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类药性
类药性就是指和已知药物的相似性
类药性分子：具有类药性的化合物
并不一定是药物，成药可能大
类药性是药代动力学性质和安全性 的总和
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类药性评价
理化性质：分子量、亲脂性和pKa 拓扑结构特征：可旋转键、氢键数
20中最常见的侧链出现的频率73％ 最常见：羰基、甲基、羟基、甲氧基
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常见骨架
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常见骨架
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目、极性表面积 药代动力学性质：生物利用度、代
谢稳定性、血浆蛋白结合率 毒性特征：药物-药物相互作用
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类药性评价方法
基于经验判断的类药性评价 基于理化性质的类药性评价 基于ADMET性质的类药性评价
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数据库
药物数据库
世界药物索引，World Drug Index（WDI） MDL药物数据报道数据库，MACCS-Ⅱ
Drug Data Report （MDDR） 综合药物化学数据库：Comprehensive
Medicinal Chemistry ( CMC)
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常见的侧链片段
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（五）非类药片段分析法
非类药性化合物：non-drug-like
I 相转化 利用氧化、还原、水解反应生成
极性基团
II相转化 将极性基团与内源物质结合生成
易溶、易排出的结合物
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ADMET
排泄
药物从体内消除的过程 主要途径
肾排泄 肝消除（胆汁） 随唾液、乳汁、汗液、泪液、呼气排出
第八章
类药性及其评价方法和 应用
候选药开发失败原因
失败原因
比例（％）
药动学性质不良 39
临床疗效差
30
副作用大
10
毒性大
11
商业原因
5
药效和药代的关系
排泄 代谢 分布 吸收
选择性 强度
研发中药物
解决方法
在研发早期对 ADME/T 进行评价
传统模式
及时淘汰 及早淘汰
理想模式
发现、临床前 一期 二期 三期临床
（四）类药片段分析法
对CMC数据库中的药物分解为骨架 和侧链
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类药片段分析法
CMC数据库5121个分子中含有
1179组不同的骨架来自百度文库
32个骨架出现在50％的药物分子中 六元环是最常见的结构
1246组不同的侧链
非药物数据库
现有化学品目录数据库，Available Chemical Directory ( ACD）
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基于经验的类药性评价方法
Lipinski法 Ghose法 Verber法 类药片段分析法 非类药片段分析法
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（二） Ghose法
CMC数据库中80%药物的理化性质 具有以下特征
分子量在160～480之间，平均357 原子数在20 ～ 70之间，平均48 ALogP在-0.4 ～ 5.6之间，平均2.52 摩尔折射率在40 ～ 130之间，平均97
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（一）利平斯基规则
WDI数据库中总结 Lipinski，RO5规则，五倍率规则
分子量＜500 氢键给体 （OH和NH）≤5 氢键受体＜10
CLogP ＜5.0 或（MLogP ＜ 4.15 ）
化合物如果违背上述规则中的两条或多 条，就很难被生物体所吸收
ADMET
吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion） 毒性（Toxicity）
ADMET
吸收
药物从给药部位进入血液循环的过程 口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺部、
鼻粘膜、角膜
影响吸收的理化性质
如解离度、水溶性、脂溶性、溶出速 度、稳定性
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一、基于经验判断的类药性评价
在已知药物数据库中提取与类药性 相关联的理化性质和拓扑结构特征 的基础上形成的经验规律
用途：用于化学库（组合化学物库 或虚拟化合物库）的早期设计和评 价
缺点：不能区别单个化合物是“类 药”还是“非药”
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（三） Verber法
Lipinski的补充
极性表面积PSA ≤ 140Å2（或氢键供 体和受体数之和≤12 ）
可旋转单键数≤10
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ADMET
分布
药物从循环系统转运至各脏器、靶组 织的过程
药物结构的不同会导致分布情况产生 显著差异
如肝肾等消除器官、脂肪组织、中枢、 与血浆或组织蛋白结合
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ADMET
代谢
药物的生物转化过程，即药物最终被 转化为水溶性物质而易被排泄
影响药效的强度、持续时间
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ADMET
毒性
靶标毒性 脱靶效应
活性代谢物
亲电试剂 自由基 亲核试剂 氧化还原反应物
氧化应激 应激状态下产生自由基或过氧化物
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