UGT1A1
个体化治疗与UGT1A1解读
Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676
荟萃分析：FOLFOXIRI(三药联合)进一步提高疗效
PFS
研究 Souglakos (2006) Falcone (2007) 荟萃分析 权重 52% 48% 100% HR (95% CI) 0.83 (0.64-1.09) 0.63 (0.47-0.81) 0.72 (0.60-0.88) 研究 Souglakos (2006) Falcone (2007) 荟萃分析
3.31
0.88-12.38
0.076
0.77
0.24-2.48
0.665
14.66
1.91-112.38
0.01
发热性中性粒细胞减少
1.54
0.74-3.22
0.251
1.38
0.61-3.11
0.435
Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011; 13:846-854.
FOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效
.
缓解率: FOLFOXIRI: 66% FOLFIRI: 41% R0切除率 (仅肝转移.): FOLFOXIRI: 36% FOLFIRI: 12%
©2007 by American Society of Clinical Oncology
OS
研究 Souglakos (2006) Falcone (2007) 荟萃分析 总体效应 HR Z检验=2.66；P<0.01 Cochran’s Q检验=0.03；P=0.87；I2=0%
0.5
0
0.1 1 10 总体效应 OR (log) Z检验=2.89；P<0.01 Cochran’s Q检验=0；P=0.95；I2=0%
UGT1A1基因多态性检测
• DPD点突变检测
– DPD作为5-FU分解过程的关键酶，其活性高低直接决定了5-FU进入 合成代谢和产生核苷酸类似物的量。 – 毒副反应的发生:有些突变使得5-FU的合成途径活跃、降解代谢减 慢，其活性代谢产物的累积可以导致血液、神经以及消化系统的 毒性，这些严重毒副作用有时甚至是致命的。检测对DPD酶活性， 有助于判断治疗的难以程度、制定个体化治疗方案。
• UGT1A1基因多态性检测
– 伊立替康主要用于治疗成人晚期/转移性大肠癌患者的治疗，对小 细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。 – UGT1A1基因多态型与患者治疗的毒副作用密切相关，野生型患者 接受该药物治疗时产生毒副作用风险较低，突变和杂合型则相对 较高。美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在 使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1基因的多态性的情况。
Product Benefits Intended Use
•
每个反应的多突变点的检查 载量灵敏度 >1000 一盒二法，突变灵敏度 5-20% 重现性 > 99% 每突变点价格低 UNG 抗污染的酶系 IVD 仪器和耗材
以结直肠癌、乳腺癌、鼻咽癌、 消化道肿瘤,肝癌、膀胱癌、胃癌 等检测；检测对DPD酶活性影响较 大的A74G、T85C、A1627G、 T1896C、IVS14+1G>A、G2194A点 突变； 判断治疗的难以程度、制定个体 化治疗方案。全血为标本。
UGT1A1*28型(TA)7 测序图
12/15/2016
2013 Lifei-Daan - All Right Reserved
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12/15/2016
2013 Lifei-Daan - All Right Reserved
ugt1a1基因名称
ugt1a1基因名称
UGT1A1基因是人体中的一种重要基因，它在体内发挥着关键的生物功能。
UGT1A1基因编码着一种特定的酶，即UDP-葡萄糖基转移酶1A1，这种酶在肝脏和其他组织中发挥重要作用。
UGT1A1基因的主要功能是催化废物物质的转化和排除。
它能够将许多异物与葡萄糖结合，从而使它们变得更易于排泄。
这种转化作用对于人体来说至关重要，因为它可以帮助我们过滤掉我们摄入的许多有害物质。
除了废物物质的排泄，UGT1A1基因还参与了一些重要的生理过程。
例如，它在胆红素代谢中起着重要作用。
胆红素是血液中的一种黄色物质，它是红细胞分解后产生的。
UGT1A1酶能够将胆红素转化为可溶性的胆红素葡萄糖醛酸，从而使其更容易排出体外。
