儿童肾病综合征的耐药机制研究及指导用药

FSGS
MCD
MPGN
CsA
用 药 指 导
第 二 部分
治疗SRNS疗效确切
肾毒性明确
CsA 如何保证疗效 如何减少肾毒性
MMF
吗替麦考酚酯（口服） 特异性抑制T、B 淋巴细胞增殖 更易引发 感染
mycophenolate mofetil 对肾脏有较高 的选择治疗性
无肾毒性
用 药 指 导
第 二 部分
治疗前激素耐药检测 合 理 用 药
第二部分 第三部分
利用机制的新治疗方法
用药指导
思考讨论
GRα、GRβ、NR3C1 HSP及其SNPs IPO13及其SNPs
11β –HSD2及其SNPs Pgp170
第三部分
CYP3A及其SNPs
GLCCI1 gene
Nephrotoxicity of CINs When to use MMF？ The use of Rituximab
第一部分
Electrical and Mechanical
My class one, our home
第 一 部 分
Steroid Therapy Nephrotic Syndrome in Children
Steroid Resistance (SR）
Steroid Sensitive (SS)
11β -羟基类固醇脱氢酶
11β -HSD1 （还原酶）
11β –HSD2 （氧化酶）
催化无活性的GC转 化为有活性的GC
使GC氧化为无活性 的代谢产物而失活
11β –HSD2增 加 GC失活
第 一 部 分
糖蛋白P170(Pgp170) 多药耐药基因MDR-1 编码
molecular chaperones，
GRα
• In peripheral blood SSNS≈SRNS GRβ
• GRα/GRβ • IL- 1、IL- 2、IL- 4、IL- 6、 TNF-α 和IFN-α
第 一 部 分
Molecular Chaperones
第 一 部 分
IPO13
Importin 13
第 一 部 分
第 一 部 分
跨膜糖蛋白
具有药物流出泵活性
第 一 部 分
Drug metabolism
Human cytochrome P450
CYP1 CYP2 CYP3 CYP4 CYP3A
CYP5 CYP7 CYP8 CYP11 CYP17
一 部 分
用 药 指 导
第 二 部分
Treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome in children: new guidelines from KDIGO
第三部分
利用NR3C1激素敏感基因突变 增加胞浆GRα
第三部分
Refereces
1.Ouyang J, Chen P, Jiang T, Chen Y, Li J (2012) Nuclear HSP90 regulatesthe glucocort icoid responsiveness of PBMCs in patients withidiopathic nephrotic syndrome. Int Imm unopharmacol 14: 334–340. 2. Molecular basis of mechanisms of steroid resistance in children with nephrotic syndrome Vol. 60, No 3/2013 339–344 3. Mechanisms of Glucocorticoid Resistance in Idiopathic Nephrotic Syndrome 4.儿童原发性肾病综合征糖皮质激素耐药机制研究进展 Vol. 19 No. 17 China Journal of Modern Medicine Sep.2009 5. Treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome in children: new guidelines from KDIGO 6. Molecular basis of mechanisms of steroid resistance in children with nephrotic syndrome 7.儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)(三)：激素耐药型肾病综合征诊治指南 中华医学会儿科学分会肾脏病学组(2010)
激素耐药型肾病综合征诊治指南 中华医学会儿科学分会肾脏病学组
局灶性节段性肾小球硬化 （FSGS） 微小病变肾病（minimal-change disease, MCD） 系膜增生性肾小球肾炎 （ MsPGN）
第 二 部分
用 药 指 导
膜增生性肾小球肾炎（MPGN） 膜性肾病 （MN）
早期选用恰当的治疗方案 避免不必要的大剂量激素治疗所带来的不良反应
用 药 指 导
第 二 部分
RTX （rituximab，利妥昔单抗）
• RTX为重组嵌合抗CD20单克隆抗体
主要作用于B细胞
• 在糖皮质激素和免疫抑制剂治疗效果不理想或 无效的SRNS患儿可考虑使用
用 药 指 导
第 二 部分
Not included in guideline
• the lack of RCTs and the risk for serious adverse events
第 一 部 分
NR3C1
Crousos Syndrome
Primary Generalized Glucocorticoid Resistance
endogenous
Exon • A>G Intron • C>G
Increase sensitivity
exogenous
GRα
GRβ
第 一 部 分
尿液蛋白质组学分析 可溶性白介素-2受体（sIL2R）和MDR1基因表达水平
尿α 1抗胰蛋白酶（AAT）
用 药 指 导
第 二 部分
足细胞miRNA
α 1-B糖蛋白（α 1-B glycoprotein, A1BG）
在缺乏肾脏病理检查的情况下，将环磷酰胺（CTX）作为首选药物， 推荐采用激素序贯疗法与CTX冲击治疗。 大剂量MP 15-30mg/(kg·d)
第 一 部 分
GC GR IPO13 Pgp HSP90 GRE
• Glucocorticoid • Glucocorticoid receptor
• Importin 13
• Glycoprotein P
• Heat shock protein 90
• Glucocorticoid response element
尿蛋白仍阳性
尿蛋Baidu Nhomakorabea转阴
用 药 指 导
第 二 部分
加用免疫抑 制剂
隔日顿服泼尼 松2mg/kg,每 2~4周减 5~10mg
泼尼松按激 素敏感方向 减量
Renin-Angiotensin System (RAS) Blockade ：改善肾小球局 部血流动力学，减少尿蛋白，延缓肾小球硬化。尤其适用于伴有 高血压的SRNS。 angiotensinconvertingenzyme inhibitors
尤其对MCD 静脉冲击较口服效果更佳。
CNIs
钙调磷酸酶抑制剂
calcineurin inhibitors
抑制钙调磷酸酶活性
用 药 指 导
第 二 部分
抑制细胞因子介导的T细胞活化
环孢素A(CsA)
他克莫司(TAC）
cyclosporine
tacrolimus
CsA：SRNR的一线药物
SRNS-FSGS SRNS-MCD？
第 二 部分
ACEi ARBs
用 药 指 导
angiotensin Ⅱ receptor blockers
多靶点用药
增加疗效
第 二 部分
用 药 指 导
避免不良反应
CNIs
CTX
Immunosuppressant
MMF
用 药 指 导
第 二 部分
RTX
CTX •环磷酰胺
用 药 指 导
第 二 部分
我国指南推荐的 SRNS首选细胞毒 药物，可延长缓 解期并减少复发。