钟钰-生产变更的批准和质量管理否决权的行使

变更的目的
产品 适用于预定的用途
质量可靠， 质量可靠， 并且符合注册标准
应满足 所有的法规要求
变更控制的基本要求
1．企业应建立变更控制系统: ．企业应建立变更控制系统 对所有影响产品 质量的变更 评估和管理 产品的验证状态 的变更
变更控制的基本要求 2. 应建立书面变更程序，规定： 应建立书面变更程序，规定：
生产变更的批准
二○○九年十一月 ○○九年十一月
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概述 变更的分类 变更的控制范围 变更程序的建立 变更流程 案例
变 更 的 批 准
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一、概述
GMP的目的：确保持续、稳定地生产出适用于预定 的目的：确保持续、 的目的 用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品， 用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品， 并最大限度减少药品生产过程中污染、 并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以 及混淆、差错的风险。 及混淆、差错的风险。
I类变更 类变更
1、文件的变更 、 2、中间产品检验标准或方法的变更 、 3、关键监控点的变更 、 4、实验室样品常规处理方法的互换 、 5、色谱柱允许使用范围内的互换 、 6、试剂或培养基生产商的改变 、 7、生产设备非关键零部件的改变 、 不包括直接接触药品的部件材质） （不包括直接接触药品的部件材质） 8、生产用容器规格的改变 、 9、以及不影响药品质量的包装材料 、 如打包带供应商的改变等
由 质 量 受 权 人 批 准 对药品质量 有影响的Ⅰ 有影响的Ⅰ 类变更 不需要药品监督管 理部门备案或批准
II、III类 、 类 变更
向药品监督管理部门 备案或由药品监督管 理部门批准。 理部门批准。
1、涉及的部门 、
所有部门
2、变更申请 、
需详细说明变更的理由或 需求， 需求，本部门负责人同意 后交至质量管理部门的变 更控制专人 交至质量管理部门的变更 控制专人负责， 控制专人负责，编号方法 变更范围-变更年份 变更年份如：变更范围 变更年份 变更流水号
要求：判断变更所需的验证、 要求：判断变更所需的验证、额外的检 验以及稳定性考察应有科学依据。 验以及稳定性考察应有科学依据。
变更控制的基本要求
4．
申请部门提 出变更申请 质量管理部门及受变更 影响的部门评估、 影响的部门评估、审核
质量管理部门负 责监督实施情况 变更实施应有相 应的完整记录
质量管理部制订变更实 施的计划， 施的计划，明确实施的 职责分工 受权人批准 各部门负责根据受权人 批准的实施计划和时限 执行相关的任务
提出批准或不批准启用的意见， 提出批准或不批准启用的意见， 交质量管理部备案
质量管理部负责人进行备案 确认
2．II、III类变更 ． 、 类变更
取得药品 监督管理 部门的备 案件或批 件后 记录相 关信息 后报质 量管理 部备案
经受权 人批准 后实施 变更
附：变更备案表（2） 变更备案表（ ）
（二）变更批准流程
对变更前、后产品进行研究， 对变更前、后产品进行研究， 证明变更后产品的重要理化 性质和指标是否与变更前一 致； 工艺验证研究； 工艺验证研究； 进行变更后产品的加速稳定 性试验研究， 性试验研究，包括与变更前 的产品稳定性做出比较； 的产品稳定性做出比较； 进行变更后产品的长期稳定 性考察； 性考察； 制定新的管理制度； 制定新的管理制度； 修订现有的管理制度； 修订现有的管理制度； 对员工进行培训。 对员工进行培训。
7、变更的 、 备案和批 准
企业内部的批准： 企业内部的批准：除了对药品质量 无影响的Ⅰ 无影响的Ⅰ类变更由部门负责人批准 外，其它变更均需由质量受权人批准 后实施，包括Ⅱ 后实施，包括Ⅱ、Ⅲ类变更在完成申 报工作， 报工作，取得药品监督管理部门的批 准后也必须经过质量受权人确认才可 以在企业内部实施变更。 以在企业内部实施变更。 药品监管部门的备案或批准：对二、 药品监管部门的备案或批准：对二、 三类变更， 三类变更，根据药品注册管理办法和 相关法规的要求， 相关法规的要求，在企业启用某些变 更前， 更前，要到药品监管部门办理补充申 请或到药品监督管理部门备案。 请或到药品监督管理部门备案。 在现行的药品注册管理办法的附录 4中，详细罗列了需要到不同药品监 中 督管理部门（国家局或省局） 督管理部门（国家局或省局）批准或 备案的补充申请类型。 备案的补充申请类型。
使整个生产质量体 系的各方面处于 受控状态？？ 受控状态？？ 保持企业GMP实 保持企业GMP实 GMP 施的水平不下滑？？ 施的水平不下滑？？ 能够达到最大限度 降低药品质量风 险的目的？？ 险的目的？？
建立、 建立、执行有效的变更控制制度是重要手段之一
变更的 定义
指即将准备上市或已获准上市的药品 在生产、质量控制、 在生产、质量控制、使用条件等诸多方面 涉及来源、 提出的涉及来源 方法、控制条件等方面 提出的涉及来源、方法、控制条件等方面 的变化。这些变化可能影响到药品安全性、 的变化。这些变化可能影响到药品安全性、 有效性和质量可控性。包括药品生产、 有效性和质量可控性。包括药品生产、质 量控制、产品使用整个药品生命周期内任 量控制、产品使用整个药品生命周期内任 何与原来不同的规定和做法。 何与原来不同的规定和做法。
二、变更分类
根据药品管理相关法ห้องสมุดไป่ตู้的要求以及对产品质量 或对产品的验证状态的影响程度可分为三类： 或对产品的验证状态的影响程度可分为三类： I类： 为次要变更，对产品安全性、有效性和质量 为次要变更，对产品安全性、 类 可控性基本不产生影响或影响不大。 可控性基本不产生影响或影响不大。 II类： 中度变更，需要通过相应的研究工作证明变 类 中度变更， 更对产品安全性、有效性和质量可控制不产 更对产品安全性、 生影响。 生影响。 III类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对 类 较大变更， 产品安全性、 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生 负面影响。 负面影响。