如果UGT1A1基因发生突变或功能异常，可能会导致胆红素代谢紊乱，进而引发一系列疾病，如遗传性黄疸综合征。
除了胆红素代谢，UGT1A1基因还与药物代谢有关。
一些药物在体内的代谢过程中需要UGT1A1酶的参与。
如果UGT1A1基因存在突变或功能异常，可能会导致药物代谢不畅，影响药效或产生不良反应。
UGT1A1基因的研究对于了解人体生物代谢过程以及药物疗效的个体差异具有重要意义。
通过对UGT1A1基因的研究，科学家可以更
好地了解人体对各种物质的代谢能力，进而为个体化药物治疗提供依据。
UGT1A1基因在人体内发挥着重要的生物功能，参与废物物质的排泄和胆红素代谢等生理过程。
对UGT1A1基因的研究有助于我们更好地了解人体生物代谢过程和药物疗效的个体差异，为个体化药物治疗提供依据。
UGT1A1与依立替康的代谢
UGT1A1与依立替康的代谢尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶（UGTs)UGTs是由内质网装配的跨膜蛋白，具有组织特异性。
能催化多种内源性和外源性的可溶性脂质葡糖醛酸化，增加底物的极性，使其更好的被从体内清除。
人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族。
编码UGT1家族的基因复合体在染色体2q37上，UGT1的基因至少包括13个亚型，并分为更多的亚基：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12。
UGT1A1参与依立替康的代谢UGT1A1基因启动子区具有一定多态性，其不典型TATA盒区域中包含了5-8个TA重复序列。
其中以含6个TA重复序列的基因型最为常见。
并观察到随着TA重复序列数目的增加，UGT1A1表达下降。
UGT1A1的变异型——UGT1A1*28启动子不典型TATA盒区域包含7个TA重复序列，该变异型与UGT1A1表达下降有关，并导致SN-38G水平降低。
在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。
提示UGT1A1基因型的检测可用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。
美国食品和药品监督管理局要求CPT-11的包装上注明该药容易使UGT1A1*28基因纯合子患者产生中性粒细胞减低，并且叮嘱临床医师慎重考虑给药剂量。
Iyer等发现SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子(TA)7/(TA)7和杂合子(TA)6/(TA)7时比野生的基因型(TA)6/(TA)6明显降低，分别减少50％，25％。
各种亚型的活性最大与最小的相差17倍。
那些有较低的葡萄糖醛酸化率的患者积累SN-38引发毒性。
另外一项前瞻性研究显示，20例患有实体瘤的患者接受CPT-11 300mg/m2/3周，基因型为纯合子(TA)7/(TA)7和杂合子(TA)6/(TA)7的患者比野生的基因型(TA)6/(TA)6出现了更多的严重的白细胞减少症和／或腹泻(P=0.001)。
UGT1A1基因突变：不仅仅是黄疸
UGT1A1基因突变：不仅仅是黄疸展开全文郑素军2019年8月23-24日在北京召开的“中华医学会第十九次全病毒性肝炎及肝病学术会议暨2019年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”上，首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授做了“先天性高胆红素血症诊疗进展”的专题报告，现将精华分享如下。
1. Gilbert综合征与Crigler-Najjar综合征可以看做严重程度不同的UGT1A1基因病1.1 UGT1A1基因突变所致黄疸GS与CNS的共同分子遗传学基础是UGT1A1基因突变导致葡萄糖醛酸转移酶活性降低，临床上都表现为高间接胆红素血症。
二者的区别在于葡萄糖醛酸转移酶的活性以及血中胆红素水平不同，因而疾病进展和预后有差异。
因此可以将这两种疾病视为严重程度不同的UGT1A1基因病。
GS代表较轻的一种表型，而CNS I型代表最严重的致死性的表型。
具体临床表现见表1.1.2 Gilbert综合征与Crigler-Najjar综合征相关UGT1A1基因突变GS最常见的UGT1A1基因突变，包括启动子区域TATA盒的TA 插入突变[A（TA）7TAA]（UGT1A1*28），以及1号外显子的错义突变c.211 G> A（p.G71R）（UGT1A1*6）；其中UGT1A1*28在高加索人、非洲人较为常见，而UGT1A1*6在亚洲人群比较多见。
