麝香酮的合成进展(1)

早在 １９７１ 年， Ｍｏｏｋｈｅｒｊｅｅ ［７］ 就开发出了以环十 五酮为基本原料， 经过五步反应制取麝香酮的方法， 产率约为 ５０％， 其反应历程为：
收稿日期： ２００７－ ０７－ ０２ 作 者 简 介 ： 王 宁（１９８２－ ）， 男 ， 山 东 省 烟 台 市 人 ， 现 就 读 于 上 海 市 华 东 理工大学化工学院， 硕士研究生。
早 在 １９５１ 年 ， Ｓｔｏｌｌ Ｍ ［１６］就 最 早 采 用 乙 酰 乙 酸 乙酯与 １，１０－ 二溴癸烷反应制得 ２，１５－ 十六烷二酮， 再 经 羟 醛 缩 合 、氢 化 通 过 控 制 单 取 代 反 应 ， 经 选 择 性 水解 、纯 化 等 一 系 列 复 杂 操 作 ， 最 终 得 到 了 麝 香 酮。其反应方程式为：
４ 结论
虽然文献报道的合成麝香酮的方法较多， 但真 正 实现工 业 化 生 产 的 很 少 。综 上 所 述 ， 采 用 插 入 甲 基法和扩环法由于原料不易得， 并且合成步骤较烦 琐， 很 难 得 到 较 大 的 发 展 。笔 者 经 过 实 验 认 为 采 用 乙酰乙酸乙酯和 １，１０－ 二溴癸烷经过相转移催化反 应合成 ２，１５－ 十六烷二酮， 再用 ＴｉＣｌ４－ Ｂｕ３Ｎ 或碘化 乙基锌作为环合剂进一步合成脱氢麝香酮， 然后加 氢制 备 麝 香 酮 的 方 法 是 较 为 经 济 、适 用 的 ， 可 以 继 续探索寻求最佳反应条件， 从而实现麝香酮的工业 化生产。 参考文献：
［４］ 迟 程． 中 国 药 用 动 物 医 学 文 献 库［Ｍ］． 昆 明 ： 云 南 民 族
Ｄｅｐｒｅｓ ＪＰ［１４］等人提出的十三元扩环方法非常独 特新颖， 总产率达到 ５０％，是一种极有发展潜力的方 法。他们先用格氏试剂制得 １－ 甲基环十三碳烯， 然 后与二氯烯酮加成， 氢化脱去卤素就可得到 ｄｌ－ 麝 香 酮。此 外 以 十 三 元 环 为 原 料 ， 通 过 两 碳 扩 环 反 应 合成麝香酮的方法不多， 而且步骤普遍较长， 原料 不易得， 没有实际应用的价值。
［１］ 何 坚， 孙宝国． 香料化学与工艺学 ［Ｍ］． 北京：化学工 业出版社，１９９５．１０－ １５．
［２］ 唐松云． 香料生产技术 与 应 用 ［Ｍ］． 广 州：广 东 科 技 出 版社， ２０００．２－ ４．
［３］ 陈雪， 高兆润． 天然麝香研究的概况［Ｊ］． 中 草 药，１９８１， １２（５）：４４－ ４８．
但是该方法反应周期长， 操作复杂， 产率极低， 总产率只有 ５％。尽管如此， 这个古老的方法为人们 开阔了思路， ４０ 年多来， 人们一直为改进这个方法 进行了大量的工作， 而近十几年内人们的工作重点 在于提高 ２，１５－ 十六烷二酮的产率。现在 ２，１５－ 十六
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以环十五烷酮为中间体合成麝香酮的反应条 件温和， 并且其关键步骤—中间体环十五烷酮的制 备已经有了很成熟的方法， 所以此法是近年来研究 的重 点 。但 这 种 方 法 依 赖 于 环 十 五 酮 的 价 格 ， 目 前 还是比较昂贵的。
２ 环酮扩环法
扩环法主要是指三碳扩环和二碳扩环。 三 碳 扩 环 是 由 Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ 实 验 室 发 展 起 来 的 方 法 。它 是 通 过 环 十 二 酮 形 成 的 二 环 ［１０．３．０］十 五 烷 （ 或十五烯） 化合物的桥键断裂形成的。环十二酮 是石油工业副产品并且价廉易得， 所以成为扩环法 合成麝香酮的首选原料。以环十二酮为原料在其 α 位引入一个取代的异丁基（ 或甲基丙稀） 结构侧链， 再进行扩环研究的报道很多， 尤其是选择手性的异 丁基侧链进行麝香酮的不对称合成。近十年来， 由 环十二酮扩环合成麝香酮的方法得以简化， 从而缩 短了合成路线。Ｓｕｇｉｎｏｍｅ 等用碘化亚钐处理引入异 丁基的环十二酮获得双环化合物， 其双键经自由基 反应断裂后形成十五元环， 还原得到麝香酮［１０］。
