，急性及亚急性心脏毒性表现为心律失常、心肌梗死、心室功能障碍、心力衰竭及心包炎-心肌炎综合征；慢性心脏毒性以充血性心力衰竭、心肌病为主要表现，多不可逆，可发展为心力衰竭，病死率较高；迟发性心脏毒性多在结束化疗1年以上发生，以充血性心力衰竭、心律失常、隐匿性心室功能障碍多见，多于应激状态下发病，如手术、感染、妊娠等[3，4]。
且传统的小分子化疗药缺乏特异性，可杀伤正常组织细胞。
因而实现药物的靶向传递，提高患者对药物的耐受性，拓宽现有药物的临床应用范围成为近几年的研究热点。
阿霉素-交联葡聚糖磁性复合微粒的制备及其作为药物载体的初步研究的开题报告
阿霉素-交联葡聚糖磁性复合微粒的制备及其作为药物载体的初步研究的开题报告一、研究背景及意义近年来，随着纳米技术的发展，纳米粒子在生物医学领域中得到了广泛的应用。
纳米粒子具有很强的比表面积和表面活性，能够通过改变其表面的物理和化学性质，实现其在药物输送和成像等方面的重要应用。
阿霉素是一种广谱抗生素，对多种细菌和真菌都具有杀菌作用。
其在临床上应用广泛，但其水溶性较差，易于在生物体内被代谢和排泄，因此其局部治疗效果较好。
交联葡聚糖是一种天然多糖，具有良好的生物相容性和生物可降解性，能够减少纳米粒子对生物体的毒性和副作用，因此被广泛应用于纳米药物输送领域。
磁性复合微粒具有超顺磁性，在外加磁场的作用下可实现其定向输送和靶向治疗效果。
本研究旨在将阿霉素和交联葡聚糖与磁性复合微粒结合，制备出一种具有定向输送和局部治疗效果的阿霉素-交联葡聚糖磁性复合微粒，并探究其在药物输送和成像方面的应用及其作为药物载体的潜在应用价值。
二、研究内容及方法1.制备阿霉素-交联葡聚糖磁性复合微粒采用化学法制备阿霉素-交联葡聚糖磁性复合微粒，利用羧甲基纤维素钠（CMC-Na）作为原料，与纳米级氧化铁磁性颗粒结合，经控制交联时间和温度形成的阿霉素-交联葡聚糖磁性复合微粒。
2.对阿霉素-交联葡聚糖磁性复合微粒进行成像和药物输送实验采用超声成像和荧光成像技术对阿霉素-交联葡聚糖磁性复合微粒进行成像实验，观察其在生物体内的分布和靶向性。
同时进行药物释放实验，观察其在不同pH值、温度和离子强度等条件下阿霉素的释放情况，为其作为药物载体提供基础数据。
三、预期结果及意义本研究预期将成功制备出一种具有定向输送和局部治疗效果的阿霉素-交联葡聚糖磁性复合微粒，并探究其在药物输送和成像方面的应用及其作为药物载体的潜在应用价值。
该研究对于推动纳米药物输送技术的发展，提高药物的治疗效果和减少其副作用具有重要的意义。
PCL-b-PEG-b-PCL聚合物载药体系的构建及抗肿瘤研究
PCL-b-PEG-b-PCL聚合物载药体系的构建及抗肿瘤研究恶性肿瘤已成为导致人类死亡的第二大原因,仅次于心血管疾病导致的死亡率。
化学治疗是治疗转移性恶性肿瘤的重要手段之一。
但传统化疗对肿瘤组织和细胞缺乏选择性杀灭作用,常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著毒副作用,导致患者不能耐受,降低药物疗效。
为了提高抗肿瘤药物的靶向性和生物利用率,降低毒副作用,改善治疗效果,纳米药物载体已成为肿瘤化疗研究的热点领域,其中代表性的给药系统有脂质体、纳米粒、纳米乳、聚合物胶束、聚合物囊泡等。
两亲性聚合物能够在不同条件下自组装成聚合物胶束、聚合物囊泡等不同结构的药物载体。
本文以具有良好生物相容性和可生物降解性的两亲性三嵌段共聚物—聚己内酯-b-聚乙二醇-b-聚己内酯(PCL-b-PEG-b-PCL)为载体材料,通过分子自组装用不同亲水/疏水链段的PCL-b-PEG-b-PCL分别研制出聚合物胶束和聚合物囊泡这两种药物载体,同时,进一步研制出基于PCL-b-PEG-b-PCL的磷脂-聚合物杂化纳米粒作为第三种药物载体。
以目前临床使用最广泛的抗肿瘤药物紫杉醇和阿霉素为模型药物,研制载紫杉醇聚合物胶束、叶酸靶向载紫杉醇磷脂-聚合物杂化纳米粒、双重载药(亲水内腔载阿霉素、疏水双分子膜层载紫杉醇)聚合物纳米囊泡,研究其作为抗肿瘤药物载体的有效性。
本文的主要研究内容如下：一、两亲性三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL形成不同载体的研究两亲性聚合物可以自组装形成球状胶束、柱状胶束、蠕虫状胶束、聚合物囊泡等不同结构,亲水链段的质量比或体积比、共聚物分子量及制备方法是决定自组装形成不同载体结构的关键参数。
对两亲性三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL,目前尚无研究文献报道其形成聚合物胶束和聚合物囊泡所需亲水疏水嵌段比及分子量。
本文合成了一系列质量可控、结构准确的不同分子量、不同比例亲水疏水链段的聚合物,已经初步确定了PCL-b-PEG-b-PCL聚合物自组装形成囊泡的亲水部分与疏水部分的比例及形成囊泡的规律。
用于抗癌载药系统的自组装脂质体聚合物复合微球
用于抗癌载药系统的自组装脂质体聚合物复合微球摘要：通过多种物质的连续吸附得到的聚电解质多分子层对于像抗癌药物这种小分子的运载是非常有用的。
在本研究中，层层自组装（LbL）纳米结构通过以下方法制得：将天然壳聚糖和透明质酸自然沉积到带负电的固态混合脂质体纳米微球（SLNs）上。
阿霉素/葡聚糖硫酸酯的复合物被包在SLNs中。
这使得球形纳米微粒的直径在265nm左右，Zeta电位大约为-12mV。
纳米微球较为稳定，且表现出阿霉素（DOX）的可控释放。
进一步的药代动力学研究表明，相比单纯的DOX以及未经修饰的载DOX-SLNs，LBL功能化SLNs明显提高了循环半衰期，并降低了药物的消除率。
综上，结果表明这种具有pH响应外壳和分子靶向性的新型LBL修饰系统，有着作为肿瘤靶向性的药物释放载体的潜质。
1.简介固体脂质纳米粒（SLNs）因其能够运载亲水和疏水治疗药物的特性而受到广泛关注。
SLNs 是结合了聚合物胶体和脂质体微粒优点的胶体载体。
它们拥有极好的生物相容性，延展性和稳定性，有着高载药率。
然而，SLNs的使用总是和突释以及体内的过早释放联系在一起，主要是因为微粒总是倾向于结晶，使得药物从内核中释放出来。
此外，通过网状内皮组织（RES）的活动，SLN基结构会很迅速的从内循环中除去。
如果想用这类纳米微粒有效的运输抗肿瘤药物，那么通过制备出一种简单定制，经过表面修饰的控释运载系统来克服这些缺点是相当有必要的。
一种表现出良好性质的新系统是利用带有相反电荷的聚合物层层自装载（LBL）形成的多层聚电解质（PEM）涂层。
这种聚电解质自沉积的方法作为功能化微粒表面或制备核-壳结构微粒的新方法。
PEM在药物运载领域中可以运用于许多治疗方法中。
越来越多的证据表明，LBL结构能够延长血液循环，并且对肿瘤间隙的被动扩散和渗透有促进作用。
