成药性
成药性评估与研发计划
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成药性研究
成药性研究成药性研究是指对已经制成的药物进行性质、功效、毒副作用等方面的研究，是药物研究与开发过程中的重要一环。
通过成药性研究，可以全面了解药物的各项特性，为药物的进一步开发和临床应用提供科学依据。
成药性研究主要包括药物的质量分析、药效学研究、药物毒副作用研究以及药物安全性评价等方面。
首先，药物的质量分析是成药性研究的基础。
通过质量分析可以确定药物的化学组成、纯度和稳定性等特性。
质量分析一般包括物理性质检测、化学成分分析和微生物检测等内容，通过这些检测可以确定药物的质量标准，保证药物的质量和安全性。
其次，药效学研究是成药性研究的核心。
药效学研究主要包括药理学和药效学两个方面，通过对药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的研究，可以了解药物的作用机制和药效表现，确定药物的适应症和应用方法，为临床应用提供依据。
另外，药物毒副作用研究是成药性研究中非常重要的一环。
通过对药物毒副作用的研究，可以了解药物对人体的不良反应和毒性效应，为合理使用药物提供指导。
药物毒副作用研究主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验和生殖毒性试验等，通过这些试验可以评估药物的毒性水平和安全性。
最后，药物安全性评价是成药性研究中不可忽视的环节。
药物安全性评价旨在了解药物在临床应用中的安全性和风险性，对于合理使用药物、减少不良反应和药物滥用都具有重要意义。
药物安全性评价一般包括动物实验和人体试验两个方面，通过这些试验可以评估药物的毒副作用、耐受性和相互作用等特性。
总之，成药性研究对于药物研发和临床应用具有重要意义。
通过成药性研究，可以全面了解药物的性质、功效和安全性，为药物的进一步研发、生产和应用提供科学依据，为保障患者的用药安全提供指导。
占领生物医药技术制高点——郭宗儒：成药性与药物杂泛性
药 物 、 抗糖 尿 病 药 物 、 心血 管 药 物和 中 枢 神 经 系 统 药 物 的 分子 设 计 和 药 物 合 成 。
阶段 ，分 别 是 药 剂 学 阶段 如 剂 型 崩
解 、有 效 成 分 溶 出 、溶 解 速 率 、溶
解 度 、 化学 稳 定 性 等 ；药代 动 力 学
阶 段 如 生 物 利 用 度 、 首 过 效 应 、 主
药 代 性 质 做 出 预 测 ，还 要 通 过 试 验
些 性 质 来 说 ， 药 物 的 化 学 结 构 是 本
质 ，是基 源 。
选 药 物 的 目标 。 成 药 性 比 类 药 性 深刻得多。 成 药 性 要 与 其 药 理 活 性 相 匹 配 。 药 效 的 强 度 和 选 择 性 要 与 药 物 的物化 、生化 、药 代 、安全 、 新颖 等成药 性质达 到 一种平 衡 ， 药 理 活 性 、成 药 性 及 分 子 结 构 三 者 之 间 的 关 系 ， 可 以 比 喻 成 药 效
中国医药技术经 济与管理 ｌ２ １ ． ２ ４ ０ ０ １ ５
国
动 转 运 、 外 排 泵 作 用 、 Ｉ、 Ⅱ相 代
验 ，这是 一 个普 遍 的过 程 。 但 是 ，
谢 、 血 浆 蛋 白结 合 、 血 脑 屏 障 等 ｉ 药 效 学 阶 段 如 靶 标 作 用 强 度 、 选 择
成 药 （图 ２ ）。 药 物 的 杂 泛 性 （ Ｆ ｉ ｕ／ Ｄ ￣ ｓ ｉ） ｃｔ ，
肽 或 蛋 白质 ， 其 结 合 序 列 都 是 肽
键 ， 形 成 的 二 维 、 三 维 结 构 无 非
即 一 种 药 物 与 多 种 靶 标 发 生 相 互
作 用 而 引 起 相 同 或 不 同 的 药 理 作
ADME在药物研发中的作用从成药性评价到新药转化研究
药酶的诱导与抑制
肝脏
模拟肝脏代谢
CYPs, UGTs， GST,OATP,Pe pT等转基因细胞
模拟血脑透过性
血液
发挥功效
整体PK模型
人源化转基因动物
二、基于细胞模型的药物吸收和转运成药性评价
摄入型转运体 将内外源性物质摄入细胞内，包括有机 阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族 （OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）
Western blot 检测四株MDCK/MDR1细胞P-gp的表达
阿斯利康公司建立阿斯利康中国创新中心， 并开展精神疾病基因及药物研发领域的转化研究ADME评价贯穿始终
Hodgson J. ADMET--turning chemicals into drugs. Nature Biotechnol. 2001;19:722-6.
