调血脂药物研究进展

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第一部分 概述
血浆中各种脂质和脂蛋白需有基本 恒定的浓度以维持相互间的平衡。 当血中过量脂质存在时，会造成高
血脂症，主要是VLDL和LDL增多，而血
浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。
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第三部分
常用调血脂药物
一、洛伐他汀 Lovastatin
本品为无活性前药，进入体内后内 酯环水解生成开链的β-羟基酸衍生 物而发挥作用，可有效抑制HMG-CoA 还原酶的活性。 商品名：明维欣 、洛特、 欣露等
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一、洛伐他汀 Lovastatin
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第二部分 调血脂药物类型
烟酸类药物调节血脂的机制：
一方面可能是抑制脂肪的分解，使 游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝 脏甘油三酯及VLDL的合成与释放；
另一方面烟酸类药物能直接抑制肝 脏中VLDL和胆固醇的生物合成。
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第二部分 调血脂药物类型
通过对乙酸衍生物的筛选，自20世 纪60年代开始开发了苯氧乙酸类调血 脂药，目前已有30余种此类药物用于 临床，代表药物如：氯贝丁酯、非诺 贝特、吉非贝齐、利贝特、苯扎贝特 、环丙贝特。
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第二部分 调血脂药物类型
阿托伐他汀是强效他汀类药，其
降低血中胆固醇、LDL的作用优于洛
伐他汀，并具有抗动脉粥样硬化、
减少脂质浸润和泡沫细胞形成、防
止动脉粥样硬化斑块破裂等作用。
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第二部分 调血脂药物类型
（4）结构特点：
洛伐他汀、辛伐他汀都是具有内 酯结构的前药，进入肝脏后经酶水 解生成β-羟基酸的活性形式而发挥 药效。而普伐他汀等结构本身就含 有β-羟基酸的活性形式。
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第一部分 概述
动脉粥样硬化可损伤心、脑、肾等
重要器官，引起冠心病、心肌梗死
、中风、肾衰等疾病。
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第一部分 概述
血脂的组成： 血脂是指血浆或血清中的脂质，包括游离 胆固醇(CH)、胆固醇酯(CE)、甘油三酯（ TG）、磷脂等。
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第二部分 调血脂药物类型
根据作用原理和结构，调血脂药物可分为：
羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 (HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类)；胆 酸螯合剂类(树脂类)；苯氧芳酸类(贝特 类)；烟酸衍生物类；多烯脂肪酸类(鱼 油类)；其它类：甲氧吡嗪、普罗布考、 依折麦布和中药有效成分。
第一部分 概述
高血脂症：当血浆中胆固醇高于 230mg/100ml，甘油三酯高于 140mg/100ml，即可称为高血脂症。
高血脂症在饮食、生活方式改变6 周以上，血脂水平仍然异常时，应考 虑用药物治疗。
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第一部分 概述
高血脂症分原发性和继发性两类。 原发性是指原因不明的高血脂症， 可能与遗传有关，可用调血脂药物治疗 ； 继发性是指由肾脏疾病、糖尿病、 酒精中毒、甲状腺功能减退等引起的高 血脂症。
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第二部分 调血脂药物类型
一般来说，疏水性前药比羟基酸 更易分布到ห้องสมุดไป่ตู้脏，安全性和耐受性 都较好；羟基酸形式具有相对较强 的亲水性，在血浆和非肝脏组织的 浓度相对较高，但是在肝脏中浓度 相对较低。
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第一部分 概述
血浆中的脂蛋白根据其体积、电荷 及密度等方面的差异分为：
乳糜微粒（CM），极低密度脂蛋白 （VLDL），低密度脂蛋白（LDL） 、 中等密度脂蛋白（IDL）和高密度脂 蛋白（HDL）。
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第一部分 概述
现在血浆中分离出的载脂蛋白有 18种，主要包括载脂蛋白A、B、C、 D、E五种，不同的脂蛋白所含的载 脂蛋白不同。
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第一部分 概述
体内的血脂来源有两个： 一是外源性的，由食物中摄取经消化 吸收后进入血液； 二是内源性的，由肝细胞、脂肪细胞 及其他组织合成后释放到血液中。 由于脂类难溶于水，通常与载脂蛋白 结合，以各种水溶性脂蛋白的形式存在
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（2）非调脂作用。 a.改善血管内皮功能，提高血管内皮对 扩血管物质的反应性； b.抑制血管平滑肌细胞 （VSMCs）的增 殖和迁移，促进该细胞凋亡； c.减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形 成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小；
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一、洛伐他汀 Lovastatin
血浆中LDL水平，并可提高HDL水平。
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第二部分 调血脂药物类型
（2）根据化学来源可分为天然和人工合成 两类：
天然药物包括洛伐他汀、辛伐他汀 、普伐他汀及美伐他汀等； 人工合成药物包括氟伐他汀、阿托 伐他汀、匹伐他汀钙、瑞苏伐他汀等
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第二部分 调血脂药物类型
（3）发展过程：天然药物洛伐他汀 是从红曲霉菌中提取分离得到的，是 1987年美国FDA批准的第一个他汀类 药物，辛伐他汀和普伐他汀是洛伐他 汀的衍生物。
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（1）作用原理 HMG-CoA还原 酶是肝脏中胆固醇合成的限速酶，通 过竞争性抑制该酶活性，可达到有效 降低胆固醇水平的目的。