另外，因为层状材料本身的靶向性质，这些结构的肿瘤靶向能力也得到了提升。
这种核-壳微球的另一个关键优点包括粒径，高载药率，可控药物释放，以及也许最重要的，可调节的较长的体内血液循环。
表阿霉素免疫纳米微粒靶向抗肝癌作用的研究
抗 体 的活 性 ； Ｅ — Ａ Ｄ Ｍ — Ａ ｂ — Ｎ Ｐ ｓ 组 肿瘤 组 织 中 的 Ｅ — Ａ Ｄ Ｍ 浓 度为 （ ３ １ ． ８ ５ ￣ ４ ． ７ ８ ） ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ， 显 著高 于 Ｅ — Ａ Ｄ Ｍ— Ｎ Ｐ ｓ 组（ Ｐ ＜０ ． ０ ５ ） ； Ｅ — Ａ Ｄ Ｍ — Ａ ｂ — Ｎ Ｐ ｓ 组 的瘤 体积 抑 制率 及 瘤 重抑 制 率 为 ６ ０ ． ６ ９ ％和 ５ ８ ． ５ ４ ％，较 Ｅ — Ａ Ｄ Ｍ — Ｎ Ｐ ｓ 组和 Ｅ — Ａ Ｄ Ｍ
［ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｐ ｒ ｅ ｐ ａ ｒ ｅ ａ ｎ ｔ ｉ － ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ２（ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ２ ） Ｍ ｃ Ａ ｂ ｅ ｐ ｉ ｒ ｕ ｂ ｉ ｅ ｉ ｎ（ Ｅ —
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表阿霉素免疫纳米微粒的制备及体外抗肿瘤作用研究
表阿霉素免疫纳米微粒的制备及体外抗肿瘤作用研究作者：杨峰黄国祥袁淑仪庞泓王金林龚时文来源：《中国当代医药》2013年第16期[摘要] 目的制备表阿霉素免疫纳米微粒，观察其抗体活性、体外释药及体外抗肿瘤作用。
方法利用聚电解质复合法合成载表阿霉素纳米微粒（E-ADM-NPs），化学交联法合成载表阿霉素的抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）单克隆抗体纳米微粒。
ELISA法检测表阿霉素单克隆抗体纳米微粒（E-ADM-Ab-NPs）的抗体活性，紫外分光光度计测定其体外释药量，MTT法检测其对人肝癌细胞的体外杀伤效应。
结果 E-ADM-Ab-NPs的平均粒径为（190±21） nm，抗体活性保存良好；体外释药试验表明，E-ADM-Ab-NPs具有缓释特性，10 d累积释药量可达93.46%；E-ADM的体外杀伤效应在1～6 d呈时间依赖性，而E-ADM-Ab-NPs则在1～10 d均呈时间依赖性，6 d时两者的杀伤效应均呈剂量依赖性，且两者间差异无统计学意义（P > 0.05）。
结论 E-ADM-Ab-NPs具有药物缓释效应和免疫活性，可延长表阿霉素（E-ADM）对人肝癌细胞的有效作用时间，且并未影响E-ADM的生物学活性。
[关键词] 表阿霉素；载药纳米微粒；聚电解质复合法；缓释作用；血管内皮生长因子；肝癌[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）06（a）-0077-03载药纳米微粒因其具备良好的生物相溶性、单核吞噬细胞系统靶向性、表面可修饰性和缓释性等特点，日益成为肿瘤靶向治疗领域研究的热点[1-2]，但如何改良载药纳米微粒的制备条件、如何增加携带肿瘤特异性单克隆抗体的稳定性等问题仍有待进一步完善提高。
本研究在前期研究中以海藻酸钠和阳离子瓜尔胶为载体材料，利用操作简便且反应温和的聚电解质复合法制成载表阿霉素纳米微粒（E-ADM-NPs）[3]。
阿霉素自组装纳米粒的制备及其抗肿瘤活性的研究
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Ｓ Ａ Ｎ， 并测定其形 态、 粒径 、 Ｚ ｅ ｔ ａ电位 、 包封率和载 药量 ， 采 用 ＭＴ Ｔ法研究其抑制 Ｕ２ ５ １肿瘤细胞 的活性作 用。『 结果］ Ａ ＤＭ— Ｃ ＨＳ Ｐ — Ｓ Ａ Ｎ 外观 呈圆 形或类 圆形 ， 平均粒径 为（ １ １ ２ ． ８ ± １ ． ０ ２ ） ｎ ｍ， Ｚｅ ｔ ａ电位 为（ －２ ７ ． ２ ± ０ ２ ４ ６ ）ｍＶ， 包封 率和载 药量分别 为（ ６ ７ ． １ ４ ＋ １ ． ２ １ ） ％和 （ ７ ． ６ ５ ＋ ０ ． ５ ８ ） ％； 体 外释 药行 为符
关键 词 ： 阿霉素 ； 胆 固醇基普鲁兰 多糖 ； 自组装纳米粒 ； 体外释放 ； 抗肿瘤
中图分类号 ： Ｒ ３ ３ １ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ ５ － ５ ５ ０ ９ （ ２ ０ １ ３） ０ ８ － ０ ９ ５ １ － ０ ５
Ｐｒ ｅ ｐａ ｒ ａ ｉｏ ｔ ｎ ａ ｎｄ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｏ ｎ ｔ ｈｅ Ａｎ ｉ ｔ ｉ —Ｔｕ ｍｏ ｒ Ａｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ Ａｄ ｒ ｉ ａ ｍｙｃ ｉ ｎ Ｓｅ ｌ ｆ －ａ ｓ ｓ ｅ ｍｂｌ ｅ ｄ Ｎａ ｎ ｏ ｐａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅ ｓ Ｚ ｈ ｕ Ｊ ｉ ａ ｚ ｈ ｅ ｎ。 Ｌｉ Ｆ ａ ｎ ｚ ｈ ｕ ｃｏ №ｇ ｅ
阿霉素在纳米递送系统中联合用药的研究进展
㊀基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８１７７２７４９)ꎻ福建中医药大学高层次人才科研启动资金项目(Ｎｏ.Ｘ２０１９００６－人才)ꎻ上海青浦区产学研合作发展资金项目资助(Ｎｏ.青产学研２０２１－７)作者简介:李江ꎬ男ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药品研发与生产技术ꎬＥ－ｍａｉｌ:２８５０１０５９５３＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:武鑫ꎬ男ꎬ高级工程师ꎬ硕士生导师ꎬ研究方向:纳米靶向给药系统及缓控释给药系统研究ꎬＴｅｌ:０２１－３１１９８９４７ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｗｕｘｉｎ００７＠１２６.ｃｏｍ阿霉素在纳米递送系统中联合用药的研究进展李江１ꎬ史雄喜１ꎬ刘佳慧１ꎬ陈建明１ꎬ武鑫１ꎬ２(１.福建中医药大学药学院ꎬ福建福州３５０１２２ꎻ２.