药物或活性成分
Caco-2,MDCK, MDCK /MDR1, LLCPK1/MDR1, LLCPK1,MRP, BCRP, Bcap 37/MDR1
模拟肠道吸收代谢
肠道
PXR等/CYPs报告基因、 hPXR转基因动物、原代 肝细胞，重组CYPs， UGTs，微粒体等
永生化脑脉络膜上皮细 胞、重组P-gp等
1. 美国FDA, Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vitro，1997；
2. In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies-Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling，1999 ；
抗体成药性检测中的抗体等电点测定方法分析
抗体成药性检测中的抗体等电点测定方法分析1. 引言抗体成药性检测是生物药物研究中的重要环节，其中抗体等电点测定方法是一种常用的分析技术。
本文将详细介绍抗体等电点测定方法的原理、应用和优势，以及在抗体成药性检测中的重要作用。
图1。
2. 抗体等电点测定方法的原理抗体等电点测定方法是基于抗体分子的等电点特性进行分析的一种方法。
抗体分子在特定条件下具有等电点，即在该条件下呈现中性电荷状态。
通过调整溶液的pH 值，使其接近抗体分子的等电点，可以实现抗体的分离和纯化。
3. 抗体等电点测定方法的应用抗体等电点测定方法在抗体成药性检测中有广泛的应用。
首先，它可以用于抗体的纯化和分离。
通过调整溶液的pH值，使抗体分子处于等电点附近，可以实现抗体的纯化和分离，从而得到高纯度的抗体样品。
其次，抗体等电点测定方法可以用于抗体的质量控制。
抗体的等电点是其电荷性质的重要指标，可以反映抗体的结构和稳定性。
通过测定抗体的等电点，可以评估抗体的质量，并进行质量控制，确保抗体的稳定性和活性。
此外，抗体等电点测定方法还可以用于抗体的结构分析。
抗体的等电点与其分子结构密切相关，通过测定抗体的等电点，可以了解抗体的结构特征，进一步研究抗体的功能和作用机制。
4. 抗体等电点测定方法的优势抗体等电点测定方法具有以下几个优势。
首先，该方法操作简单，不需要复杂的仪器设备，只需调整溶液的pH值即可。
这使得该方法在实验室中的应用非常方便。
其次，抗体等电点测定方法具有较高的准确性和灵敏度。
通过精确调整溶液的pH 值，可以使抗体分子处于等电点附近，从而实现抗体的分离和纯化。
同时，该方法对抗体的结构和电荷特性具有较高的敏感性，可以准确地评估抗体的质量和稳定性。
此外，抗体等电点测定方法还具有较高的通用性和适用性。
不同类型的抗体都具有等电点特性，因此该方法适用于各种类型的抗体，包括单克隆抗体、多克隆抗体等。
5. 结论抗体等电点测定方法是抗体成药性检测中的重要技术之一。
成药性 类药性质
精品课件
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。
是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够 获得专利以保障研发药物的知识产权。
精品课件
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 增量
苗头物均值 先导物均值
分子量 207.7
174.1
382.8
氢键给体 1.7
1.7
0
氢键接受体 2.9 2.7
非氢原子数 12.8
增 量 大 5.6
精品课件
28.5
成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药 物潜能的过程的研究。 至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t 在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低 成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则 就是其中的一部分 2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性 3）ADME 4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度 5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
结构中往往有“冗”的原子或基团，不利吸收、过 膜和代谢等
过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的 基团。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避
成药性
成药性与类药性的关系
优化
先导物
候选药物
类药性
成药性
类药5原则：化合物的类药性
