治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊————滔罗特

28
2
4
没有控制
没有变化
部分溶解
完全溶解
结论：TUDCA总有效率为70%,UDCA为54%
应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固 醇结石的双盲对比试验（93例） % 19.6
20 15
10
5 0 钙化发生率
TUDCA UDCA
0
结论：TUDCA不会导致胆固醇结石钙化环
售价及经济性比较
TUDCA与UDCA经济性比较 零售价：约310～330元 20粒/盒 日处方价：31～49.5元 成人：口服，500-750mg/天。（2～3粒）
在肠肝循环中的主要存在形式： 甘氨熊去氧胆酸 >90% （GUDCA） 牛磺熊去氧胆酸 （TUDCA）
使脱氧胆酸（疏水）形成增加 使石胆酸（疏水）浓度增加
亲水性： GUDCA<TUDCA
肝脏利用率低：小于70% 加速结石钙化，导致溶石无效
牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）
为熊去氧胆酸与牛磺酸的共轭体，其亲 水性较UDCA更强。 作为最新的第三代口服胆汁酸，较UDCA 溶石速度更快，全部溶解率提高，安全 性更好。
促进肝细胞再生和肝脏的组织形态学改变
TUDCA是Ca2+增效剂，可刺激肝细胞Ca2+内流
TUDCA能介导α-PKC由细胞质向细胞膜易位，从而使蛋白激酶C (PKC)激活
TUDCA还能使细胞内PKC激活物二酸基甘油的聚集增加，进一步激
活所有易位至细胞膜的PKC，促进正常细胞的增殖和分化过程。
与其他口服胆汁酸的对比
I.
II. III.
鹅去氧胆酸（CDCA）
熊去氧胆酸（UDCA） 牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）
鹅去氧胆酸（CDCA）
疏水性的初级胆汁酸，对胆固醇型胆结石有很 好的溶解作用。 CDCA在临床上应用的不良反应主要使ALT增 高、腹泻和肝毒性。 作为第一代口服胆汁酸，由于安全性不佳，在 临床上已基本淘汰。
UDCA
损伤胃粘膜
安全性
胃粘膜损伤
TUDCA对胃粘膜无损伤
胆石症疗效的比较
疗效指标 胆石完全溶解率 CDCA 13% UDCA 17% TUDCA 30%
胆石部分溶解率
胆石无变化 结石进一步钙化率 剂量（/天） 疗程
35%
/ / 250mg×1～2 粒 12个月
37%
35.4% 19.6% 250mg×3～4粒 12个月
57 47 TUDCA UDCA
50 48 46 44 42 40
结论：TUDCA能明显减少肠道内胆固醇吸收
mg/h
42
UDCA 肠道胆固 醇吸收量 TUDCA
空白对照
空白对照
药代动力学比较
代谢利用指标 生理活性 生物转化过程 肝脏利用率 肠道溶解 肠道吸收 CDCA 非结合型 前体药物 与血浆蛋白结 合，摄取缓慢， 肝脏内结合 62% 完全溶解 小肠、结肠 被动吸收 UDCA 非结合型 前体药物 与血浆蛋白结合， 摄取慢， 肝脏内结合 70% 微酸环境下 部分不可溶 小肠、结肠 被动吸收 TUDCA 结合型 具天然活性 摄取迅速 无需结合 >95% 完全溶解 回肠远端， 主动吸收， 生物利用度高
肝 胆疾病
Baidu Nhomakorabea
一线 药 物
滔罗特
Taurolite
——牛磺熊去氧胆酸
四川恒泰医药有限公司
8008865892
意大利贝斯迪大药厂
专利产品
全球独家
意大利贝斯迪大药厂，成立于1910年，其产品 行销欧洲、亚洲、南美洲和非洲。 滔罗特，作为意大利贝斯迪大药厂的专利产品， 1991年获准生产，1993获美国专利。 国外用于临床十余年，疗效显著，无明显副作用。
抗细胞凋亡
TUDCA
牛磺熊去氧胆酸 （TUDCA）
调节线粒体途径 盐皮质激素受体 （MR） 糖皮质激素受体 （GR）
从而阻断细胞凋亡
Toxicol Pathol. 2007;35(4):495-516
保护肝细胞，改善肝功能
保护肝细胞膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶升高
调节细胞膜磷脂组成，从细胞表面稳定细胞膜