上海维洱实验室ꎬ上海２０１７１２)摘要:阿霉素是一种常见的抗肿瘤药物ꎬ在临床上用于治疗乳腺癌㊁淋巴癌㊁卵巢癌等ꎮ但由于心脏毒性抑制㊁肿瘤的多药耐药性等因素ꎬ阿霉素通常与其他药物联合使用以解决以上问题ꎮ随着纳米技术的发展ꎬ许多纳米载体被开发用于共递送两种药物ꎬ以提高药物疗效㊁降低毒副作用㊁克服肿瘤的多药耐药性等ꎮ故本文对近年来阿霉素联合用药在纳米递送系统中的研究进行综述ꎬ以期为阿霉素联合用药的研究提供参考ꎮ关键词:阿霉素ꎻ联合用药ꎻ药物递送系统ꎻ纳米制剂中图分类号:Ｒ９７９.１㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)０９－０７０３－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.０９.０１１Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｉｎｎｏｖｅｌｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓＬＩＪｉａｎｇ１ꎬＳＨＩＸｉｏｎｇｘｉ１ꎬＬＩＵＪｉａｈｕｉ１ꎬＣＨＥＮＪｉａｎｍｉｎｇ１ꎬＷＵＸｉｎ１ꎬ２(１.ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＦｕｊｉａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＦｕｚｈｏｕ３５０１２２ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｈａｎｇｈａｉＷｅｉｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙꎬＳｈａｎｇｈａｉ２０１７１２ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｉｓａｃｏｍｍｏｎａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒꎬｌｙｍｐｈｏ￣ｍａꎬｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒꎬｅｔｃ.Ｄｕｅｔｏｆａｃｔｏｒｓｓｕｃｈａｓｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｉｓｕｓｕａｌｌｙｕｓｅｄｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｔｈｅｒｄｒｕｇｓｔｏｓｏｌｖｅｔｈｅａｂｏｖｅｐｒｏｂｌｅｍｓ.Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬｍａｎｙｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｆｏｒｔｈｅｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｔｗｏｄｒｕｇｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｄｒｕｇｅｆｆｉｃａｃｙꎬｒｅｄｕｃｅｔｏｘｉｃｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓꎬｏｖｅｒｃｏｍｅｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒｓꎬｅｔｃ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｎａｎｏｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎꎻＤｒｕｇｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎꎻＤｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍꎻＮａｎｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ㊀㊀阿霉素(ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎꎬＤＯＸ)ꎬ又称多柔比星ꎬ属于蒽环类抗生素药物ꎬ对多种癌细胞均具有较强毒性作用ꎬ是一种使用最广泛的一线或二线化疗药物ꎬ其抗肿瘤机制主要是通过嵌入癌细胞ＤＮＡ碱基对之间阻断ＤＮＡ的复制与ＲＮＡ的转录而发挥作用[１]ꎮ然而ꎬＤＯＸ的心脏毒性一直是限制其使用的主要原因ꎬ过量的ＤＯＸ会引起患者心脏组织的过氧化㊁心肌功能障碍ꎬ使用时通常不能超过５５０ｍｇ ｍ－２ꎮ此外ꎬ口腔溃疡㊁胃肠道反应㊁骨髓抑制㊁药物的耐药性也是在化疗过程中常见的问题[２]ꎮ因此ꎬＤＯＸ在实际使用过程中ꎬ通常与其他化疗药物联合使用ꎬ尽管与单药治疗相比ꎬＤＯＸ的联合化疗显示了更好的治疗效果ꎬ但也带来了新的问题ꎬ如不同药物半衰期的不同㊁药物在体内的不协调分布㊁药物在肿瘤积累量的不一致㊁药物的重叠毒性等[３]ꎮ因此ꎬ国内外研究者开发出多种纳米递送系统用于共递送两种药物ꎬ以解决传统联合用药的不足ꎮ本文就ＤＯＸ在纳米制剂中联合用药的最新研究进行综述ꎬ主要包括:无机纳米粒㊁脂质纳米粒和聚合物纳米粒ꎮ１㊀无机纳米粒１.１㊀介孔二氧化硅纳米粒㊀介孔二氧化硅纳米粒是一种新型无机纳米递送系统ꎬ它有着比普通纳米粒子更大的表面积ꎬ因此可以运载更多的药物ꎬ而且其表面可修饰与孔径可调性可以满足不同递送需求ꎬ这些递送优点引起了研究者的关注[４]ꎮＤＯＸ与紫杉醇(ＰＴＸ)的联合化疗是治疗转移性乳腺癌的常用手段ꎬ临床研究证实了它们组合的治疗效果[５]ꎮＹａｎ等[６]将ＤＯＸ封装在介孔二氧化硅纳米粒的孔道内ꎬ再使ＰＴＸ通过化学反应共价连接在纳米粒的表面ꎬ最后通过微流控技术将聚苯乙烯磺酸盐(ＰＳＳ)覆盖于粒子表面ꎬ同时控制纳米粒大小㊁形状和表面性质ꎮ该纳米粒具有ｐＨ/还原双响应药物释放的特点ꎬ细胞实验显示其可以选择性地在癌细胞中释放ＤＯＸ与ＰＴＸ以发挥两者的协同效应ꎮ然而ꎬ该介孔二氧化硅纳米粒在ＰＴＸ负载过程中需要经过三步化学反应ꎬ这导致了生产制备过程工作量的增加以及药物装载效率的下降ꎮ为了更有效率地将ＤＯＸ和ＰＴＸ载入ꎬＱｉｕ等[７]首先通过吸附作用将ＤＯＸ载于中空介孔二氧化硅纳米粒内ꎬ然后将磷脂与ＰＴＸ以物理形式混合ꎬ将其涂层在纳米粒的表面ꎬ最后生成尺寸大小为２００ｎｍ左右的稳定纳米球ꎬ此方法在药物负载过程相对简便高效且保持了较高的包封率ꎮＤＯＸ与核酸药物的联合用药是近年来的研究趋势ꎬ鉴于ＤＯＸ的耐药性是导致化疗失败的主要原因之一ꎬ张梦玮等[８]将ＤＯＸ与小干扰ＲＮＡ负载于脂质介孔二氧化硅纳米粒中ꎬ其中小干扰ＲＮＡ通过下调Ｐ－ｇｐ糖蛋白的表达来逆转肿瘤细胞对ＤＯＸ的耐药性ꎬ从而提高抗肿瘤疗效ꎮ该纳米粒粒径为(１９７.