类药性（lead-like）是Lipinski从总多口服吸收药物中 归纳出的经验规律：
1.分子量小于500； 2.氢键给体数目小于5； 3.氢键受体数目小于10； 4.脂水分配系数小于5； 5.可旋转键的数量不超过10个。
中药新药的研究
科学阐明中药复方的药效物质基础，必须坚持 化学成分研究和药理研究相结合。
中药新药研究中评 受体、 给体
分子量、 分子形
状
结构
极性、 静电性、 溶解性
化学反 应
中药研究新思路
组合化学研究
中药复方的组合化学研究，是以中药复方作为天然的组 合化学库（NCCL）， 具有多靶作用机理特征为依据， 采用能反映复方疗效的药理学指标，通过组分或单体成 分的组合筛选，找出其性最强的组分构件，即确定复方 有效分子的构成。
五原则来历
类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年 提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好 的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而 也更有可能成为口服药物。在药物研发领域，Lipinski规则被用于对化合物 数据库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并 降低药物研发成本。在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作 出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被 称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。简化后 的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受 体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设 计的有效指导原则。
成药性
中药新药的研究
科学阐明中药复方的药效物质基础，必须坚持 化学成分研究和药理研究相结合。
中药新药研究中评价成药性最直接的学科： 中药化学
化学结构是本质
氢键接 受体、 给体
分子量、 分子形
状
结构
极性、 静电性、 溶解性
化学反 应
中药研究新思路
组合化学研究
中药复方的组合化学研究，是以中药复方作为天然的组 合化学库（NCCL）， 具有多靶作用机理特征为依据， 采用能反映复方疗效的药理学指标，通过组分或单体成 分的组合筛选，找出其性最强的组分构件，即确定复方 有效分子的构成。
五原则来历
类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年 提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好 的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而 也更有可能成为口服药物。在药物研发领域，Lipinski规则被用于对化合物 数据库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并 降低药物研发成本。在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作 出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被 称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。简化后 的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受 体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设 计的有效指导原则。
成药性与类药性的关系
优化
先导物
候选药物
类药性
成药性
类药5原则：化合物的类药性
类药性（lead-like）是Lipinski从总多口服吸收药物中 归纳出的经验规律：
基于结构及药代动力学性质的物质成药性评价方法和装置[发明专利]
![基于结构及药代动力学性质的物质成药性评价方法和装置[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/39744a06f8c75fbfc67db255.png)
专利名称：基于结构及药代动力学性质的物质成药性评价方法和装置
专利类型：发明专利
发明人：张政,田凌浩
申请号：CN201910775290.X
申请日：20190821
公开号：CN110580937A
公开日：
20191217
