第六章§2抗心律失常09

图 普肯基纤维的心肌动作电位图
• 心肌细胞的静息膜电位，膜 心肌细胞的静息膜电位， 内负于膜外约-90mV，处于 内负于膜外约 ， 极化状态。心肌细胞兴奋， 极化状态。心肌细胞兴奋， 发生除极和复极， 发生除极和复极，形成动作 个时相， 电位。它分为5个时相 相 电位。它分为 个时相，0相 为除极， 快速内流所致。 为除极，是Na+快速内流所致。 快速内流所致 1相为快速复极初期，由K+短 相为快速复极初期， 相为快速复极初期 短 暂外流所致。 相平台期 相平台期， 暂外流所致。2相平台期，缓 慢复极， 及少量Na+ 慢复极，由Ca2+及少量 及少量 经慢通道内流与K+外流所致 外流所致。 经慢通道内流与 外流所致。 3相为快速复极末期，由K+外 相为快速复极末期， 相为快速复极末期 外 流所致。 相至 相至3相的时程合 流所致。0相至 相的时程合 为称为动作电位时间 (actionpotential duration,APD)。 。
• 4相为静息期，非自 相为静息期， 相为静息期 律细胞中膜电位维持 在静息水平， 在静息水平，在自律 细胞则为自发性舒张 期除极，是特殊Na+ 期除极，是特殊 内流所至， 内流所至，其通道在 -50mV开始开放，除 开始开放， 开始开放 极达到阈电位就重新 激发动作电位。 激发动作电位。
复极过程中膜电位恢复到 -60mV~-50mV时，细胞才对 时 刺激发生可发生扩布动作电位。 刺激发生可发生扩布动作电位。 自除极开始到发生可扩布的兴 奋这一段时间间隔即为有效不 应期(effective refractory 应期 period,ERP)，它反映快钠通 ， 道恢复有效开放所需要的最短 时间， 时间，其时间长短一般与 APD的长短变化相应，但程 的长短变化相应， 的长短变化相应 度可有所不同。一个APD中， 度可有所不同。一个 中 ERP数值大，就意味着心肌不 数值大， 数值大 起反映的时间延长， 起反映的时间延长，不易发生 快速性心律失常。 快速性心律失常。
钠通道阻滞剂的作用机制
• 主要是抑制 主要是抑制Na+内流 内流 • –抑制心脏细胞动作 抑制心脏细胞动作 电位振幅及超射幅度 • –使其传导速度减慢， 使其传导速度减慢， 使其传导速度减慢 延长有效不应期
抗心律失常药分类
• • • • • • • （快速型） 快速型） 快速型 （Vaughan Williams）法 ） –Ⅰ类：钠通道阻滞剂 Ⅰ Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc， 、 、 ， –Ⅱ类：β-肾上腺素受体阻滞剂 Ⅱ 肾上腺素受体阻滞剂 –Ⅲ类：钾通道阻滞剂 Ⅲ –Ⅳ类：钙通道阻滞剂 Ⅳ
钠通道阻滞剂 • 膜稳定剂（Membrane膜稳定剂（ Depressant Drugs） ） 快通道阻滞剂（ 快通道阻滞剂（fast channel blocking agent） ）
钠通道阻滞剂的作用机制
• 主要是抑制 主要是抑制Na+内流 内流 • –抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 • –使其传导速度减慢，延长有效不应期 使其传导速度减慢， 使其传导速度减慢
HO N H 3C O H H N
奎尼丁分子中有两个氮原子， 奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子 碱性较强。可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、 碱性较强。可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、 葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。 葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有 较好的吸收(大约 大约95%)，由于硫酸盐水溶性小，只适 较好的吸收 大约 ，由于硫酸盐水溶性小， 宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、 宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少 适于制成注射液， 适于制成注射液，但在临床上奎尼丁的注射液使用较 少。
心脏与电生理 ---心脏是电生理特点最显著的器官
电生理
• 带电离子的流动，细胞膜上的离子 通道的开放和关闭
影响离子通道的药物
• 离子通道
• –影响心脏的自律 影响心脏的自律 性搏动 • –还影响血管扩张 还影响血管扩张 和收缩 • 影响离子通道的药 物用于 • –减慢心率 减慢心率 • –扩张血管 扩张血管 • –抗心绞痛 抗心绞痛