６３ʃ３.７５)ｎｍꎬＺｅｔａ电位为(２０.６４ʃ０.９８)ｍＶꎬ并表现出良好的理化性质ꎮ在ＭＣＦ－７/ＡＤＲ细胞凋亡实验中ꎬ与对照组相比ꎬ纳米粒的凋亡率显著升高(４０.９０％ʃ０.７８％ｖｓ.１０.１９％ʃ０.５６％ꎬＰ<０.０５)ꎮ作者还对细胞中Ｐ－ｇｐ糖蛋白的表达进行考察ꎬ发现载有小干扰ＲＮＡ的纳米粒Ｐ－ｇｐ糖蛋白表达最低ꎬ这有利于逆转ＤＯＸ的耐药性ꎮ１.２㊀磁性纳米粒㊀磁性纳米粒由于具有(超)顺磁性而被广泛用于生物医学领域ꎬ如磁性药物递送㊁核磁共振成像(ＭＲＩ)㊁磁热疗㊁磁感染等ꎮ磁性纳米粒作为药物递送载体时ꎬ它可以通过使用局部刺激(如ｐＨ㊁温度等)和外部刺激(即外部磁场)控制药物的特定聚集与释放ꎬ因此常被开发成刺激性响应纳米载体用于药物递送ꎮ然而ꎬ研究发现裸磁性纳米粒在血浆中不稳定ꎬ且易聚集成簇ꎬ研究人员通常对它表面进行涂层或者表面修饰来提高稳定性㊁分散性和生物相容性[９]ꎮ二氧化硅是一种常见的磁性纳米粒涂层材料ꎬＧｈａｚｉｍｏｒａｄｉ等[１０]制备了一种以二氧化硅涂层的核壳结构磁性纳米粒ꎬ用于递送ＤＯＸ与甲氨蝶呤(ＭＴＸ)以发挥协同抗肿瘤作用ꎮ该纳米粒稳定性高㊁分散性好ꎬ其直径仅３５ｎｍꎬ且具有ｐＨ响应性药物释放的特点ꎬ通过与外界磁场的配合ꎬ可以控制药物的定点聚集与释放ꎮ研究显示ꎬ与游离药物相比ꎬ负载双药的磁性纳米粒对ＭＣＦ－７细胞显示出更强的细胞吸收和细胞毒性ꎬ这与另一项研究中将ＤＯＸ和ＭＴＸ装载在谷氨酸涂层磁性纳米粒中的实验结果相吻合[１１]ꎬ这些结果表明了磁性纳米粒在ＤＯＸ联合用药中的巨大潜力ꎮ２㊀脂质纳米粒２.１㊀脂质体㊀脂质体是由磷脂在水介质中自组装形成的双分子层囊泡ꎬ由于良好的生物相容性与药物递送特性ꎬ如今大多数上市的纳米制剂产品为脂质体制剂ꎬ如阿霉素脂质体(Ｄｏｘｉｌ)㊁硫酸长春新碱脂质体(Ｍａｒｑｉｂｏ)㊁伊立替康脂质体(Ｏｎｉｖｙｄｅ)等[１２]ꎮ脂质体可以同时携带亲水性药物和疏水性药物ꎬ通常亲水性药物被包封在脂质体内水腔中ꎬ疏水性药物可以嵌入在脂质双层内ꎮＣｅｌａｔｏｒ制药公司开发的共包封阿糖胞苷和柔红霉素复方脂质体(Ｖｙｘｅｏｓ)于２０１７年经ＦＤＡ批准用于治疗相关的急性髓细胞性白血病(ｔ－ＡＭＬ)ꎬ它是第一款上市的共递送纳米制剂产品[１３]ꎮ此外ꎬ伊立替康和氟脲苷复方脂质体(ＣＰＸ－１)目前正处于Ⅱ期临床试验ꎬ是一个很有潜力的复方脂质体制剂[１４]ꎮ脂质体作为共递送载体系统时ꎬ它可以同时包封亲水与疏水性药物以开发高载药量制剂ꎬ从而实现药物联合作用的最大化ꎮ黄芪甲苷是中药黄芪中的一种苷类成分ꎬ研究显示其可以有效地清除体内氧自由基ꎬ当与ＤＯＸ联合用药时能降低心脏毒性抑制作用ꎬ同时还能逆转ＤＯＸ的化疗耐药性ꎮ但黄芪甲苷的疏水性与低生物利用度限制了其与ＤＯＸ的联合用药ꎬ为了解决此问题ꎬ王成祥等[１５]制备了阿霉素－黄芪甲苷脂质体ꎬ水溶性的ＤＯＸ包封于脂质体内水相ꎬ而难溶于水的黄芪甲苷包封于脂质双层内ꎬ两种药物的包封率高达９８.５７％ʃ０.４９％和９９.３７％ʃ０.０８％ꎬ载药量分别为４.６２％ʃ０.０２％和１４.４５％ʃ０.０４％ꎮ脂质体高效地包封这两种不同性质的药物ꎬ解决了联合用药缺陷的同时提高了抗肿瘤效应ꎮ脂质体能够延长药物的半衰期ꎬ增强肿瘤组织的吸收以更好地发挥抗肿瘤作用ꎮＷａｎｇ等[１６]制备了一种共递送ＤＯＸ和ＰＴＸ前药的复方脂质体ꎬ体内药代动力学研究显示ꎬ脂质体包裹的ＤＯＸ和前药ＰＴＸꎬ半衰期分别从３.０４㊁４.３６ｈ延长至７.５２㊁１５.５４ｈꎬ曲线下面积(ＡＵＣ)分别是游离药物的４７０.３０倍和５７.９１倍ꎬ且ＤＯＸ和ＰＴＸ在２４ｈ内维持５ʒ１的协同作用比例ꎬ在４Ｔ１乳腺癌模型中也证实了复方脂质体的协同治疗效果ꎮ另一项研究中制备的ＤＯＸ与五味子甲素长循环复方脂质体ꎬ药物在大鼠体内半衰期分别是游离药物的７.１６倍和２.０５倍ꎬＤＯＸ的平均驻留时间(ＭＲＴ)从１３.６ｈ增至１４.６８ｈꎬ五味子甲素从１１.７１ｈ增至１５.８９ｈ[１７]ꎮ这些结果表明ꎬ经过脂质体的包封ꎬ可以延长药物在体内循环的时间ꎬ以提高药物的生物利用度㊁减少其副作用ꎬ从而更好地发挥药物的联合用药ꎮ２.２㊀固体脂质纳米粒与纳米结构脂质载体㊀固体脂质纳米粒(ＳＬＮｓ)是一种胶体载体ꎬ由生理脂质(如甘油三酯㊁甘油单酯㊁脂肪酸)㊁表面活性剂和助表面活性剂(或磷脂单层涂层)形成ꎮ它在生产过程中不需要有机溶剂ꎬ且易于消毒和扩大生产[１８]ꎮ在二十世纪末ＳＬＮｓ被提出作为药物递送系统后不久ꎬＣａｖａｌｌｉ等[１９]就采用微乳分散法对ＤＯＸ和伊达比星进行了共包裹的尝试ꎬ这为两种药物的联合化疗开发新型递送系统提供了新方向ꎮ然而ꎬＳＬＮｓ在制备过程中ꎬ固体脂质的规则晶体排列导致药物的载药量低ꎬ甚至在储存过程中发生药物泄露现象ꎮ因此ꎬ第二代脂质纳米粒 纳米结构脂质载体(ＮＬＣｓ)被开发用于克服这些局限ꎮ与ＳＬＮｓ稍有不同ꎬＮＬＣｓ是由液体脂质和固体脂质混合而成的ꎬ液体脂质的存在会使固体脂质在纳米粒内形成不规则晶体ꎬ从而提高载药量并防止药物的泄漏[２０]ꎮＭａｈｏｕｔｆｏｒｏｕｓｈ等[２１]以硬脂酸和单硬脂酸甘油酯两种固体脂质和辛酸/癸酸甘油三酯液体脂质为原辅料ꎬ首次使用热均质技术制备的ＮＬＣｓ用于ＤＯＸ㊁多西他赛(ＤＴＸ)和ＭＴＸ的共递送ꎬ其中ＭＴＸ与叶酸结构类似ꎬ它能与肿瘤细胞中过表达的叶酸受体特异性结合ꎬ从而提高ＮＬＣｓ的肿瘤靶向性ꎮ实验结果表明:用药物处理ＭＣＦ－７细胞后ꎬ游离ＤＯＸ㊁游离ＤＴＸ和游离ＭＴＸ的ＩＣ５０值分别为１.０２㊁０.０１１２和２５.４６μｍｏｌ Ｌ－１ꎬ而单药负载的ＤＯＸ－ＮＬＣｓ㊁ＤＴＸ－ＮＬＣｓ和ＭＴＸ－ＮＬＣｓ的ＩＣ５０值分别为０.９９㊁０.００８７９和１８.２９μｍｏｌ Ｌ－１ꎬ这表明了药物经过ＮＬＣｓ的包封后ꎬ有效地增强了化疗药物对癌细胞的毒性作用ꎬ多药负载的ＤＴＸ/ＤＯＸ－ＮＬＣｓ和ＤＴＸ/ＤＯＸ/ＭＴＸ－ＮＬＣｓ的ＩＣ５０值分别为０.００５４３和０.００４１８μｍｏｌ Ｌ－１ꎬ这显示出ＮＬＣｓ在药物的联合用药中的优越性ꎮ此外ꎬ作者发现ＮＬＣｓ表面连接的ＭＴＸ分子不仅可以通过叶酸受体介导的内吞作用内化到细胞以提高制剂的肿瘤靶向性ꎬ其还会额外促进ＤＯＸ的细胞摄取ꎬ最终达到了ＤＯＸ与ＭＴＸ㊁ＤＴＸ三药联合作用的目的ꎮ３㊀聚合物纳米粒３.