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本申请涉及一种基于结构及药代动力学性质的物质成药性评价方法和装置，通过对待评估化合物的分子描述符进行计算后，根据分子描述符得到十个药代动力学参数，即化合物解离度、在中性条件下的脂水分配系数、水中溶解度、人空肠中化合物的有效渗透能力、人血浆蛋白游离分数、人全血血浆化合物浓度比、化合物总体清除率、肾排泄分数、化合物稳定性和生物利用度，通过对十个药代动力学参数计算得到成药性得分，根据得分即可评估化合物的成药性，具有计算简单，参考性强的优点。
申请人：上海云贵信息科技有限公司
地址：200000 上海市浦东新区泥城镇云汉路979号2楼
国籍：CN
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第七章成药性类药性质详解
第32页，共99页。
水溶解性
难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关,容易发生 聚集作用, 形成聚集体( aggregate) 。聚集体可与靶蛋白发 生相互作用, 出现假阳性;
水溶解性是口服吸收的前提, 是药物穿透细胞膜的必要条件。 溶解度数据在估计体内的吸收、分布、代谢、排泄等临床前
注册申请的药物,并与上市的594个口服药物比较,结果表明:
上市药物的相对分子质量主要分布在200～450; 处于I期的药物其相对分子质量分布是杂乱的,而且相对分子
质量高的药物出现频率较大;
临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试 验药物的相对分子质量。
相对分子质量大的化合物成药的概率低。
生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性,以保障穿 越细胞膜;但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的
过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的基团 。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避免错误的导 向。
第17页，共99页。
3.先导物的优化
优化目的
将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物的 过程
通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化和改造中
，使药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳定性和药学(物 理化学)等性质同步地构建于一个分子之中
第6页，共99页。
苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固 有的缺陷不能发展成先导物
活性表现为非特异作用 药代动力学不合理
物化性质差 毒副作用大
作用机制不明确
第7页，共99页。
苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
化合物成药性qed的计算方法
中国卫生产业Medicine and health management 医药卫生管理[作者简介]段丽莉(1973-),女,吉林辽源人,中专,主管药师,研究方向:药剂学。
对西药房高危药品的管理工作至关重要,这涉及到患病者的生命安全问题,由于高危药品本身所存在的危险性,当患者误服时,可能导致患者中毒或引起身体不适,严重情况下甚至可能威胁到患者生命。
当西药房管理人员发现高危西药存在过期或质变的情况时,应该及时向上级反映,将问题西药进行更换处理[1]。
若管理人员发现对患者所用西药不合理时,应该及时和医师进行联系,避免因错误使用西药而出现安全事故。
对于西药的安全管理和使用,西药房管理人员有责任认真查看每一份药房的有效性,在进行配药时,管理人员必须严谨对待,尤其是高危药品,更要谨慎。
尽量将高危西药的安全事故问题降低为零。
1资料与方法1.1一般方法将医院中的医师人员进行随机抽取,选出60名人员,这些医师人员中存在男性29名,女性31名,其年龄分布为30~55岁,其平均年龄为39岁。
1.2方法对所选出的60名医师人员采取问卷调查的方式,让其阐述对于西药房高危药品的管理以及对于药品使用的了解。
①由于西药高危药品具有药效强,易威胁人体等特点,所以在进行西药的使用时,往往一个小失误就可能造成非常严重的后果,影响患病者的身体健康,增加患者医疗成本,所以相关人员应该加强对西药房的管理,将用药安全事故减少到最低。
在进行西药的使用过程中,应该严格按照相应步骤来完成,否则将会引起巨大的医疗事故。
对于西药房管理人员来说,要使得这种高危西药更好的使用在人们的疾病治疗之中,就要求管理人员了解每一味西药的性质以及用途,这样才能够使西药的用药安全度更高。
②对于西药房的药物管理工作,管理人员必须负起责任,将不同药品进行归类放置,切不能将高危药品和普通药物混放在一起,以免造成药物的误拿问题。