TUDCA 胆固醇结石： 每日处方价 疗程价格 2X250mg每天 6个月 31元 约5580元 UDCA 3~4X250mg每天 12个月 42～56元 约15120～20160元
结果表明：
1.TUDCA溶石途径最多，作用最强。 2.TUDCA生物利用度更高，起效更迅速。 3.TUDCA安全性明显优于前两代胆酸。 4.TUDCA疗效明显优于前两代胆酸， 特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。
抗炎，免疫调节

抑制HLA的异常表达 抑制T淋巴细胞生成IL-2、IL-4，从而抑制细胞毒性T淋巴 细胞对靶细胞的溶解作用 抑制IL-1,IL-6，从而抑制B淋巴细胞增殖，减少抗体产生
结论：TUDCA生物利用度更高，起效更迅速
TUDCA作用更快
TUDCA通过与牛磺酸结合，比UDCA更快地被转运和分泌入肝脏和胆汁中。
安全性的比较
安全指标 CDCA UDCA TUDCA TUDCA（LD50）剂量是UDCA的 近10倍 TUDCA溶血发生率是UDCA的 1/3～1/4 较少 增高 增高 无损伤 无变化 无变化
在肠肝循环中的主要存在形式： 牛磺鹅去氧胆酸 （GCDCA） 甘氨酸鹅去氧胆酸 （TCDCA） 产生石胆酸（疏水）—肝毒性大
均为疏水性胆酸， 不能改善胆汁的毒性
肝脏利用率低：小于62%
熊去氧胆酸（UDCA）
亲水性的第三级胆汁酸，可溶解胆固醇型结石， 但溶石率有限。 临床应用中，安全性较好，副作用较少。 作为第二代口服胆汁酸，已被临床广泛接受。
TUDCA
成核抗成核体系失衡
可溶
不可溶
主要适应症
溶解胆固醇结石
在胆囊或胆管存在1个或多个X-射线可见的直径小 于2cm的胆固醇结石 拒绝手术治疗或不适合手术治疗 十二指肠插管胆汁检查证实胆固醇过饱和
适宜患者人群（胆石症）
患有胆固醇结石，但不愿手术或不能耐受手术的。 在体检中，发现的胆固醇结石，但无其他临床表现 的（无症状结石）。 患有胆固醇结石，症状轻，非手术治疗有效，易缓 解，不频繁发作。 在体外碎石前后服用，提高碎石效果。 手术后，或碎石、排石治疗后的患者，用于预防结 石复发。
1996年卫生部颁布执行的熊胆粉正式标准,在试行 标准基础上进行修改为含牛磺熊去氧胆酸（TUDCA) 不得少于23%。
熊胆粉[S].卫生部药品标准新药转正标准.第一册(96)卫药标字Z213号
三代胆酸的比较
溶石机理和途径的比较
作用途径 抑制胆固醇合成 增加胆汁酸分泌 CDCA 抑制 增加 UDCA 抑制 增加 TUDCA 作用最强 增加
40%
30% 0% 250mg×2粒 6个月
结论：TUDCA疗效明显优于前两代胆酸， 特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。
胆固醇结石溶解 临床研究
应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固 醇结石的双盲对比试验（93例）
%
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
42
40
37 30 17 TUDCA UDCA
是替代UDCA的最佳溶石治疗药物！
滔罗特——保肝篇
保护肝细胞，改善肝功能
降低胆汁酸毒性
增加胆汁酸的亲水性转 化，降低其毒性 抑制肝肠循环中疏水性 的胆汁酸，减少其分泌 和重吸收
保护肝细胞，改善肝功能
降低血清胆红素
增加胆管上皮的胆汁转运蛋白，降低胆红素
TUDCA增加
保护肝细胞，改善肝功能
胆固醇结石形成机制
胆囊舒张、收缩功能障碍 胆汁胆固醇绝对或 相对过饱和 成核抗成核体系失衡
可溶
不可溶
破解三大难题
TUDCA
抑制合成
降低疏水性 减少增加分泌
降低疏水性 减少吸收
增加亲水性胆汁酸
胆固醇 分泌过多
疏水性胆酸 带来外源性 胆固醇
疏水性的DCA 降低胆汁酸的 胆固醇溶解能力
破解三大难题
TUDCA
消化性溃疡活动期禁用 怀孕妇女禁用
注意事项：
频繁发作胆绞痛，胆道感染，影响胆汁酸肠肝循环的疾病患者慎用 避免与抑制小肠吸收胆汁酸及增加肠道胆固醇清除率的药物合用
不良反应：
本品推荐剂量范围内有良好耐受性，无明显不良反应
滔罗特（TUDCA） ——第三代口服胆汁酸
代表着分泌到胆汁中的UDCA的生理活性形式 机理更先进、更安全、生物利用度更高、作 用更快、疗效更好、更加经济
56
50 45 40 35 30 25 20