１㊀聚合物胶束㊀聚合物胶束是由不同的亲水性和疏水性嵌段的两亲性共聚物在水介质中自组装形成的ꎮ与传统的低分子量表面活性剂形成的胶束相比ꎬ聚合物胶束有更强的载药能力㊁更低的临界胶束浓度(即高的热力学稳定性)和无毒性ꎬ使其在药物递送中得到广泛研究[２２]ꎮＺｅｎｇ等[２３]构建了载有ＰＩ３Ｋ/ｍＴＯＲＣ１的双重抑制剂ＰＦ０４６９１５０２(ＰＦ)和ＤＯＸ的共载胶束用于改善胰腺癌的耐药性和抑制癌细胞的转移扩散ꎬ其中ＰＦ有效地增强了ＤＯＸ对癌细胞的敏感性ꎮ共载聚合物胶束对细胞毒性展现出剂量依赖性ꎬ并通过增强ＢｘＰＣ－３细胞摄取而发挥毒性作用ꎬ有效抑制肿瘤生长和转移ꎮ用聚合物胶束负载ＤＯＸ与光热剂吲哚菁绿来实现ＤＯＸ的化疗－光热联合治疗ꎬ二者的包封率分别为９７.０３％ʃ０.７２％和９１.０１％ʃ２.６１％ꎬ粒径为(７６.７０ʃ１.２８)ｎｍꎮ体内药效研究中分为空白组㊁ＤＯＸ组㊁ＤＯＸ胶束组㊁ＤＯＸ－吲哚菁绿共载胶束组㊁ＤＯＸ－吲哚菁绿共载胶束－近红外光照射组ꎬ经小鼠尾静脉给药后ꎬ各组瘤质量分别为(０.７１ʃ０.１０)㊁(０.４３ʃ０.０４)㊁(０.４０ʃ０.０６)㊁(０.３９ʃ０.１０)和(０.１０ʃ０.０７)ｇꎬＤＯＸ－吲哚菁绿共载胶束－近红外光照射组瘤重显著低于其他各组ꎬ表明ＤＯＸ的化疗－光热联合治疗的可行性ꎬ这也是未来ＤＯＸ在联合化疗中的应用方向之一[２４]ꎮ将ＤＯＸ和中药活性成分进行联合用药也显示出很好的抗肿瘤效果ꎬ它们可以通过多种不同的作用机制联合治疗肿瘤ꎮ李芳婵等[２５]将ＤＯＸ与传统中药活性成分姜黄素共载于三嵌段ＡＢＡ聚合物(聚己内酯－聚乙二醇－聚己内酯)形成的聚合物胶束内ꎬ相比于游离药物和单载药胶束ꎬ共载药胶束组表现出最高的细胞抑制率ꎮ宋佳等[２６]制备了一种三嵌段ＡＢＣ聚合物形成的聚合物胶束用于对ＤＯＸ和天然黄酮类化合物槲皮素的递送ꎬ该聚合物胶束具有ｐＨ和温度双重敏感特性ꎬ它能通过改变外界环境来控制药物的先后释放ꎮ释药行为研究显示ꎬ随着ｐＨ值的降低和温度的升高ꎬ聚合物胶束释药速率和释药量明显增加ꎮ这些研究表明了ＤＯＸ与中药的中西联合用药治疗肿瘤有很大的应用前景ꎮ３.２㊀纳米凝胶㊀纳米凝胶是水凝胶以纳米尺寸(小于１μｍ)形式存在的三维聚合物结构颗粒ꎬ其作为药物递送系统有许多优点ꎬ如制备方便ꎬ可生物降解ꎬ相比于其他纳米粒更具有柔性ꎬ使之更易穿透肿瘤脉管系统ꎬ它在水中的高溶胀能力大大提高了其载药能力ꎬ多种不稳定且难以递送的疏水性药物可以嵌入纳米凝胶多孔网络中ꎮ由于对各种物理化学刺激都异常敏感ꎬ纳米凝胶常被设计为智能响应载体对药物进行时间与空间上的控释[２７]ꎮＤＯＸ与奥拉帕尼联合载于二硫键交联多肽纳米凝胶上ꎬ用于治疗乳腺癌ꎮ在癌细胞内高谷胱甘肽(ＧＳＨ)环境的刺激下ꎬ药物快速从纳米凝胶中释放出来以作用于癌细胞ꎮ相比于较低ＧＳＨ环境的正常细胞ꎬ癌细胞中的ＤＯＸ从纳米凝胶中的释放率从２９.１６％增至７６.４３％ꎬ奥拉帕尼从３３.８１％增至６７.４６％ꎮ纳米凝胶使两种药物在癌细胞中定点释放ꎬ从而有效联合作用于肿瘤[２８]ꎮ用纳米凝胶递送ＤＯＸ和ＰＴＸ这对常用临床药物组合ꎬ能有效降低毒副作用ꎮ荷瘤小鼠经肿瘤内注射给药后ꎬ游离ＰＴＸ/ＤＯＸ溶液组中的小鼠体重逐渐减少ꎬ载药纳米凝胶组小鼠的重量缓慢增加ꎮ血液分析结果显示ꎬ除游离ＰＴＸ/ＤＯＸ溶液组的谷丙转氨酶和谷草转氨酶含量异常增高外ꎬ其他载药纳米凝胶组血液指标均正常ꎬ这些结果也证明了纳米凝胶的安全性[２９]ꎮ４㊀其他递送系统除了以上递送系统外ꎬ研究人员还开发了更多类型的多功能递送载体用于ＤＯＸ的联合用药ꎬ如非离子表面活性剂囊泡㊁聚合物囊泡㊁纳米胶囊等ꎮ此外ꎬ多种纳米材料结合所形成的复合材料是共递送系统的一个新方向ꎬ如磁性－树状大分子㊁石墨烯－量子点㊁石墨烯－树状大分子等ꎮ多种性质的复合材料可以同时用于肿瘤的监测㊁成像㊁治疗与诊断ꎬ它们在ＤＯＸ联合用药方面也取得了一定进展ꎬ表１总结了ＤＯＸ在其他递送系统中联合用药的应用ꎮ５㊀结语与展望化疗一直是癌症治疗的主要手段之一ꎬ尽管单药化疗给许多患者带来了希望ꎬ但它也带来了难以忍受的毒副作用ꎮ另一方面ꎬ由于癌症的复杂性与异质性ꎬ大部分癌症患者的生存率仍然较低ꎮ化疗药物的联合治疗在临床上是一种被认可的治疗模式ꎬ因为不同药物对癌细胞的作用机制不同ꎬ这使得药物以多种作用机制消灭癌细胞ꎬ同时药物的副作用可以随着药物剂量的下降而减少ꎬ从而改善患者的顺从性ꎮ表１㊀ＤＯＸ在其他递送系统中联合用药的应用递送系统药物应用参考文献非离子表面活性剂囊泡ＤＯＸ和他莫昔芬乳腺癌[３０]聚合物囊泡ＤＯＸ和维罗非尼黑色素瘤[３１]纳米胶囊ＤＯＸ和５－氟尿嘧啶乳腺癌㊁结肠癌[３２]金纳米粒ＤＯＸ和羟氯喹乳腺癌[３３]石墨烯ＤＯＸ和姜黄素胃癌㊁前列腺癌㊁卵巢癌[３４]磁性－树状大分子ＤＯＸ和甲氨蝶呤乳腺癌[３５]磁性－树状大分子ＤＯＸ和姜黄素乳腺癌[３６]石墨烯－树状大分子ＤＯＸ和褪黑素骨肉瘤[３７]石墨烯－量子点ＤＯＸ和姜黄素乳腺癌[３８]石墨烯－量子点ＤＯＸ和赫塞汀乳腺癌[３９]㊀㊀ＤＯＸ是典型的用于联合化疗的药物ꎬ它与其他药物的联合用药在临床上显示出很好的疗效ꎬ但传统的 鸡尾酒 式联合用药也有许多不足之处ꎮ因此ꎬ研究者开发出多种新型纳米递送系统用于ＤＯＸ的联合化疗ꎬ以便更好地服务于临床治疗ꎮ本文主要介绍了６种药物递送系统ꎬ这些递送载体都有各自的递送特性ꎮ介孔二氧化硅纳米粒和磁性纳米粒属于无机纳米材料ꎬ它们有独特的生物学㊁热学㊁传感和磁性等物理性质ꎬ这为药物在时间与空间上的精准控释提供了可能ꎻ脂质体㊁ＳＬＮｓ和ＮＬＣｓ主要以脂质为辅料所制备ꎬ相比于其他载体ꎬ它们的制备技术发展更成熟ꎬ工艺体系更明确ꎬ且有更好的生物相容性与安全性ꎻ聚合物胶束与纳米凝胶是由多个单体组成的聚合物ꎬ它们能显著改善药物的溶解度㊁稳定性㊁渗透性和生物分布ꎮ总而言之ꎬ这些纳米递送系统的运用ꎬ有效地提高了药物联合的疗效㊁降低了药物的毒副作用㊁减少甚至逆转药物的耐药性ꎬ为ＤＯＸ的联合用药提供了新的选择ꎮ然而ꎬ联合用药在纳米递送系统中的运用还处于初步研究阶段ꎬ因此许多问题还有待解决ꎬ如纳米载体在进入体内后产生的某些未知毒性ꎬ即纳米载体与生物体之间的相互作用ꎬ尤其是无机纳米材料ꎬ对于它们的毒性研究相对较少ꎮ随着研究的不断深入与纳米技术的不断发展ꎬ我们相信ＤＯＸ的联合用药在纳米递送中的运用能实现从实验室走向临床运用的转化ꎬ以达到改善患者生活质量的最终目的ꎮ参考文献:[１]㊀ＫＣＩＵＫＭꎬＧＩＥＬＥＣＩＮＳＫＡＡꎬＭＵＪＷＡＲＳꎬｅｔａｌ.Ｄｏｘｏｒｕ￣ｂｉｃｉｎ－ＡｎＡｇｅｎｔｗｉｔｈＭｕｌｔｉｐｌｅＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＡｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０２３ꎬ１２(４):６５９.[２]ＪＯＮＥＳＩＣꎬＤＡＳＳＣＲ.Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ:ｃａｕｓａｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓａｎｄｐｏｓｓｉｂｌｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２２ꎬ７４(１２):１６７７－１６８８. 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纳米粒载药系统的制备及其性能的研究