Ｈｕｅｌｌｍａｎｎ Ｍｉｃｈａｅｌ ［２２］的方法在这方面有新的突 破， 该方法是将 ２，１５－ 十六烷二酮与甲苯和十氢萘 混合， 由氮气携带通过温度为 ３００～４００℃的催化剂 层而发生分子内羟醛缩合， 缩合产物氢化得到麝香 酮。两步反应的转化率为 ６２．６％，选择性为 ８６．７％， 收 率为 ５４％。该法不仅大大提高了分子内羟醛缩合的 选择性， 且实现了反应物的连续进料， 可望成为工 业化生产麝香酮的路线。
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文章编号： １００６－ ４１８４（ ２００７） １０－ ００２９－ ０３
技术进展
《浙 江 化 工 》
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麝香酮的合成进展
王宁， 方云进（ 化学工程联合国家重点实验室， 华东理工大学， 上海 ２００２３７）
摘 要： 麝香酮是一种重要的香料， 应用很广泛但来源稀缺， 需要大量通过人工合成。总结了近年来 人工合成麝香酮所采用的路线， 分析了各条路线的优缺点， 并对麝香酮的合成路线进行了展望。 关键词： 香料； 麝香酮； 合成
由环十二酮扩环合成麝香酮的另一进展是预 先形成内酯结构或 α位有烷氧羰基存在。该路线是 适当取代环十二酮， 经 Ｂａｏｙｅｒ－ Ｖｉｌｌａｇｅｒ 氧化得到内 酯， 然后经分子内碳负离子对内酯羰基的亲核进攻 而扩环成十五元环， 进而得到麝香酮［１１］。Ｘｉｅ［１２］等通过 向环十二酮引入光活侧链合成了具有光学活性的 麝香酮： 先由环十二酮制得 α－ 乙氧环十二酮， 引入
天然麝香虽有着如此奇妙的作用， 但天然麝香 来源少， 不易获得， 每公斤麝香需要 ６０ 头雄性麝鹿 的香囊， 而目前全世界天然麝香的年产量约为 ３５０ｋｇ（ 含量 ７０％） 。随着生态平衡失调， 天然麝香的 资 源 日 趋 匮 乏 。人 们 曾 试 图 通 过 人 工 饲 养 麝 鹿 采 用 活体取香来获得麝香， 由于雄性麝鹿的性格暴躁， 香囊又是它们的必备之物， 雄麝往往在取香之后死 亡 。多年的研 究 结 果 表 明 ， 人 工 饲 养 活 体 取 香 亦 收 不 到 理 想 的 效 果［４］。
由于天然麝香应用广泛但来源稀缺， 半个世纪 以来， 麝香的合 成引起不 少化学家的 兴趣。自 １９２６
年 Ｒｕｚｉｃｋａ 确定了麝香酮的结构以来［５］， 具有麝香香 气的大环状化合物研究成了热门课题， 人们对其人 工合成作了大量研究。到目前为止已研制出了 １ ０ ８ 种此类化合物， 但其中只有 １１ 种实现了商品化。麝 香酮的有机合成方法很多， 但一般合成步骤都很长， 原料、设备及操作条件要求较严格， 产品成本较高， 用于工业生产有一定困难。目前， 世界上合成的大环 麝香类香料大约在 １００ｔ 左右， 因此开发步骤短、收 率高的合成麝香酮的路线具有很大的现实意义。
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烷二酮的产率已提高至 ８０％［１７］， 这为进一步合成麝 香酮打下了很好的基础。
