类药性及其评价方法和应用培训经典课件(PPT65页)

（三） Verber法
Lipinski的补充
极性表面积PSA ≤ 140Å2（或氢键供 体和受体数之和≤12 ）
可旋转单键数≤10
（四）类药片段分析法
对CMC数据库中的药物分解为骨架 和侧链
类药片段分析法
CMC数据库5121个分子中含有
1179组不同的骨架
32个骨架出现在50％的药物分子中 六元环是最常见的结构
ADMET
分布
药物从循环系统转运至各脏器、靶组 织的过程
药物结构的不同会导致分布情况产生 显著差异
如肝肾等消除器官、脂肪组织、中枢、 与血浆或组织蛋白结合
ADMET
代谢
药物的生物转化过程，即药物最终被 转化为水溶性物质而易被排泄
影响药效的强度、持续时间
I 相转化 利用氧化、还原、水解反应生成
水溶性
测量方法：浊度法、散射法，直接 紫外以及高效液相法
测量方法：高通量摇瓶法，毛细管 电泳法和反相色谱法
预测方法：A logP，ACD logP, ClogP,
MlogP，X logP
（二）pKa
pKa决定水溶性和透膜性的主要因素之 一
酸性或碱性较强的分子，在体内以较多 解离形式存在，导致透膜性和生物利用 度差，改善pKa可提高生物利用度
胺类化合物： pKa 10～11
类药性评价方法
基于经验判断的类药性评价 基于理化性质的类药性评价 基于ADMET性质的类药性评价
一、基于经验判断的类药性评价
在已知药物数据库中提取与类药性 相关联的理化性质和拓扑结构特征 的基础上形成的经验规律
用途：用于化学库（组合化学物库 或虚拟化合物库）的早期设计和评 价
缺点：不能区别单个化合物是“类 药”还是“非药”
酸类化合物：pKa 3～5
pKa
测量方法：毛细管电泳法和光谱梯 度分析法
预测方法：商业软件预测
（三）水溶性
LogS表示
S：化合物饱和水溶液浓度（浓度单 位：mol/L）
85%的药物：LogS在 －1~－5之间 其余药物：小于－5 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ少数药物：大于－1
水溶性
影响水溶性的因素
化合物的亲脂性 分子大小 pKa 晶体能 熔点等
相对分子量小于100或大于1000
碳原子总数小于3
分子中无氮原子、氧原子或硫原子
分子中存在一个或多个预先确定的毒性 或反应活性子结构
常见的毒性或反应活性子结构
可以和蛋白质形成共价键并产生假 阳性或毒性。
二、基于理化性质的评价
亲脂性 pKa 水溶性
（一）亲脂性
亲脂性是药物吸收、分布、代谢、排泄 和毒性的主要决定因素之一
类药性
类药性就是指和已知药物的相似性
类药性分子：具有类药性的化合物
并不一定是药物，成药可能大
类药性是药代动力学性质和安全性 的总和
类药性评价
理化性质：分子量、亲脂性和pKa
拓扑结构特征：可旋转键、氢键数 目、极性表面积
药代动力学性质：生物利用度、代 谢稳定性、血浆蛋白结合率
毒性特征：药物-药物相互作用
数据库
药物数据库
世界药物索引，World Drug Index（WDI） MDL药物数据报道数据库，MACCS-Ⅱ
Drug Data Report （MDDR） 综合药物化学数据库：Comprehensive
Medicinal Chemistry ( CMC)
非药物数据库
现有化学品目录数据库，Available Chemical Directory ( ACD）
基于经验的类药性评价方法
Lipinski法 Ghose法 Verber法 类药片段分析法 非类药片段分析法
（一）利平斯基规则
WDI数据库中总结
Lipinski，RO5规则，五倍率规则
分子量＜500 氢键给体 （OH和NH）≤5 氢键受体＜10
CLogP ＜5.0 或（MLogP ＜ 4.15 ）
化合物如果违背上述规则中的两条或多 条，就很难被生物体所吸收
（二） Ghose法
CMC数据库中80%药物的理化性质 具有以下特征
分子量在160～480之间，平均357 原子数在20 ～ 70之间，平均48 ALogP在-0.4 ～ 5.6之间，平均2.52 摩尔折射率在40 ～ 130之间，平均97
第八章
类药性及其评价方法和 应用
候选药开发失败原因
失败原因
比例（％）
药动学性质不良 39
临床疗效差
30
副作用大
10
毒性大
11
商业原因
5
药效和药代的关系
排泄 代谢 分布 吸收
选择性 强度
研发中药物
解决方法
在研发早期对 ADME/T 进行评价
传统模式
及时淘汰 及早淘汰
理想模式
发现、临床前 一期 二期 三期临床
极性基团
II相转化 将极性基团与内源物质结合生成
易溶、易排出的结合物
ADMET
排泄
药物从体内消除的过程 主要途径
肾排泄 肝消除（胆汁） 随唾液、乳汁、汗液、泪液、呼气排出
ADMET
毒性
靶标毒性 脱靶效应
活性代谢物
亲电试剂 自由基 亲核试剂 氧化还原反应物
氧化应激 应激状态下产生自由基或过氧化物
1246组不同的侧链
20中最常见的侧链出现的频率73％ 最常见：羰基、甲基、羟基、甲氧基
常见骨架
常见骨架
常见的侧链片段
（五）非类药片段分析法
非类药性化合物：non-drug-like
分子特征可能导致毒性、生物利用度 低下等不适宜成药的特性
排除非类药化合物的标准
分子中存在“非药物”元素（如过渡金 属元素）
亲脂性与溶解度、透膜性、代谢稳定性、 蛋白结合率密切相关
脂水分配系数
logP：中性化合物的脂水分配系数 logD：酸性或碱性化合物在特定的pH条
件下的脂水分配系数
脂水分配系数
logD可由化合物的logP与pKa计算
在一定的pH条件下，有机弱酸与有 机弱碱化合物的计算公式分别为：
亲脂性
ADMET
吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion） 毒性（Toxicity）
ADMET
吸收
药物从给药部位进入血液循环的过程 口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺部、
鼻粘膜、角膜
影响吸收的理化性质
如解离度、水溶性、脂溶性、溶出速 度、稳定性