纳米粒载药系统的制备及其性能的研究生物制药1201 颜飞飞U201212613摘要：载药纳米微粒是纳米技术与现代医药学结合的产物, 是一种新型的药物输送载体。
它缓释药物、延长药物作用时间, 透过生物屏障靶向输送药物, 建立新的给药途径等等, 在药物控释方面显示出其他输送体系无法比拟的优势。
近年来载药纳米微粒在临床各个领域的应用基础研究势头强劲, 并取得了可喜的成绩。
本文综述了载药纳米微粒在临床各领域应用的研究成果, 并对其发展应用前景进行展望。
一.纳米载药系统的特点1.提高药物的靶向性和缓释性载药纳米粒可作为异物而被巨噬细胞吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾等靶部位和连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位。
到达靶部位的载药纳米粒，可由载体材料的种类或配比不同而具有不同的释药速率。
通过调整载体材料种类或配比，可控制药物的释放速率，从而制备出具有靶向性和缓释特性的载药纳米粒。
如肿瘤血管对纳米粒有较高的通透性，因此可用纳米载体携带药物靶向作用于肿瘤组织。
2.改变药物的给药途径纳米载药系统可以改变药物的给药途径，使药物的给药途径和给药方式多样化。
利用聚合物纳米颗粒作为药物载体包裹药物，可以保护肽类、蛋白质或反义核酸等药物不被酶解或水解，使药物可以口服，并可减少用药剂量和次数。
3.增加药物的吸收，提高药物的生物利用度，延长药物作用的时间纳米粒高度分散，表面积巨大，这有利于增加药物与吸收部位生物膜接触面积，纳米粒的特殊表面性能使其在小肠中的滞留时间大大延长，药物负载于纳米载体上可形成较高的局部浓度，明显增加和提高药物的吸收与生物利用度。
而对于眼部疾病的治疗，一般滴眼剂药物代谢快、需反复多次给药，且增加并发症发生的几率，而纳米载药系统的长效作用有效地解决这一难题。
4.增加生物膜的通透性与一般药物的跨膜转运机制不同，纳米粒可以通过内吞等机制进入细胞，因此载药纳米粒可以增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥，使其通过某些生理屏障( 如血脑屏障) ，到达重要的靶位点，从而治疗某些特殊部位的病变。
纳米颗粒作为药物载体在肿瘤治疗中应用前景
纳米颗粒作为药物载体在肿瘤治疗中应用前景随着科技的发展，纳米技术在各个领域都得到了广泛的应用，其中之一就是在肿瘤治疗中的应用。
纳米颗粒作为一种药物载体，具有小尺寸、高比表面积、稳定性好的特点，能够改善药物的溶解性、提高药物的生物利用度、降低药物的副作用，因此在肿瘤治疗中有着广阔的应用前景。
首先，纳米颗粒能够提高药物的溶解度和稳定性。
很多常用的抗肿瘤药物因其溶解度低而难以发挥药效，而通过将这些药物包裹在纳米颗粒中，可以有效提高其溶解度，并且保护药物不受外界环境的影响，提高药物的稳定性。
这样一来，患者在服药过程中就能够更好地吸收药物，从而提高治疗效果。
其次，纳米颗粒具有高比表面积，有利于药物的靶向输送。
纳米颗粒尺寸小，表面积大，这为药物的靶向输送提供了有利条件。
通过表面修饰纳米颗粒，可以使其选择性地与肿瘤细胞表面的分子结合，从而实现药物的靶向输送。
这种靶向输送的方式，既可以减少对正常细胞的毒副作用，又可以提高药物在肿瘤细胞中的浓度，进而增强治疗效果。
此外，纳米颗粒还可以延长药物在体内的循环时间。
常规的抗肿瘤药物往往在体内的循环时间很短，使得药物很难达到治疗的最佳浓度。
而将药物包裹在纳米颗粒中，既能够提高药物的稳定性，延长药物的循环时间，又能够减少药物在体内的代谢和排泄，从而增加药物对肿瘤的作用时间，进一步提高治疗效果。
同时，纳米颗粒还可以实现多药联合治疗。
肿瘤治疗往往需要采用多种不同的药物联合使用，以增强抗肿瘤效果。
然而，多药联合使用往往伴随着药物的相互干扰和毒副作用的增加。
而通过将多种药物同时封装在纳米颗粒中，可以实现不同药物的同时释放，避免了药物之间的相互干扰，并且能够减少毒副作用，提高抗肿瘤效果。
纳米颗粒作为药物载体在肿瘤治疗中的应用前景广阔，但也面临一些挑战。
首先，纳米颗粒的制备和表面修饰技术仍然存在一定的难度，需要不断的研发和改进。
其次，纳米颗粒在体内的分解和代谢途径尚不完全清楚，需要进一步深入研究。
pH响应聚合物纳米粒的优化制备及其药物控制释放研究
摘要目的：获得pH响应聚合物纳米粒的最佳制备工艺，探明载阿霉素pH响应聚合物纳米粒在细胞内的药物控制释放行为。
方法：选用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为壳材，抗癌药物阿霉素为模型药物，碳酸氢钠为pH响应因子，采用复乳溶剂扩散挥发法制备pH响应PLGA纳米粒。
单一变量法考察了主要工艺条件PLGA的浓度及重均分子量、碳酸氢钠的浓度、大豆卵磷脂的浓度、聚乙烯醇（PVA）的浓度、天然水溶性维生素E（TPGS）的浓度对纳米粒的平均粒径、粒径分布指数（PDI）和包封率的影响规律，扫描电子显微镜（SEM）对纳米粒形貌进行表征。
考察了pH响应PLGA纳米粒在体外不同pH条件（pH=7.4，6.0和4.0）下的药物释放规律。
进一步采用香豆素-6对纳米粒壳材标记绿色荧光，阿霉素本身呈现红色荧光，使用激光扫描共聚焦显微镜（Confocal）考察了纳米粒在乳腺癌细胞内的pH响应药物释放行为。
结果：1.粒径随PLGA的含量及其重均分子量的增加而增加，粒径分布则先减小后增加，包封率先增加后减小，在40mg、10.5w处为最佳；粒径及其分布均随卵磷脂含量的增加先减小后增加，包封率先增加后减小在30mg处为最佳；粒径随PVA浓度增加而持续增加，粒径分布则先减小后增加，在0.4%处为最佳；粒径TPGS浓度增加先减小后增加，粒径分布先减小后增加，包封率先增加后减小，在0.03%处为最佳；粒径及分布随NaHCO3浓度的增加先减小后增加，包封率先增加后减小，在2.5mg/ml、5mg/ml处较佳；TPGS、PVA为外水相扩散相Zeta电位分别为-31.11mV、-25.54mV。
综上，纳米粒最佳工艺参数为40mg重均分子量为10.5w的PLGA、30mg 卵磷脂、0.03%TPGS、含有2.5mg/ml或5mg/ml NaHCO3的内水相。
2.所制备纳米粒的体外药物释放具有pH值依赖性，随着pH值的降低药物释放速率加快；在pH=4的酸性介质中，24小时的药物释放率接近100%。