其次,对于高危西药,管理者应该对其进行特别注明,或者将高危西药放入特殊药柜中,从而引起取药人员的重视,为了使用药更加安全,甚至可以将药柜进行多区域分类,并且按照使用频率来设计放置位置。
应用ADME成药性评价与非临床药动学研究2013年
应用ADME成药性评价与非临床药动学研究2013年2013年，应用ADME成药性评价与非临床药动学研究取得了重要的突破和进展。
ADME（adsorption，distribution，metabolism，elimination）指的是药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程，是对药物在体内相互转化和消除的研究，也是评价药物性质和有效性的重要手段之一。
本文将对2013年该领域的研究进展进行综述和分析。
一、ADME成药性评价的意义与现状ADME成药性评价是药物开发的重要环节，能够预测药物在体内的药效和安全性，为药物研发提供重要的指导和支持。
通过ADME成药性评价，可以评估药物吸收速度、生物利用度、药物在体内的分布特点以及代谢产物等信息，为药物的合理设计和优化提供科学依据。
在2013年的研究中，研究者们不断探索新的ADME评价方法和技术工具，以提高药物研发的效率和成功率。
其中，体外代谢、脂质体体外释放和传输等技术的应用不断受到关注。
通过体外代谢研究，可以模拟药物在体内的代谢过程，评估药物的代谢途径和代谢产物，为药物研发和安全性评价提供重要参考。
脂质体体外释放和传输技术则可以模拟药物在体内的释放和吸收过程，评估药物在不同载体中的释放特性，为药物剂型设计和优化提供支持。
二、非临床药动学研究的意义与现状非临床药动学研究是在药物研发过程中评价药物在动物体内的动力学过程，为后续的临床试验提供重要参考。
通过非临床药动学研究，可以评估药物在体内的吸收速度、分布范围、代谢特点和消除速度等参数，为确定药物的剂量和给药方案提供依据。
在2013年的研究中，非临床药动学研究广泛应用于药物的毒理学评价和药物相互作用研究。
毒理学评价是药物研发的重要环节，通过非临床药动学研究可以评估药物在体内的毒性和安全性。
药物相互作用研究则是评估药物在体内相互影响和干预的过程，帮助科学家理解药物的相互作用机制和影响。
三、ADME与非临床药动学的结合与发展趋势ADME与非临床药动学是紧密相关的两个领域，在药物研发过程中起到互补和支持的作用。
当归种子航天诱变一代（ＳＰ１）的成药性能
当归种子航天诱变一代（犛犘１）的成药性能刘宇晓１，郭凤霞１，陈垣１，３，刘金印１，陈永中１，金建琴１，许宏亮２（１．甘肃农业大学生命科学技术学院，甘肃省中药材规范化生产技术创新重点实验室，甘肃省药用植物栽培育种工程研究中心，甘肃省干旱生境作物学重点实验室，甘肃兰州 ７３００７０；２．天津市现代中药资源研究企业重点实验室，天津天士力现代中药资源有限公司，天津 ３００４１０；３．甘肃天士力中天药业有限责任公司，甘肃省特色药用植物资源保护与利用工程实验室，甘肃省特色药材规范化可追溯栽培工程技术研究中心，甘肃定西 ７４８１００） 摘要：早期抽薹和根腐病严重影响当归的栽培成效，为了探寻航天搭载对当归ＳＰ１代成药特性的诱变效应，将当归种子搭载“长征七号”和“神舟十一号”飞船，在太空分别历时２２ｈ和３３ｄ，返回地面后大田有机育苗栽培。
结果表明：与对照（ＣＫ）种子相比较，神舟３３ｄ和长征２２ｈ处理的当归种子育成ＳＰ１种苗移栽后返青率分别显著提高２４．０％和１４．９％。
成药期ＣＫ返青株早期抽薹率和死株率高达４０．２％和２６．８％，３３ｄ和２２ｈ群体的早期抽薹率较ＣＫ分别极显著提高２９．７％和２１．４％，死株率分别显著降低２６．８％和１６．０％，种苗成药率各处理依次为３３ｄ（２６．０％）＞２２ｈ（２１．４％）＞ＣＫ（２０．８％）；３３ｄ和２２ｈ群体株高、株幅和茎粗始终极显著高于ＣＫ，单株叶片数与ＣＫ相当；当归阿魏酸含量依次为２２ｈ（０．１２％）＞３３ｄ（０．１１％）＞ＣＫ（０．１０％），浸出物含量依次为３３ｄ（５７．９０％）＞ＣＫ（５４．１０％）＞２２ｈ（５１．３０％）。
说明航天搭载当归种子在诱导有利变异的同时也可诱导不利于生产的变异，但创造了抗逆性强的优异变异群体，奠定了新品种选育的宝贵种质资源，并拓展了新品种选育途径；根病和早期抽薹是造成当归成药率很低的主要原因，迫切需要对品种进行提纯复壮和选育改良。
关键词：当归种子；航天诱变；成药期；返青；早期抽薹 中图分类号：Ｓ５６７．２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００９ ５５００（２０２２）０１ ０１１９ ０８ 犇犗犐：１０．１３８１７／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｙｙｃｐ．２０２２．０１．０１６ 收稿日期：２０２０ １２ １０；修回日期：２０２１ ０３ ２６ 基金项目：国家自然科学地区基金（３１５６０１７５、３１３６０３１７）；天士力控股集团委托研究课题（ＸＤＺＹ （２０１７ ２０１８）１１５、２０１９６２０００５００００３６、２０２０６２０００５０００７２）；甘肃省现代农业中药材产业体系首席专家（ＧＡＲＳ ＺＹＣ １）；国家中医药管理局 当归等四种中药标准化研究（ＺＹＢＺＨ Ｙ ＧＳ １１） 作者简介：刘宇晓（１９９５ ），男，山西右玉人，硕士研究生。