①降低自律性 药物抑制快反应细胞4相 内流或抑制慢 药物抑制快反应细胞 相Na+内流或抑制慢 内流 反应细胞4相 内流就能降低自律性 反应细胞 相Ca2+内流就能降低自律性。药 内流就能降低自律性。 物促使K＋外流，增大最大舒张电位，使其 物促使 ＋外流，增大最大舒张电位， 较远离阈电位，也降低自律性。 较远离阈电位，也降低自律性。 ②减少后除极与触发活动 早后除极的发生与Ca2＋内流增多有关， 早后除极的发生与 ＋内流增多有关， 因此钙拮抗剂药物对之有效。 因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致 的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂 的触发活动与细胞内 过多和短暂Na+内 内 过多和短暂 流有关，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药 流有关， 对之有效
H 3C HO N H 3C O H H N
双氢奎尼丁
药物代谢 奎尼丁主要发生在肝脏
H2C HO N H3CO H H N OH HO H HO N H N H3CO H H2C HO HO N H N
2-羟基奎尼丁 羟基奎尼丁
O-去甲基奎尼丁 去甲基奎尼丁
乙烯基氧化物
O N H H2N
C2H5 N C2H5 HCl
H H2C H HO H3CO N 奎宁 （3R:4S:8S:9R） ） H 2 3 4 H 6 H3CO HO H2C H
H H2C N H HO H
H H2C N H HO H
H
N 1 98
N
N 奎尼 丁 （3R:4S:8S:9S） ）
N 辛 可宁 (3R:4S:8S:9S)
N 辛可 尼 定 （ 3R:4S:8S:9R） ）
2、Ⅰb类钠通道阻滞剂
对Na+内流抑制作用较弱 内流抑制作用较弱 只对浦顷野纤维作用 窄谱药 用于室性心律失常 有类似的结构
IB类抗心律失常药物
主要有:利多卡因 主要有 利多卡因(Lidocaine)、美西律 利多卡因 、美西律(Meixletine)、妥 、 卡(Tocainide) 苯妥英(Phenytoin) 苯妥英
•普鲁卡因胺体内代谢主要发生在肝脏，其产物为 普鲁卡因胺体内代谢主要发生在肝脏， 普鲁卡因胺体内代谢主要发生在肝脏 对氨基苯甲酸和肝脏中的N-乙酰基转移酶催化生 对氨基苯甲酸和肝脏中的 乙酰基转移酶催化生 乙酰基普鲁卡因胺， 成N-乙酰基普鲁卡因胺，后者为活性代谢物，被 乙酰基普鲁卡因胺 后者为活性代谢物， 称为乙酰卡尼具有抗心律失常活性，属于III类 称为乙酰卡尼具有抗心律失常活性，属于 类 抗心律失常药物。这种乙酰化作用受基因调控， 抗心律失常药物。这种乙酰化作用受基因调控， 因此存在个体差异。 因此存在个体差异。 •普鲁卡因胺用于治疗阵发性心动过速、频发早搏， 普鲁卡因胺用于治疗阵发性心动过速、频发早搏， 普鲁卡因胺用于治疗阵发性心动过速 心房颤动和心房扑动、 心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失 常。
第二节 抗心律失常药物 (Antiarrhythmic Drugs)
心律失常是心动规律和频率异常， 心律失常是心动规律和频率异常，此时心 房心室正常激活和运动顺序发生障碍。 房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失 常分为心动过速和心动过缓型两种 。 内源性或外源性儿茶酚胺增多， 内源性或外源性儿茶酚胺增多，电解质紊 高血钙、低血钾）、心肌缺血、缺氧， ）、心肌缺血 乱（高血钙、低血钾）、心肌缺血、缺氧，药 物中毒等，均可使自律性增高，引起心律失常。 物中毒等，均可使自律性增高，引起心律失常。
普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗 心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、 心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时 间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺 限制其在此方面的临床价值。 点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电 子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺。 子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺。它对血浆的 酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服， 酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利 用度可达70~80%。 用度可达 。
O HN H3C N CH3 CH3 CH3
CH3 O CH3 CH3 NH2
H3C H3C HN NH2 O CH3
O NH HN O
3.Ic类抗心律失常药物