其他较为常见的突变还有位于苯巴比妥反应元件(phenobarbital responsive enhancer module, PBREM)的c.-3156G>A和c.-3279T>G，1号外显子的错义突变c.686C>A(p.P229Q)，以及分别位于4号、5号外显子的错义突变c.1091C>T(p.P364L)、c.1456T>G(p.Y486D)。
需指出的是，c.-3279T>G单独突变并不足以引起GS，它往往和UGT1A1*28共同作用导致GS。
UGT1A1突变结肠癌患者病例讨论
诊疗经过
2016-10-14
患者下腹部胀痛半月余，NRS 3分，结合病史及相关检查结果疑为升结肠
癌，精神、睡眠、二便、食欲可。
辅助检查： 胸部CT：1. 胸部CT平扫未见明显异常。2. 肝多发转移灶
2016-10-15 患者诉胃部不适，精神、睡眠、食欲可，大小便正常。现完善血常规、 血生化、肿瘤标记物等检查，等待病理会诊结果，择期化疗。 血常规：WBC: 14.38*109/L, RBC: 4.93*1012/L, Hb: 147g/L, NE: 9.79*109/L,
精神睡眠可，大小便正常，体重未见明显减轻。
2016年10月14日入院治疗
既往史：否认糖尿病、高血压、肝炎病史，否认药物食物过敏史 家族史：父母体健，兄弟姐妹均体健，无肿瘤家族史 个人史：否认吸烟饮酒史，无药物嗜好史 既往用药史：无 体格检查：精神状态正常，腹部视诊外形平坦，触诊腹壁无压痛 入院诊断：升结肠癌
2016-10-20
患者今日完成本周期治疗，无明显不适，予出院。
出院诊断：升结肠癌（Ⅳ期），肝转移癌
随访：2016-10-30
出院后未出现腹痛、腹泻症状 血常规检测，WBC、NE均正常
治疗药物：
病例讨论问题
该患者UGT1A1纯合突变，抗肿瘤治疗方案如何选择？ 该患者的止痛治疗是否合理？ 该患者的靶向治疗如何选择？
1例UGT1A1突变结肠癌患者
病例讨论
患者基本信息
患者：男，26岁，身高：180cm，体重：69kg 住院时间：2016-10-14至2016-10-20，共7d
病史摘要
UGT1A1
– 在亚洲人群中突变率较高
• UGT1A1*28：-53(TA)6>7
– 在亚洲人群中突变率较低
4
UGT1A1*6分型与CPT-11毒性的相关性
作者 年份
n
疾病
与CPT-11毒性关系
Han
2006
81
非小细胞肺癌
UGT1A1*6纯合突变发生4度中性粒 细胞减少风险增加
卡培他滨2.0g/m2 2.0g Bid d1-7，Q14d。 • 伊立替康减量20%
13
病例分享——副反应
• 轻度胆碱能反应：唾液分泌增多； • 腹泻I度； • 无明显骨髓抑制。
14
病例分享——疗效
日期 2012-5-11 2012-5-30 2012-8-29 2012-9-20 2012-10-23
NPC
hCE2
hCE1 hCE2
Liver Cells
SN38
TOPO-1
UGT1A1 UGT1A9
SN38G
UGT酶（尤其UGT1A1）
SN38
在CPT-11代谢过程发挥重要作用
Diarrhea
UGT1A1 UGT1A10
Intestine
SN38G
b-Glucuronidase
3
UGT1A1*6/*28分型 与CPT-11毒性的相关性
8
病例分享——现病史（1）
• 5年余前因“腹胀、呕吐”诊断肠梗阻，保守治疗无效； • 2007-5-21行急诊剖腹探查术，术中见升结肠横结肠扩
张明显，横结肠近脾曲可及一长约6*5cm肿块，侵犯浆 膜。予横结肠癌根治切除、远端降结肠关闭、近端结肠 造口术。术后病理：(横结肠)粘液腺癌，浸润肠壁全层 至外膜外，系膜淋巴结（0/4）未见癌转移，上下切缘 未见癌。（pT4aN0M0/IIB期）； • KRAS、BRAF基因检测均为野生型； • 术后于2007-6至2007-12行FOLFOX方案化疗12周期； • 于2007-12行结肠造口还纳术；
hPXR介导的UGT1A1报告基因模型的建立及应用的开题报告
hPXR介导的UGT1A1报告基因模型的建立及应用
的开题报告
本研究计划旨在建立一种基于hPXR介导的UGT1A1报告基因模型，并探索该模型在药物代谢研究中的应用。
UGT1A1是一种重要的药物代谢酶，参与多种药物的代谢和消除。
其表达受到多种因素的调控，其中包括核受体hPXR（human pregnane
X receptor）的激活。
因此，本研究将以hPXR作为调节因子，建立
UGT1A1报告基因模型，以实现对UGT1A1基因表达水平的监测和药物代谢研究。
具体研究内容包括以下几个方面：
1. 确定合适的启动子和荧光素表达载体：本研究将从多个启动子片
段中筛选，并将其克隆到荧光素表达载体中，以实现对UGT1A1基因的
可视化监测。
2. 构建hPXR响应元件：通过对hPXR响应元件片段的筛选和克隆，构建hPXR响应元件，以实现对UGT1A1的hPXR介导的调控。