老年患者射频消融术后并发深静脉血栓3例
Ｄ ＶＴ最早表现为腓肠肌酸疼 ， 休息时程度 不剧 烈， 常被
３例患者 中， ２例 、 １ ， 男 女 例 年龄 ６ ～６ ２ ８ 忽略 ， 动后加剧， 话 腓肠 肌压痛较为明显 ， 下肢肿胀 出现常较 迟 。因此 ， 介人手术后出现患侧腓肠肌疼痛 、 压痛 ， 应警 惕有
Ｄ ＶＴ 的可 能 ， 及早 行 超 声 多 普 勒检 查 以期 及 早 发 现 。 应
１１ 一般资料 ．
岁， ２例为左侧旁道并 ＡＶ Ｔ， Ｒ １例为房 扑， 合并高血 压 ２例
病 ， 用 常规 法 行 心 内 电生 理 检 查 和 射 频 消 融 治 疗 。 常 规 应 采
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１ 李 学 明 ， 丽 燕 ， 立 ． 铁蛋 白 修 饰 的 Ｄ ５ 丁 顾 转 ＯＸ 隐形 脂 质 体 的 制 备及 体 外 细胞 试 验 叮］ 中 国药 科 大 学学 报 ，０ ８ ３ （） ¨ １ ． ２ ０ ， ９２ ： ．
徐云龙， 姜厚友 ， 钱秀珍 ， 羧甲基 壳聚糖修 饰 Ｄ（Ｘ纳米脂质 等． ） 体的 ｐ Ｈ敏感性研究［］ 中国药科大学学报 ，０ ８３ （ ） ２９ Ｊ． ２０ ，９ ３ ：０ ． 于美 丽， 王勇， 舒贵明 ， 卵磷脂和氢化卵磷脂长循环 Ｄ（ 等． ） Ｘ脂
骥珂）
・临床 实践 ・
老年 患者 射频 消 融术后 并 发深 静脉 血 栓 ３ 例
基于dna生物材料的阿霉素纳米载体构建及其抗肿瘤作用研究
前言目前，肿瘤靶向给药常用阳离子多肽修饰载体或药物ｍ”】。
而本研究设计并合成肿瘤靶向分子ＲＬＴ多肽（ＣＥＫＬＫＥＡＦＲＬＴＲＫＲＧＬＫＬＡ）片段容易合成，价格相对低廉，化学和生理稳定性好，无免疫源性，靶向于肿瘤细胞，增加了肿瘤细胞的摄取，显著提高其肿瘤靶向性。
再者，氨基酸在低于其等电点的ｐＨ条件下带正电，在设计ＲＬＴ时，在保留能与ＬＤＬＲ结合域结合的多肽片段基础上，通过优化设计ＲＬＴ多肽，使其在ｐＨ低于６的条件下带正电荷，则可避免药物在溶酶体中降解，提高药物作用。
具有研究潜力。
５本课题的研究目的和研究内容有报道说抗肿瘤药物阿霉素能够嵌入到ＤＮＡ双链结构中去，并且能形成稳定的复合物【６】Ｉ。
ＤＯＸ．ＤＮＡ所形成的稳定的复合物在进入血液前都会处于相对稳定的复合物结构［６３】。
基于这种发现，本研究拟使用ＤＮＡ双链材料作为阿霉素药物的载体，分别采用ＲＬＴ、ＣＴＡＢ和ＰＥＩ阳离子聚合物材料对ＤＮＡ双链进行合理修饰，构建高效负载阿霉素的稳定纳米裁体。
并通过与游离阿霉素的作用效果相比较，研究不同种的阳离子聚合物修饰ＤＮＡ纳米载体后的优势，探讨其在体外表征和细胞学中两方面的作用，为抗肿瘤药物治疗提供实验依据。
实验设计如下所示：＋／天Ⅺ死＼＋≮。
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一ｎＣａｔｉｏｎｉｃｐｏｌｙｍｅｒｓ石Ｒ瓢９第一章ＤＮＡ生物材料的制备１．２．２ＤＮＡＭ１３ｍｐｌ８ＲＦＩＤＮＡ·ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓ１．２．３试剂ＬＢ培养基：溶于１Ｌ双蒸水中，需高压灭菌后备用。
ＬＢ．Ａｇａｒ培养基：溶于１Ｌ双蒸水中，需高压灭菌后立即使用。
ＬＢ．蓝白筛选培养基：ＬＢ．Ａｇａｒ培养基高压灭菌后，培养基冷却至６５℃以下，加入２ｍｌ的Ｘ—Ｇａｌ（２０ｍｇ／ｍ１），ｌｍｌ的ＩＰＴＧ（２４ｍｇ／ｍｌ，１００ｒａＭ）。
Ｘ－ｇａｌ：ＤＭＦ溶解ｘ—ｇａｌ固体粉末，配置成２０ｍｇ／ｍｌ液体，过滤除菌，．２０。
磁共振监测的肝癌载药纳米粒研发和临床应用幻灯片
研究内容和研究试验方法
1.纳米粒的制备和鉴定 。 2.制备兔肝癌模型 及MRI成像 。 3.介入法注射载药微粒入肿瘤内实验。 4.载药微粒成像实验及药物动力学实验 。 5.病理组织学分析与图像分析比较 。
纳米粒的制备和鉴定
以乳滴聚结法合成小于500nm的PLA-GdADM-NP，并对其外表进展修饰 。
病理组织学分析与图像分析比较
在成像之后，将5组各随机各分3小组，每小组 各5只，分别在治疗后的1、2、3周再次行 MRI成像后记录肿瘤内信号、大小变化情况， 随即处死动物，取肿瘤标本进展病理组织学分 析，分析肿块大小、细胞坏死情况，比照分析 MRI监测纳米粒在肿瘤代谢规律及作用情况， 评价MR成像的效果和价值及治疗情况。
M-NP混悬液肝癌组每组 选取5～10只以MRI分别在术后1d、3d、5d、7d、 14d、21d观察记录溶液在肿瘤内分布、信号变化情 况，重点观察肝癌内和正常肝组织的分布。
C 每组各5～10只分别于术后1d、3d、5d、7d、 14d、21d行MRI检查观察肿块的坏死情况。
采用经肝动脉插管法将PLA-Gd-ADM-NP混 悬液、Gd-DTPA、阿霉素溶液、生理盐水等 四种成分，注射入随机分组的兔肝癌内。
采用同法将PLA-Gd-ADM-NP混悬液注射到 正常兔肝动脉内。
每组各15只，途中假设有以外死亡，那么给以 增补。
载药微粒成像实验及药物动力学实验
A 常组、注射PLA-Gd-ADM-NP混悬液肝癌组、注 射阿霉素肝癌组分别在注射术后外周静脉采血1ml,通 过反相高效液相色谱检测药物浓度，监测药代动力学。
病率仍呈上升势头，我国年发病率高于10/10万， 每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数 的45％。
肝癌的治疗情况
纳米药物载体在癌症治疗中的应用
纳米药物载体在癌症治疗中的应用癌症，这个令人闻之色变的疾病，一直以来都是医学界面临的重大挑战。
传统的癌症治疗方法，如手术、化疗和放疗，虽然在一定程度上能够控制病情，但往往伴随着严重的副作用和有限的治疗效果。
近年来，纳米技术的迅速发展为癌症治疗带来了新的希望，纳米药物载体作为一种创新的治疗策略，正逐渐成为癌症治疗领域的研究热点。
纳米药物载体是指粒径在 1 1000 纳米之间的药物输送系统，它们能够将药物有效地包裹或吸附在其内部或表面，并通过特定的机制将药物输送到肿瘤组织。
与传统的药物制剂相比，纳米药物载体具有许多显著的优势。
首先，纳米药物载体能够提高药物的溶解性和稳定性。
许多抗癌药物在水中的溶解性较差，这限制了它们在体内的应用。
通过将这些药物包裹在纳米载体中，可以改善其溶解性，从而提高药物的生物利用度。
同时，纳米载体还能够保护药物免受体内环境的影响，如酶的降解和 pH 值的变化，从而延长药物的半衰期。
其次，纳米药物载体具有良好的靶向性。
肿瘤组织具有一些特殊的生理特征，如高通透性和滞留效应（EPR 效应）。
纳米载体可以利用这些特征，被动地聚集在肿瘤部位。