纳米治疗药物的成药性研究
2021.03科学技术创新近年来恶性肿瘤的发病率不断增加,对人们的生命安全构成严重的不良威胁,积极治疗成为确保生命安全的关键[1]。
同时经过临床实践显示,诸多传统药物并未具有较强的药效,并且毒副作用较大,因而无法获得广泛地使用范围。
因此需要开发一种新型的药物输送系统,以便能够使药物的生物利用度获得而有效的提升,并使毒副作用发生率获得显著的降低[4-5]。
目前临床中多使用紫杉醇药物。
1紫杉醇纳米混悬剂的制备工艺及处方优化通过研究表明,紫杉醇的溶解度较小,并且能够发挥良好的药效,同时将不会对患者造成较大的不良影响,本节内容将论述紫杉醇纳米混悬剂的制备工艺及处方优化内容1.1紫杉醇纳米混悬剂的制备方式筛选1.1.1超声法制备法称取50m gPPA 2000-PA A 2000,与50m l 的蒸馏水进行混合,进行约30m i n 的搅拌,以便能够获得稳定剂水溶液。
将50m g 紫杉醇与1m l 无水乙醇进行充分混合,从而能够获得药物溶液。
在常温下使用超声波细胞粉碎机对稳定剂水溶液进行超声处理,超声机的功率设置在500W ,在处理过程中,缓慢加入药物溶液,超声处理的时间约为15m i n ,处理后进行10m i n 的冷却,之后重复进行1次上述操作,从而能够获紫杉醇纳米混悬剂,分别用激光粒度仪对其粒径与PD I 进行测定。
通过图1A 显示,对平均粒径、PD I 会受到注入速度的影响,即注入速度越快,混悬粒子的粒径越小,有利于成核,从而生成粒径较小的微粒;但注入速度越越慢,则溶液过饱和度较小,因而无法有效的成核,从而导致粒径较大。
由此可知,应尽量提升注入速度。
在不改变其他条件的情况下,分别使用超声机对稳定剂水溶液进行5m i n 、10m i n 、15m i n 的处理,以便能够获得不同的紫杉醇纳米混悬剂,分别对其粒径、PD I 进行测定。
通过图1B 显示,对紫杉醇纳米混悬剂的粒径、PD I 会受到超声时间的影响,随着超声时间的不断延长,纳米混悬剂的粒径将会不断减小,PD I 表现出由小到大的变化特点,但PD I 增大趋势不明显。
新药设计之成药性
物化性质是药物与介质作用的表现
物理形态：无定形，结晶态，多晶性。 水溶性：于水介质的行为。低:<10μg/mL； 中:10-60μg/mL；高:>60μg/mL。 脂溶性：于脂相介质的行为。 分配性：于两相介质中呈平衡作用的行为。 离解性：于介质中的荷电状态。 化学稳定性：于O2或其它介质中的可变性。
药物对靶标结合力与实现的频度
药 物 出 现 的 频 度
亲和力的-log Overington JP, Al-Lazikani B and Hopkins AL. How many drug targets are there? Nature Rev Drug Discov, 2006, 5:993-996
血脑屏障 胃酸分解 肝脏I,II相代谢 门静脉血中代谢
血浆结合蛋白
血循环中代谢
转运蛋白外排
小肠黏膜代谢
怎样实现 活性与成药性的共存与和谐？
宏观性质与微观结构的统一 怎样理解宏观性质，微观结构？
药物-机体的相互作用
机体对药物的作用
药代动力学
药效和毒理学
药物对机体的作用
药物对机体的作用
是与体内的生物大分子(靶标)相互作用的结 果，药效与毒理之所在。 发生物理的或化学的变化，直接导致生理 功能的改变；或通过级联反应、信号转导 或网络调控而间接产生生理效应。 产生所希望的生理效应，就是药效学；不 希望的作用为不良反应或毒副作用。 这些都是药物的特异性表现，是药物分子 的个性行为，是由微观结构所决定。
机体对药物的作用
药物作为外源性物质，机体对其进行物理的和化 学的处置。 机体在长时期的进化中，面对结构多样性的外来 物质，形成了具有共性的处置方式，遵循一般的 原则。省力最小原则。 共性行为表现在吸收、分布、一定程度上的生物 转化、排泄途径、与血浆蛋白的结合、组织贮集 等。 机体对药物的处置，是从整体的分子及其性质出 发，在宏观性质上作时间与空间、物理与化学的 处置，一般而言，不拘泥分子的细微结构。
应用ADME成药性评价与非临床药动学研究
实 CYP亚型 例4
1A2
2A6
鸡
2B6**
尾
酒 探
2C8
针
底
2C9
物
法
结
2C19
果
2D6
2E1
3A4/5 (testostero
ne) 3A4/5 (midazola
浓度(μM) 1 5 10 1 5 10 1 5 10 1 5 10 1 5 10 1 5 10 1 5 10 1 5 10 1 5 10 1 5
JS-001
抑制率% 18.2±0.69 62.2±2.3 68.3±0.80