抑制钠通道能力较强 抑制心肌的自律性、 抑制心肌的自律性、传导性 延长有效不应期 消除折返传导和冲动形成异常 广谱抗心律失常药
氟卡尼
普罗帕酮
4.钾通道阻滞剂 钾通道阻滞剂 延长心肌细胞动作电位 时程 -延长有效不应期 使心律失常消失，恢复 窦性心律（Ⅲ） 延长动作电位时程药物 复极化抑制药
钾通道阻断剂
钾通道阻断剂也被称为Ⅲ类药物，它可使 延长效应， 钾通道阻断剂也被称为Ⅲ类药物，它可使APD延长效应， 延长效应 这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用 钾外流通道的抑制作用。 这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。这类药物的 作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通道， 作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电 位的时程，既二期(平台 平台)的延长 位的时程，既二期 平台 的延长 盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride
1、Ⅰa类钠通道阻滞剂
• 抑制 抑制Na+内流 内流 • 抑制钾通道
• –延长所有心肌细胞 延长所有心肌细胞 的有效不应期
• 广谱抗心律失 常药 • 奎尼丁
百度文库
IA类抗心律失常药 类抗心律失常药 物
奎尼丁(Quinidine) 奎尼丁
化学名为(9S)-6’-甲氧基辛可 甲氧基辛可 化学名为 宁-9-醇(9S)-6’醇 Methoxycinchonan-9-ol)。 。 治疗阵发性心动过速、 治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏 的药物
• ③改变膜反应性而改变传导性 • 增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减 增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性， 弱传导都能取消折返激动， 弱传导都能取消折返激动，前者因改善传导而 取消单向阻滞，因此，停止折返激动， 取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些促 K+外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英 外流加大最大舒张电位的药物如； 外流加大最大舒张电位的药物如 钠有此作用； 钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻 滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激动， 停止折返激动 滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激动， 某些抑制Na+内流的药如奎尼丁有此作用。 内流的药如奎尼丁有此作用。 某些抑制 内流的药如奎尼丁有此作用 • ④改变有效不应期及动作电位时程而减少折返 改变有效不应期及动作电位时程而减少折返
一、抗心律失常药物的作用机理
• 心脏电生理活动的正常节律受到很多因 素的影响。起搏细胞功能失调或房室节 素的影响。起搏细胞功能失调或房室节 传导阻滞都可以引起心律失常。 传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾 病如动脉粥样硬化、 病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以 及肺病都可能是诱发因素。 及肺病都可能是诱发因素。心律失常可 由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者 兼有所引起。 兼有所引起。
二、抗心律失常药的分类
分类 IA、 IB IC Ⅱ III Ⅳ 典型药物 奎尼丁、普鲁卡因胺、 奎尼丁、普鲁卡因胺、 丙吡胺 利多卡因、妥卡尼、 利多卡因、妥卡尼、美 西律 氟尼卡 普萘洛尔 胺碘酮、托西溴苄胺、 胺碘酮、托西溴苄胺、 索他洛尔 维拉帕米 作用 降低去极化最大速率， 降低去极化最大速率，延长动作电位时间 降低去极化最大通量， 降低去极化最大通量，缩短动作电位时间 降低去极化最大速率， 降低去极化最大速率，对动作电位时间无 影响 抑制交感神经活性 抑制钾离子外流， 抑制钾离子外流，延长心肌动脉电位时程 抑制钙离子缓慢内流
普鲁卡因胺 Procainamide
化学名为4-氨基 二乙胺)乙基 苯甲酰胺盐酸盐。 化学名为 氨基-N-[2-(二乙胺 乙基 苯甲酰胺盐酸盐。又 氨基 二乙胺 乙基]苯甲酰胺盐酸盐 名奴氟卡因胺。 名奴氟卡因胺。
4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamide monohydrochloride。 。