良性复发性肝内胆汁淤积诊治进展

良性复发性肝内胆汁淤积诊治进展近年来对引起BRIC的遗传异常进行了鉴定，使临床医师对该病引起胆汁淤积的机制有了更好的理解，并最终为发现治疗该病的新方法提供了可能。

良性复发性肝内胆汁淤积（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）是一类以反复发作的自限性严重瘙痒症和黄疸为特征的胆汁淤积性肝病。

该病临床发病率低，患者症状可持续数周至数月，一般不会发生进行性肝损伤和肝硬化。

40年前，由Summerskill和Walshe首次提出BRIC这一概念，他们称其为良性复发性肝内梗阻性黄疸。

目前该病的病理生理学机制仍未明确，治疗目标主要是经验性治疗以缓解患者症状。

近年来对引起BRIC的遗传异常进行了鉴定，使临床医师对该病引起胆汁淤积的机制有了更好的理解，并最终为发现治疗该病的新方法提供了可能。

1BRIC的临床特征1.1流行病学英国首次报道了2例BRIC病例，随后发现该病也存在于北欧、地中海、非洲、南北美洲和日本等地区。

世界范围内已有超过100 例BRIC病例的报道，而在来自荷兰的一个家族中存在高发现象。

尽管大部分报道显示该病呈散发性分布，但超过50%的患者伴胆汁淤积家族史。

早期遗传学研究结果发现，BRIC是常染色体隐性遗传疾病。

最近基因图谱研究发现，缺损基因位于第18号染色体长臂上。

首次瘙痒和黄疸的典型发作通常在十几或二十几岁。

有明显家族性BRIC病史者在婴儿期即可诊断。

据报道，该病好发于男性，而女性易漏诊，瘙痒和黄疸作为BRIC的两个常见特征，在女性患者中常被误诊为由其妊娠或口服避孕药物所致。

发作持续时间及次数个体差异较大，每次发作持续时间为2周至18个月，平均3个月，患者一生中发作次数甚至可超过30次。

发作间期为无症状期，时限可低至1个月，高至33年，平均发作频率稍高于每2年1次。

1.2体征与症状关于BRIC的体征和症状的总结见表1。

瘙痒和黄疸是BRIC 的标志，常以瘙痒为首发症状，约2～4周后出现黄疸。

约1/4患者没有瘙痒症，同时患者的巩膜黄染常被忽视。

其他一般症状包括全身不适、过敏、恶心、呕吐和厌食，少数患者可有发热、关节痛、头痛和荨麻疹等症状。

也有报道2例患者有皮肤划痕征。

在胆汁淤积的持续发作期，由脂肪吸收障碍引起的脂肪泻和厌食症可导致患者体重下降。

如并发凝血障碍和出血倾向（擦伤、鼻出血、阴道和牙龈出血）则继发于维生素K吸收障碍后。

尽管患者的症状个体差异很大，但复发时每例患者的症状仍非常一致。

相反，其他慢性胆汁淤积性肝病的临床特征（如蜘蛛痣、肝掌和黄斑瘤）一般没有。

流感样前驱症状和胃肠炎是BRIC最为常见的诱因，在数日至数周后引发瘙痒症。

发作存在季节性，每年12月份和春季是发病的高峰期。

已有报道较多女性在妊娠期或口服避孕药物时发病，该表现是典型的妊娠性或雌激素所致的肝内胆汁淤积。

实际上，BRIC患者可安全口服避孕药物而不致引起疾病的发作。

食欲改善通常预示着BRIC发作的消退，继之瘙痒突然完全消失和黄疸逐渐消退。

尽管大部分患者在发作间期无症状，但某些患者可偶发短暂的全身不适、中度瘙痒、稀粪便和尿色深等症状。

有学者认为焦虑可引起BRIC发作，但这些症状很可能是由遗传转运障碍的不完全外显性疾病所致。

1.3实验室和肝组织学检测典型BRIC患者一般出现瘙痒症2～4周后血清碱性磷酸酶（ALP）水平升高，然后血清胆红素水平升高。

尽管有些患者ALP水平可达正常值上限的40倍，但通常至少高于正常值上限2倍。

血清胆红素基本均以结合胆红素形式存在，峰值高于正常值10倍。

相反，谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平正常或轻微升高。

BRIC和其他类型的家族性肝内胆汁淤积的区别在于，其他原因导致的肝内胆汁淤积的标志性特征为γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高，而BRIC患者的GGT水平可保持正常或仅轻度升高。