此外，还可以通过在纳米载体表面修饰特定的配体，如抗体、多肽等，实现主动靶向，使药物更精准地作用于肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。
再者，纳米药物载体能够实现药物的控释。
通过合理设计纳米载体的结构和组成，可以控制药物在体内的释放速度和时间，从而达到长效治疗的效果。
这不仅能够减少给药次数，提高患者的依从性，还能够降低药物的毒副作用。
目前，常见的纳米药物载体主要包括脂质体、聚合物纳米粒、无机纳米材料等。
脂质体是由磷脂双分子层组成的封闭囊泡，具有良好的生物相容性和低毒性。
它们可以将水溶性和脂溶性药物同时包裹在内部，通过改变脂质体的组成和表面性质，可以实现不同的药物释放特性和靶向性。
聚合物纳米粒通常由可生物降解的聚合物材料制成，如聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚己内酯（PCL）等。
转铁蛋白阿霉素脂质体的制备及其对人肝癌细胞系的杀伤活性
转铁蛋白阿霉素脂质体的制备及其对人肝癌细胞系的杀伤活性秦历杰;刘占举【期刊名称】《世界华人消化杂志》【年(卷),期】2007(15)12【摘要】目的:利用正常肝细胞和肝癌细胞表面转铁蛋白受体以及亲和力的差异,用转铁蛋白修饰脂质体,使脂质体具有导向肝癌细胞的靶向性,分析其对肝癌细胞系的杀伤作用.方法:超声法制备阿霉素脂质体,暴露脂质体上的巯基,然后用双功能交联剂N-琥珀酰亚胺-3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯(SPDP)交联HTf(Fe)_2和脂质体,制备成HTf(Fe)_2-阿霉素脂质体.用MTT法分析HTf(Fe)_2-阿霉素脂质体对人肝癌细胞系SMMC-7721的杀伤力.结果:实验检测HTf(Fe)_2与脂质体的交联率为73.5%,电镜观察修饰后的脂质体呈单层状,平均直径56±38 nm,未用HTf(Fe)_2修饰的脂质体直径平均为54±30 nm,两者无显著差异.SPDP修饰和脂质体交联不影响HTf(Fe)_2的活力.MTT法分析发现,当浓度为0.10 mg/L时HTf(Fe)_2阿霉素脂质体、无HTf(Fe)_2阿霉素脂质体及游离阿霉素对肝癌细胞的杀伤率分别为64.52%,22.12%和37.82%,前一组与后两组之间有显著差异(P<0.05).结论:HTf(Fe)_2阿霉素脂质体体外杀伤肝癌细胞系SMMc-7721具有用药量小、高效、特异性强等优点,为体内应用治疗肝癌提供了实验依据.【总页数】5页(P1441-1445)【关键词】转铁蛋白;脂质体;靶向作用;肝细胞癌;阿霉素【作者】秦历杰;刘占举【作者单位】河南省人民医院急诊科;郑州大学第二附属医院消化内科【正文语种】中文【中图分类】R979.14【相关文献】1.硬脂酸聚乙二醇阿霉素纳米粒的制备及其对人肝癌细胞的杀伤作用 [J], 李志花;陈汝福;王捷;陈积圣2.甘草酸修饰阿霉素壳聚糖纳米粒对人肝癌细胞系SMMC-7721的杀伤作用研究[J], 林爱华;刘奕明;黄羽;孙景波3.人转铁蛋白-阿霉素结合物对耐阿霉素K562细胞的体外杀伤作用 [J], 林溪;黄秀旺;柯丹如;温彩霞4.转铁蛋白修饰的阿霉素隐形脂质体的制备及体外细胞试验 [J], 李学明;丁丽燕;顾立;周维娜;平其能5.sFv-TNF-α基因修饰的PBMCs对人肝癌细胞系HHCC的体外杀伤活性研究 [J], 程虹;刘彦仿;张惠中;沈万安;杨安钢;马福成因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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载 阿霉 素 葡 聚糖 纳 米 粒 的 制 备 及 其 对 肝 癌 细 胞 的 杀 伤 作 用研 究
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［７ 何学斌 ， １］ 薛存宽 ， 沈 凯 ， 壳 多糖抗肿瘤作 用及对荷瘤 小 鼠 等． ［ ４ 李尘远 ， ２］ 潘兴瑜 ， 张明策 ， 玉竹提取物 Ｂ抗肿瘤机制的初步 等． 研究 ［ ］ 中国免疫学杂志 ，０３，９ ４ ：５ ２ ４ Ｊ． ２ ０ １ （ ） ２ ３— ５ ． 吕作舟． 阿魏侧耳水溶性多糖免疫活性 的研究［ ］ 华 Ｊ． ［５ 邓春生 ， ２］
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现代医院２０ ０ ８年 ２月第 ８卷 第 ２期
专 业 技 术 篇
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制剂间隔给 药疗效优于未 包栽 药物每 日给药的疗效。结论
生长 。
Ｄ Ｘ Ｄ Ｘ—Ｐ ＾纳米粒可有效抑制肝 癌细胞 的 Ｏ／Ｅ ＬＬ【 关键词 】 葡聚糖
纳米
阿霉素 肝癌
抗肿瘤
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基 金 项 目 ： 州 市 医药 卫 生 科 技项 目（０ ５ Ｂ一 １ ，０７ ３—１ ０ １ ； 广 ２０ Ｙ ０ １２０ Ｚ ９ ６ ） ２ 广 东 省 医 学科 研 基 金 资助 项 目（ ２ ０５ ８，２０ ２ ８ Ａ ０ ６０ Ａ ０ ５２ ） 黄颖烽 古维立 ： 广州 市 第 一人 民 医院 李志花 陈汝福 周嘉嘉 周泉波 郭 广 东 广 州 ５ ０ ２ １ １０ 通 讯 作 者 ： 维立 古 广东 广 州 ５ ０ ８ １ １０ 宁 ： 中山大学附属第 二医院
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（ 摘 要 】 目的 制备 栽阿霉素葡聚糖纳米粒（ Ｏ ／ Ｅ Ｐ Ｌ ， Ｄ Ｘ Ｄ Ｘ— Ｌ＾ 观察其药物缓释规律 ， ） 探讨其对人肝
癌 细胞 的杀 伤 作 用 。方 法 以双 乳 化 剥 蒸 发 法 制 备 Ｄ Ｘ Ｄ Ｘ —Ｐ ＾栽 药 纳 米 粒 ， 射 电 镜 观 察 纳 米 粒 形 Ｏ／Ｅ ＬＬ 透 态 ， 光 光度 法 计 算 栽 药 率 ， 外 药物 释 放 实验 考 察 纳 米粒 对 Ｄ Ｘ 的缓释 作 用 。Ｍｒ 分 体 Ｏ ｒ法观 察 对 肝 癌 细胞 的体 外 杀伤 作 用 ， 物 实验观 察 其 体 内抑 瘤 效应 。结 果 Ｄ Ｘ Ｄ Ｘ—Ｐ Ａ纳 米微 粒呈 球 形 ， 动 Ｏ／Ｅ Ｌ 粒径 约 ８ ｍ， ３ｎ 药物 包 封率约 ６ ． ７ １％。体外释放 实验提示 ， 纳米制剂 中约 ５ ％ 的药物持续缓慢释放 ； 内抑瘤 实验显 示， ０ 体 纳米缓释