三、变更控制范围
（一）新产品的上市 （二）现有产品的撤市 （三）厂房的变更 设备、 （四）设备、设施的变更 （五）检验方法的变更 （六）质量标准的变更 （七）在药品监督管理部门注册、备案的技术 在药品监督管理部门注册、 文件的变更 （八）生产工艺的变更 （九）物料供应商的变更 （十）直接接触药品的包装材料的变更 十一）文件、 （十一）文件、记录的变更 十二） （十二）其它可能影响产品质量的变更
对药品质量无影响 次要 变更 对药品质量有影响
提出变更申请的部门自行评估、 提出变更申请的部门自行评估、 审核、实施， 审核、实施，变更完成后报 质量管理部门备案
按II、III类变更程序执行 II、III类变更程序执行
（二）变更控制的职责
部门或个人
受变更影响的各部门
提出变 更申请
对变更申请 进行评估、 进行评估、 审核、 审核、列出 相关的实施 计划
III类变更 类变更
这类变更必须按照法规要求报药品监督管理 部门批准。 部门批准。 ① 原料药或制剂的生产工艺发生重大变更 制剂处方、质量标准、 ② 制剂处方、质量标准、药品有效期变更 直接接触药品的包装材料、 ③ 直接接触药品的包装材料、许可范围内 的变更(如生产场地的变更) 新增药品规格等变更。 ④ 新增药品规格等变更。
3、变更申请 、 的编号
由提出变更申请的部门负 责人召集受影响的各部 门负责人进行评估， 门负责人进行评估，审 核。质量管理部必须参 与
4、变更申请 、 的评估和审 核
审核的内容包括： 对申请的客观 审核的内容包括：1对申请的客观 评价（同意或不同意）； ）；2实施计 评价（同意或不同意）； 实施计 产生的费用、 划；3产生的费用、产品成本的增 产生的费用 加或降低； 变更起用前是否需到 加或降低；4变更起用前是否需到 药监部门备案或经批准。 药监部门备案或经批准。 在各相关部门评估、审核后， 在各相关部门评估、审核后，受权人 给出审核评估意见， 给出审核评估意见，对无异议的变更 申请进行批准。 申请进行批准。对有异议的变更申请 综合评估，必要时再次召开评估、审 综合评估，必要时再次召开评估、 核会议， 核会议，最终由受权人做出是否批准 的结论， 的结论，不批准的变更申请由变更控 制专人归档， 制专人归档，同时将不批准的意见反 馈给申请部门或申请人。 馈给申请部门或申请人。
四、变更程序的建立
（一）企业应建立变更控制程序，对变更进行分类， 企业应建立变更控制程序，对变更进行分类， 规定各类变更的控制方法和变更的申请、评估、 规定各类变更的控制方法和变更的申请、评估、 审核、批准和实施流程， 审核、批准和实施流程，并指定专人负责变更控 制工作，变更控制程序由受权人批准。 制工作，变更控制程序由受权人批准。
这类 变更 由企 业自 已控 制
不需 要经 药品 监督 管理 部门 备案 或批 准
II类变更 类变更
这类变更企业要根据《药品注册管理办法》 这类变更企业要根据《药品注册管理办法》 和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。 和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。 关键生产条件的变更、 如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样 式的变更等
变更控制的基本要求
5．变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监 ．变更不能正式实施的情况： 督管理部门进行备案或批准的变更， 督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到 批准前。 批准前。 6．变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修 ．变更实施时， 并记录第一次实施变更的时间或产品批次。 订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。 7．实施变更前，要对相关人员进行培训。 ．实施变更前，要对相关人员进行培训。 8．质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。 ．质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。
5、变更申请 、 的批准
6、变更实施前的 、 准备、 准备、研究工作
在“已上市化学药品变更 研究的技术指导原则” 研究的技术指导原则”中， 从技术角度详细规定了在实 施不同类型的变更前， 施不同类型的变更前，需要 进行的相关研究工作。 进行的相关研究工作。如当 药品的包装材料和容器发生 变更时，建议采取的准备、 变更时，建议采取的准备、 研究工作如表 （仅供参 考） 同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。 同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。 例如（ ） 例如（1）生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺 的变更（ ） 的变更（2）处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引 发药品质量标准的变更， 发药品质量标准的变更，或同时伴随着药品包装材料的变更 在这种情况下， 等。在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的 变更类别进行。在特殊情况下， 变更类别进行。在特殊情况下，还可能需要考虑进行有关生 物学的研究工作。 物学的研究工作。