35.8 空白对照 UDCA TUDCA
结论：TUDCA能明显减少胆汁胆固醇的分泌
mg/h
TUDCA UDCA 空白对照
25.2
胆汁胆固醇分 泌量
抑制胆固醇吸收——临床研究
口服给予20mg/kg/天TUDCA， 15mg/kg/天 UDCA,肠道内胆固醇的吸收量对比。
2007年在中国上市。
配方
每粒胶囊含
牛磺熊去氧胆酸（ TUDCA ） 250mg
分子式：C26H45NO6S· 2H2O 牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)是一种天然的亲水性胆汁酸， 是由熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸（Taurine） 结合的 产物 TUDCA是UDCA在胆汁中的生 理活性形式，具有溶解胆固醇 和保护肝细胞等多种生理功能
TUDCA更安全
对比项目 TUDCA UDCA
安全性
毒性试验
TUDCA 安全高于 UDCA 近十倍
TUDCA更安全
对比项目 TUDCA UDCA
~ 1/4
安全性
溶血率
TUDCA发生率 为 UDCA 的1/3
TUDCA浓度增高对红细胞溶血率更低
TUDCA更安全
对比项目 TUDCA
水溶性，不易损 伤胃粘膜
替代疏水性胆酸
疏水性胆酸
刺激胆囊
胆囊分泌 成核蛋白
成核蛋白浓度 （粘蛋白、IgG等）
研究认为：胆汁酸疏水性增加利于成核 胆汁酸亲水性增加延缓成核
破解三大难题
极高浓度TUDCA， 仅轻度抑制胆囊收缩
TUDCA
替代疏水性胆酸
抑制
胆囊收缩
与浓度成正比
疏水性胆酸
TUDCA溶石机制
胆囊收缩运动功能障碍 胆汁胆固醇绝对或 相对过饱和
竞争疏水性胆汁酸受体，防止疏水性胆汁酸引起的细胞损 伤
保护线粒体膜
阻断caspase-9的活性
稳定线粒体外膜的脂质和蛋白质结构 通过对细胞信号途径p38MAPK、ERK1/2MAPK、和PI3K 的抑制进行
保护肝细胞，改善肝功能
抗肝细胞纤维化
明显降低血清透明质酸（HA），层粘连蛋白（LN），降低肝羟脯氨 酸和Ⅰ、Ⅲ型前胶原含量 抑制TGF-β1 及TNF-α 的表达
在肠肝循环中的主要存在形式： 甘氨熊去氧胆酸 （GUDCA） 牛磺熊去氧胆酸 >95% （TUDCA） 亲水性： GUDCA<TUDCA
使脱氧胆酸（疏水）浓度不变 使石胆酸（疏水）浓度不变
肝脏利用率高：>95%
无结石钙化风险
熊胆质量标准的变革
卫生部1989年6月1日起颁布执行的熊胆粉试行标准， 规定规定熊去氧胆酸(UDCA)和鹅去氧胆酸(CDCA)的 总量不得少于30%。
牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 溶解胆固醇结石的药理作用 1. 增加胆汁酸的分泌总量;改变了胆汁亲水亲油组成 比例，增加了亲水性胆汁酸，从而降低了胆汁的 疏水性。 2. 抑制胆固醇的合成，使内源性的胆固醇减少;降低 肠道胆固醇的吸收，使外源性的胆固醇减少;通过 双通道从而降低了胆汁中胆固醇的量。 两大机理，四大作用，破解三大难题
毒性试验（LD50）
溶血发生率 胃粘膜损伤 石胆酸浓度 （疏水毒性） 脱氧胆酸浓度 （疏水毒性） 肝脏转氨酶
疏水肝毒性
高 高发，严重 明显增高 增高
增高
减低
明显减低 效果为UDCA2 倍
结论：TUDCA安全性明显优于前两代胆酸
TUDCA亲水性更强
TUDCA由于与牛磺酸的结合，它比UDCA和它的代谢物甘 氨熊去氧胆酸的亲水性高，毒性低。
减少外源性胆固醇 吸收
替代DCA 减 增加胆汁酸的 小 胆固醇溶解能力 胆 汁 减少胆囊蛋白分泌 疏 水 拮抗疏水胆酸对胆囊 收缩的抑制 性
减少
不能 不能 不能
减少
能 能 能
作用最强
作用最强 作用最强 作用最强
结论：TUDCA溶石途径最多，作用最强
抑制胆固醇合成——临床研究
口服给予7mg/kg/天TUDCA， 7.5mg/kg/ 天UDCA,胆汁胆固醇的分泌量对比。
滔罗特的处方资料
通用名: 牛磺熊去氧胆酸胶囊
商品名: 滔罗特 英文名: Taurolite 规格: 250mg/粒 20粒/盒
滔罗特的使用方法
疾病
剂量
疗程
溶解胆固醇结石，促进胆 500mg/日 石排出，预防结石形成 （8～10mg/kg/日）
6个月
滔罗特的注意事项
禁忌症：
对药物成分过敏者禁用