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第二部分 调血脂药物类型
他汀类药物能选择性地分布于肝脏 ，竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性 ，限制了内源性胆固醇的生物合成， 同时通过降低胆固醇的浓度来触发肝 脏LDL受体表达增加，加快了血浆中 LDL、IDL、VLDL的消除，从而显著降低了
1.药理作用： （1）调血脂作用。在治疗剂量下，降 低LDL-C的作用最强，TC次之，降TG作 用很小，而 HDL-C略有升高。呈剂量 依赖性，约2周出现明显疗效，4～6周 达高峰，长期应用可保持疗效。
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一、洛伐他汀 Lovastatin
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第二部分 调血脂药物类型
2.胆汁酸螯合剂类降胆固醇药物 适用于高胆固醇血症（Ⅱ型高脂蛋 白血症），对高甘油三酯血症（Ⅰ、 Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂蛋白血症）有效； 对胆固醇及甘油三酯都高的混合型高 血脂症（Ⅱb、Ⅲ型高脂蛋白血症） 需与其他类型的血脂调节药物联合应 用才能起效。
第二部分 调血脂药物类型
2.烟酸类：
烟酸为B族维生素，一直是防治糙 皮病的重要辅助药物。 20世纪50年代发现高剂量的烟酸可 降低人体中总胆固醇（TC）、TG水平 ，对高血脂症有效。
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第二部分 调血脂药物类型
由于烟酸具有扩血管作用，常伴有 潮红、皮肤瘙痒及胃肠道不适等副作 用，为此合成了一系列烟酸的衍生物 ，如烟酸肌醇酯、烟酸戊四醇酯、烟 酸生育酚酯、类似物阿西莫司等。
调血脂药物研究进展
主讲
隋新安
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第一部分 概述
调血脂药又称抗动脉粥样硬化药， 是指能调节血脂的含量，纠正脂代谢 紊乱，是预防和消除动脉粥样硬化， 改善冠心病、高血压及相关疾病的症 状，降低脑血管意外的关键药物。因 此，调血脂药被看作心血管疾病的预 防药物。
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主讲简介： 隋新安，1987年毕业于沈阳药 学院。1987.7-2004.6，在新华 制药工作； 2004.8-至今,在山东药品食品职 业学院工作。 QQ:1449120964.
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d.降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥 样硬化过程的炎性反应； e.抑制单核-巨噬细胞的粘附和分泌 功能； f.抑制血小板聚集和提高纤溶活性。
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一、洛伐他汀 Lovastatin
2.临床应用：
（1）动脉粥样硬化。适用于杂合子 家族性和非家族性Ⅱa型高脂蛋白血 症，Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症亦可应 用，也可用于2型糖尿病和肾病综合 征引起的高胆固醇血症。
不良反应主要有肝功能损伤，肌 肉酸痛。若其与主要降低甘油三酯 的吉非贝齐合用，严重者可导致横 纹肌溶解、急性肾衰竭而死亡。 2003年在全球市场撤回。
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第二部分 调血脂药物类型
2.胆汁酸螯合剂类降胆固醇药物 包括考来烯胺、考来替兰、考来替泊 、考来维仑和降胆葡胺(降脂3号树脂 )等。
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第二部分 调血脂药物类型
一、主要降低胆固醇和低密度脂蛋 白的药物包括： HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类） 及胆固醇吸收抑制剂。
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第二部分 调血脂药物类型
1.HMG-CoA还原酶抑制剂：
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第二部分 调血脂药物类型
（3）与HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛 伐他汀等合用治疗高脂血症，将增加 两者严重肌肉毒性发生的危险，可引 起肌痛、横纹肌溶解等，应尽量避免 联合使用。
（4）本品能增加降糖药的作用。
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第二部分 调血脂药物类型
作用机制： 可能与抑制肝脏甘油 三酯的合成有关，也可能与增加脂 蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋 白的排出速率增加有关。
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第二部分 调血脂药物类型
药物相互作用
（1）可明显增强口服抗凝药的作用。
（2）与其它高蛋白结合率的药物合用 时，也可导致其作用加强，如甲苯磺 丁脲及其它磺脲类降糖药、苯妥英钠 、呋塞米等。
第二部分 调血脂药物类型
（5） “拜斯亭”事件：即西立伐他 汀钠，是德国拜尔公司研制的降低胆 固醇和血脂的药物，用于冠心病的治 疗。该药自1997年上市以来，全世界 80多个国家超过600万患者使用过该药 。
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第二部分 调血脂药物类型
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第二部分 调血脂药物类型
二、主要降低甘油三酯和极低密度脂 蛋白的药物： 苯氧乙酸类（贝特类）、烟酸衍生物
类。
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第二部分 调血脂药物类型
1.苯氧乙酸类：
胆固醇在体内的生物合成是以乙酸 为起始原料进行的，因此，可利用乙 酸衍生物干扰胆固醇的合成以达到降 低胆固醇的目的。
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第一部分 概述
动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾 病的病理基础，当机体的脂质代谢紊 乱、血脂长期升高后，血脂及其分解 产物将逐渐沉积于动脉血管壁上，继 而血管内膜纤维组织增生，形成斑块， 使血管局部增厚，通道变窄，弹性减 小，最后导致血管堵塞。