其他的实验室指标如表2所示。

脂溶性维生素吸收障碍可致凝血酶原时间延长，但补充维生素K后即可迅速恢复正常。

由于伴有厌食症和脂肪泻，严重的长期发作期BRIC患者可发展为低白蛋白血症。

与其他胆汁淤积疾病（如原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性胆管炎）不同，大部分BRIC患者血清白蛋白和球蛋白水平正常。

随着发作的缓解，上述实验室指标均恢复至正常水平。

肝组织病理学检查显示，在BRIC发作期，小叶中心的胆汁淤积是最为突出的组织学特征，扩张的毛细胆管、肝细胞和肝巨噬细胞内均可见胆汁，较少见到的现象包括中央静脉周围的肝细胞变性、无胆色素部位肝细胞坏死和炎症、局灶性小叶单核细胞浸润、门脉区炎症（包括单核细胞和偶发嗜酸性粒细胞）、小胆管增生以及提示小叶胆管病变的小叶间改变。

电镜研究发现毛细胆管微绒毛钝化。

每次发作后这些在光镜和电镜下的改变可完全消失。

由于肝组织学在发作间期正常，发作缓解后肝组织病理学检查证实病变恢复正常，有助于多次不明原因的胆汁淤积发作的BRIC 患者的诊断。

1.4胆汁酸BRIC患者的胆汁酸代谢过程有多重异常表现。

出现首发瘙痒症时，血清胆汁酸浓度升高，随病情发展至巩膜黄疸，其浓度持续升高，并于发作缓解后恢复正常。

尽管BRIC患者瘙痒症的发作与血清胆汁酸水平升高相关，但并不能证实瘙痒症的严重性和BRIC或其他胆汁淤积疾病患者的血清或皮肤中胆汁酸浓度存在相关性。

在BRIC发作期，升高的血清胆汁酸水平强烈提示该类患者的胆汁酸排泌或吸收缺陷。

将BRIC 患者的血清输注至动物体内，并不影响肝细胞的胆汁酸摄取、排泌和胆汁流。

这种作用的缺陷表明循环性胆汁淤积因素并非BRIC患者胆汁排泌异常的原因。

在BRIC发作期，有机阴离子的肝脏代谢也受到影响。

通过位于肝细胞基底外侧面的转运机制，有机阴离子由血清中被提取，然后通过ATP 依赖的混合有机阴离子转运蛋白排入胆汁中。

发病后，血清胆汁酸浓度和有机阴离子的排泌障碍恢复正常或稍重于未患病者。

部分BRIC患者毛细胆管分泌功能持续轻微异常的原因仍未明确。

这些病变可能是由不同的基因外显率引起，也表明该病家族性和非家族性存在差异。

BRIC患者总胆汁酸池缩小，该异常变化继发于粪便胆汁酸的排泄后，并导致相对于未患病者的胆汁酸合成补偿增加。

增加的粪便胆汁酸排泄和胆汁酸池的缩小似乎是BRIC 患者中已知的唯一不随发作结束而恢复正常，并在无症状期可持续的生理缺陷。

这些现象提示至少BRCI患者的部分缺陷与回肠胆汁酸转运异常有关。

因此在胆汁淤积发作改善后，通过粪便胆汁酸排泄的检查可作为疑似BRIC患者的有效诊断试验。

也有报道BRIC患者胆汁酸池中总成分发生异常。

与健康人相比，在发作间期，BRIC患者的胆汁中似乎存在较高比例疏水性的次级胆汁酸，尤其是去氧胆酸。

发作期胆汁酸的比例可显著升高，占总胆汁酸池的80% 以上。

这些现象提示胆汁酸池成分的改变在BRIC发作期发挥重要作用。

疏水性胆汁酸比例的升高会增加整个胆汁酸池的疏水性和毒性，影响毛细胆管分泌蛋白的功能。

次级胆汁酸由肠道微生物产生，在饮食变化和病毒性胃肠炎时可发生明显变化，上述变化可解释BRIC伴季节性发作的特征。

2BRIC诊断与鉴别诊断2.1诊断标准①持续数月至数年的无症状间隔黄疸至少发作2次；②实验室指标符合肝内胆汁淤积；③GGT水平正常或仅轻微升高；④继发于胆汁淤积后严重的瘙痒症；⑤肝组织病理学证实小叶中心性胆汁淤积；⑥胆管造影术显示肝内或肝外胆管正常；⑦没有已知的其他导致胆汁淤积的因素（如药物和妊娠等）。