-
51.7±0.56 87.6±1.4 92.4±1.3 57.1±1.8 86.0±1.3 88.8±0.46 50.4±1.1 88.0±0.77 92.0±0.25 36.0±1.7 71.3±1.1 75.4±0.67 24.3±2.8 38.4±3.6 39.7±0.63 50.8±1.1 82.0±4.7 80.8±0.76 30.0±2.2 18 69.7±1.4
Ish Khanna Drug discovery in pharmaceutical industry: productivity challenges and trends
Drug Discovery Today Volume 17, Issues 19?20 2012 1088 - 1102
High cost high failure
XY-1
4500 3600 2700 1800
900 0 0
平 均 C－t 曲线
1
2
3
time(h)
XY-1在血浆中的稳定性（37℃）
4
大鼠iv20.0 mg/kg XY-1后全血中 药物的平均浓度-时间曲线
蛋白分子成药性评价简述
蛋白分子成药性评价简述摘要近些年来，治疗性抗体及抗体类蛋白已经成为欧美新批准药物的一大组成部分，此类药物的临床试验数量呈迅速增长的趋势。
一个可成功开发成商业化药物的治疗性蛋白，不仅应具有理想的药效、安全性和药代动力学特性，还应具有理想的理化特性，使得其稳定性能够满足生产、制剂工艺的技术要求。
这一系列理化特性的评价，也称为“成药性”或“可生产性”评价。
本文总结了目前成药性评价方法的研究进展。
关键词：治疗性蛋白、成药性、可生产性、理化性质、稳定性、制剂前言近年来，基于单克隆抗体的治疗性药物成为了制药企业研发管线中最重要的一部分。
据统计，2016年处于临床研究中的抗体类药物分子数量在已超过了470个[1]，适应症范围覆盖了肿瘤、自身免疫、眼科及一些罕见病等多个方面。
大分子蛋白药物在原液、制剂生产，及临床给药时常遇到的一个问题是蛋白的不稳定性。
一方面由于蛋白质天然的稳定性显著低于小分子化药，另一方面为了达到天然蛋白所不具有的治疗特性，研究者们还应用蛋白质工程设计出了各种非天然蛋白，如双特异性抗体、融合蛋白等。
而同时这些非天然蛋白的稳定性常常更加成为问题。
一些理化特性较差的蛋白常常在生产、储存、给药过程中出现研究者不想看到的化学修饰、断裂和聚集等现象，这大大影响了药物的产率、活性，高分子聚集体还会造成免疫原性等方面的安全性问题。
过去很多研究机构主要基于生物学活性来筛选候选分子，其可生产性的相关影响因素在分子发现阶段并未纳入考量范围。
但这些分子常常在推进到后期生产工艺开发阶段时，遇到稳定性等技术方面的问题而无法顺利商业化，从而导致大量资源被浪费。
近5年来，越来越多的研发机构开始将成药性评价也纳入蛋白药物发现阶段，以得到最佳的药物分子。
与小分子药物已有简单成熟的成药性评价标准：“里宾斯基五规则”[2]不同，大分子药物的成药性评价目前尚无类似的评价标准。
本文结合近年来各方面的研究进展，将所报道的各种大分子成药性评价方法进行了综述。
小分子药物的成药性及其预测
⼩分⼦药物的成药性及其预测⼩分⼦药物的成药性及其预测PHARMACEUTICAL BIOINFORMATICS 药物⽣物信息学第四节⼀、概述⼴义的⼩分⼦药物指分⼦量⼩于800Da且在⼈体内能发挥明确药理学作⽤的化合物，这是⽬前临床应⽤最⼴的药物，有数千种。
狭义的⼩分⼦药物不包括⼴义⼩分⼦药物中的多肽和寡核苷酸药物。
绝⼤多数⼩分⼦药物能在体内预期部位发挥药理学作⽤，且基本⽆免疫原性。
这些⼩分⼦药物主要是配体，⼩分⼦配体同⼤分⼦靶点的相互作⽤是治疗作⽤的基础，故⼩分⼦配体药物与⼤分⼦靶点的相互作⽤强度，即配体的亲和⼒(affinity)，是⼩分⼦药物成药性的关键指标之⼀。
另外，绝⼤多数⼩分⼦药物本⾝基本⽆免疫原性。
但除了氨基酸、糖、维⽣素、激素等⼈体内本来就有的⽣理活性和药理活性物质，绝⼤多数⼩分⼦药物为⾮营养物质，在体内需经过⽣物转化(biotranformation)进⾏代谢并最终排泄，在这个复杂的过程中可能代谢产⽣新的⽣物活性物质⽽影响⼈体的⽣理活动，这也是影响⼩分⼦药物成药特性的关键环节之⼀。
同时，⼩分⼦药物的⽣物利⽤度也是决定其特定制剂形式要求和成药性的关键指标。
因此，据候选药物结构特征预测其成药性，是利⽤⽣物信息学技术⾼效率和低成本发现具有明确药⽤价值候选⼩分⼦新药的重要应⽤。
⼆、结构特征和性质描述⽤信息学技术分析⼩分⼦药物的作⽤规律需发掘其结构特征、性质与其药理学、毒理学特征间的联系；对配体(ligand)类药物基于各种策略进⾏虚拟筛选，也需描述分⼦结构特征；⽤先导配体(lead ligand)通过反对接搜索潜在药物靶点也需要描述⼩分⼦化合物的结构特点。
因此，描述⼩分⼦化学物的结构特征和性质是药物⽣物信息学的必要基础。
（⼀）⼩分⼦化合物的结构描述和模型化按IUPAC规则对化合物命名可反映化合物结构特征，但要包含⾜够信息则名称很长且过于复杂，唯⼀性也不够。