王永铿［１８］等人 在 关 环 制 备 脱 氢 麝 香 酮 时 ， 运 用 了溴代异丁烷的格氏试剂与 ＡｌＣｌ３ 的混合物， 关环 率达到 了 ４２％。李茹［１９］等通 过自制的碘 化 乙 基 锌 试 剂， 以甲苯和四氢呋喃为溶剂进行关环反应， 使得 脱氢麝香酮的收率达到 ５５％， 而且所用原料易得， 是一种较好的方法。陈望忠［２０］以 Ａｌ２Ｏ３ 为催化剂进行 ２，１５－ 十六烷二酮的分子内环合， 建立了一种新的非 均相催化合成麝香酮的方法， 反应条件温和， 但转 化 率 有 待 进 一 步 提 高 。Ｙｏｏ Ｔａｎａｂｅ［２１］等 人 报 道 了 以 ＴｉＣｌ４－ Ｂｕ３Ｎ 为催化剂， 以二氯甲烷为溶剂合成脱氢 麝香酮的方 法 。脱 氢 麝 香 酮 的 产 率 达 到 ６２％， 纯 度 为 ９７％。该 方法不 但 原 料 易 得 而 且 绿 色 环 保 ， 是 环 境友好型反应。其缺点是 ＴｉＣｌ４ 遇水、遇氧易分解， 所 以反应条件较苛刻， 要求严格无水无氧。
光活侧链再经扩环得手性中心未受干扰的环十五 酮衍生物， 经基团改造后得到麝香酮， 此方法共需 七步， 总收率为 １３％。王大升［１３］等利用自由基扩环反 应 设 计 了 一 条 合 成 麝 香 酮 的 路 线 。其 关 键 步 骤 为 偶 氮二异丁腈和三正丁基氢化锡引发和传递的 ２－ 乙 氧羰基－ ２－ （２－ 甲基－ ３－ 苯硒基）环十二酮的自由基扩 环反应。扩环以后再经水解、脱羧和氢化， 反应共六 步， 全程 收率 ５１％。该 反 应 的 缺 点 是 苯 硒 基 侧 链 的 合成成本较高并且扩环时要求无水和隔绝空气。
麝香是一种珍贵的香料， 早在东汉时期麝香就 被 称 为 香 料 之 王 。通 常 香 精 中 只 要 加 入 万 分 之 一 的 麝香， 就能使香气变得柔和诱人， 经久不散， 它是高 档 香 精 中 不 可 缺 少 的 定 香 剂［１］。
麝香酮即 ３－ 甲基环十五酮是天然麝香中最具生 理活性的组分， 是天然麝香珍奇香气的主要来源， 香气 阈值极低（０．０１×１０－６￣０．００１×１０－６） ， 麝 香 酮 在 香 精 中 能 起到优异的定香、烘托、圆润与和谐等作用， 在调香 上极 为珍贵，国际 市 场 上 价 格 昂 贵［２］。同时它 还具有 天然麝香的某些重要药理作用［３］， 在我国 药典中， 它 具有兴奋神经中枢、呼吸中枢和心脏， 促进多种腺体 分泌的作用， 是治疗神志昏迷的重要药物。同时又以 通诸窍、开经脉、透肌骨， 内治中风， 中气、中恶及小儿 惊厥、外治跌打损伤及疫毒等症而著称。
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ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＹ
Ｖｏｌ．３８ Ｎｏ．１１ （ ｍｍｏｎｓ Ｓｍｉｔｈ 反应， 在环十五 烷 酮的反式－ α，β－ 不 饱 和 酮 缩 醇 中 形 成 环 丙 烷 后 ， 再开环合成了 Ｒ－ 麝香酮， 总收率为 ６０％。Ｔａｎａｋａ Ｋ［９］ 等 人 运 用 （ １Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ） － ３［（１－ 甲 基 吡 咯 基）甲 基 氨 基］－ １，７－ 三甲基双环［２， ２， １］庚烷－ ２－ 醇为手性配体， 和 ＣｕＩ， ＭｅＬｉ 一起， 在甲苯溶液中， 在－ ７８℃下， 对 ２－ 环十五烯酮进行共轭加成， 得到的 Ｒ 构型麝香酮光 学纯度为 ８９％， 产率为 ８０％。后来， 他们运用同样的 试剂， 在 反 应 溶 剂 甲 苯 中 加 入 少 量 四 氢 呋 喃 。结 果 得 到 光 学 纯 度 为 １００％的 Ｒ 构 型 脂 香 酮 ， 产 率 为 ９３％。