其关键要求是：至少6个月的无症状间隔性多次黄疸发作；无药物或毒性物质接触史或胆管疾病等诱因。

BRIC与其他原因导致的慢性胆汁淤积和瘙痒症的鉴别诊断相对直接明了。

2.2诊断评估首次胆汁淤积发病期：①血清学检测排除急性或慢性病毒性肝炎（尤其是血清转氨酶水平升高的患者）；②血清学检测排除其他导致慢性肝病的原因；③停止所有可能会导致胆汁淤积的治疗；④超声波检查排除胆管扩张；⑤胆道系统内镜逆行胰胆管造影（ERCP）或磁共振胰胆管造影（MRCP）排除硬化性胆管炎和其他原因导致的胆管狭窄；⑥肝组织活检；⑦考虑BRIC；⑧可有发作的自发缓解。

第2次或随后胆汁淤积发病期：①血清学检测排除急性或慢性病毒性肝炎及其他导致慢性肝病的原因；②测定GGT 水平；③停止所有可能会导致胆汁淤积的治疗；④超声波检查排除胆管扩张；⑤如首次发作未行检查，胆道系统（ERCP 或MRCP）成像排除硬化性胆管炎和其他原因导致的胆管狭窄；⑥如首次发病未行检查，进行肝组织活检；⑦强烈怀疑BRIC ；⑧可有发作的自发缓解；⑨在无症状期行肝组织活检；⑩在无症状期行粪便胆汁酸检查。

非结合型高胆红素血症需排除Gilbert综合征、Rotor综合征和溶血。

如有瘙痒症、厌食症等需结合肝组织活检排除Dubin-Johnson综合征。

通过病史和血清学研究排除药物毒性、病毒性和酒精性肝炎及妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）。

肝组织病理学和血清学检测排除原发性胆汁性肝硬化。

胆管造影术排除梗阻性黄疸和硬化性胆管炎。

在首次瘙痒症发作缓解后，尤其是有家族胆汁淤积病史的患者可怀疑BRIC。

但是，仅在第2次（有时第3次）胆汁淤积症状自发缓解后才能确诊为BRIC。

在无症状期，记录粪便胆汁酸排泄增加可确诊。

对发作期肝组织活检有非特异性炎性病变的患者，在急性发作缓解后数月，肝组织活检正常有助于BRIC诊断，此外也可采用基因检测。

3BRIC患者的遗传缺陷3.1磷脂翻转ATP 酶单磷脂转运子Ⅰ族8B1型（ATP8B1）基因缺陷ATP8B1基因缺陷可导致1型BRIC （BRIC1）、1型进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC1，早先称为Byler疾病）和格陵兰家族性胆汁淤积（GFC）。

最早在一项荷兰家庭的族谱分析中证实BRIC 属于常染色体隐性遗传疾病，该家庭五代人中4例患病。

缺损基因ATP8B1位于第18号染色体（18q21-22）长臂上，ATP8B1有一些外显子分散于70kb基因组序列中。

其mRNA依次包括3753个编码核苷酸，两侧5‘和3’端是不可翻译区域和poly（A）尾。

该基因的蛋白产物称为家族性肝内胆汁淤积1（FIC1），是体内首个鉴定的P型ATP酶。

患者在婴儿期初次诊断时，这些疾病在临床、实验室检查和组织学方面与BRIC有许多共同点。

与BRIC不同，PFIC1和GFC患者的黄疸不会消退，并存在进行性的肝损伤而导致肝衰竭，如不进行肝移植手术，患者将在10年或20年内发生死亡。

不同疾病患者ATP8B1基因突变存在于不同位置，PFIC1和GFC患者的基因突变位于基因的高保守区域，该区域是FIC1蛋白保持功能的重要区域，可以解释这两种疾病具有进行性和致死性特点。

相反，BRIC患者的基因突变发生于基因组的非保守区域，该区域编码FIC1蛋白的非关键部分。