化合物结构曾⽤过碎⽚码、线性码和拓扑码等编码，但仍难保障唯⼀性，且碎⽚码和线性码在检索⼦结构不⽅便。
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中药新药研究中评价成药性最直接的学科： 中药化学
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化学结构是本质
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中药研究新思路
组合化学研究 中药复方的组合化学研究，是以中药复方作为天然的组
合化学库（NCCL）， 具有多靶作用机理特征为依据， 采用能反映复方疗效的药理学指标，通过组分或单体成 分的组合筛选，找出其性最强的组分构件，即确定复方 有效分子的构成。
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成功药物的两个必须条件
成功的药物的两大支柱是内在活性和成药性。
内在活性体现在足够的强度和选择性；
成药性包括适宜的物理化学、生物化学、药代动 力学、安全和结构新颖等属性。
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药物在体内的过程：内在活性和成药性的地 位
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这些属性和谐共存于药物的分子结构中
成功的药物
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新药产生的三个层次
药品形式
中药新药的成药性
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成药性：候选药物的成药性
成药性：
1、具有药理作用的化合物能够进入I 期临床
2、具有适宜药代（ADME）和安全的性质（Lipinski）
成药性是对先导物优化和候选药物的目标
类药性：是对苗头或先导化合物的基本要求，
体现在类药5原则
（Lipinskiˊs Rule of Five）所涵盖的内容。
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观
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五原则来历
类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年 提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好 的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而 也更有可能成为口服药物。在药物研发领域，Lipinski规则被用于对化合物 数据库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并 降低药物研发成本。在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作 出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被 称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。简化后 的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受 体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设 计的有效指导原则。
分子设计
剂型设计
物质基础
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剂量设计
服用方式Βιβλιοθήκη 中药新药---中药复方古义:以两个或两个以上的单方组成的方剂 今义：由两味或两味以上的中药组成
中药复方是中医临床应用的主要形式，最具中医药特色，它是一个复杂的 体系，并不是简单的药物堆砌，其化学成分也并非单味药物化学成分的简 单相加。
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中药新药的研究
成药性≠- 类药性
成药性与类药性的关系
优化
先导物
候选药物
类药性
成药性
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类药5原则：化合物的类药性
类药性（lead-like）是Lipinski从总多口服吸收药物中 归纳出的经验规律：
1.分子量小于500； 2.氢键给体数目小于5； 3.氢键受体数目小于10； 4.脂水分配系数小于5； 5.可旋转键的数量不超过10个。