3. 确定适宜的细胞系：本研究将使用多种细胞系进行实验，包括HEK293、A549等细胞系，以确定最适合本模型的细胞系。
4. 评估模型的可靠性：通过对荧光素活性的监测，以及与实际基因
表达水平的对比，评估所建立的UGT1A1报告基因模型的可靠性。
5. 探索模型在药物代谢研究中的应用：通过对药物的添加和检测，
探索所建立的模型在药物代谢研究中的应用。
本研究具有重要的理论和应用价值，可以为药物代谢研究提供一种
快速、可视化的方法。
UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗所致不良反应的临床研究的开题报告
UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗所致不良反应
的临床研究的开题报告
一、研究背景和意义
伊立替康是治疗结直肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤的一种有效药物，但
同时也存在着不良反应。
其中以伊立替康导致的血液系统不良反应最为
常见，如白细胞下降、贫血等。
据统计，约有10%的患者服用伊立替康
后出现不良反应。
UGT1A1基因是一种编码UDP葡萄糖醛酸转移酶的重要基因，在伊
立替康代谢过程中发挥着重要的作用。
该基因的多态性会影响到伊立替
康在体内的代谢速率，从而影响药物的疗效和毒性。
因此，检测患者
UGT1A1基因的多态性，对于判断患者是否具有伊立替康的不良反应风险，具有重要的临床意义。
二、研究方法和计划
本研究将选取200名接受伊立替康化疗的患者为研究对象，通过PCR-RFLP技术检测患者UGT1A1基因的多态性。
针对不同基因型的患者，分析其伊立替康不良反应的发生率和严重程度，并与无多态性基因型的
患者进行比较。
同时，本研究将对不同基因型患者伊立替康代谢过程中的药物浓度
进行检测，分析不同基因型患者药物代谢速率的差异。
三、研究预期结果
通过本研究，可以更加准确地了解伊立替康不良反应的发生机制，
并对患者是否具有不良反应的风险做出更加合理的判断。
此外，研究结
果还可以为临床中个体化用药提供参考，实现精准药物治疗。
伊立替康UGT1A1检测
源奇公司目前现状介绍
规模
香港上市铭源医疗下属公司， 高新科技企业。资产规模
5 亿人民币
生产能力
1000平米GMP厂房，10万级洁净生产 车间，年生产能力
240万份试剂
产品
100多种成形肿瘤基因检测试剂， 获SFDA批准用于临床检测
4个产品，7个基因
人员
研究生以上学历50%，专科以上45%
共70多人，市场20多 人
PCR产物进行毛细管 电泳（genescan）
UGT1A1 SNP基因 型分析
UGT1A1*28检测项目方法学比较
FDA 批准UGT检测
• 用于检测UGT1A1基因的等位基 因*1 (TA6) 和 *28 (TA7)基因型
• 标本为外周血 • 费用: $150 $500
UGT1A1 检测（2019年9-12月）
伊立替康UGT1A1检测
LOGO
内容概要
•UGT1A1在临床检测的意义 •UGT1A1检测的方法学和检测流程
毒性反应: 伊立替康使用时永远的担忧?
▪ 拓扑异构酶I的抑制剂 ▪ 2019年被FDA批准上市 ▪ 适应症:
晚期结直肠癌、晚期肺癌 毒性反应:
致死性严重腹泻
UGT1A1基因型检测的临床意义
基因试剂测序
基因重排
肺癌相关 融合基因
20
谢 谢！
1、ＵＧT１Ａ１基因多态性检测可降低 临床盲目使用伊立替康产生毒副作用的 风险（腹泻和粒细胞减少）。
2、进一步明确不同基因型和剂量调整 的关系。
ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｐｒ ．２０１１，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ． 4
UGT1A1 是一种什么酶
尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶（UGTs)是一大类能催化葡 萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶，主要存在于肝脏
UGT1A1、SLCO1B1基因多态性与伊立替康化疗不良反应的研究进展
UGT1A1、SLCO1B1基因多态性与伊立替康化疗不良反应的研究进展伊立替康是一种用于治疗结直肠癌的化疗药物，但是在治疗过程中会出现不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等。
近年来，有研究发现伊立替康化疗不良反应和UGT1A1、SLCO1B1基因多态性相关。
UGT1A1基因位于16q22.1区域，编码乙酰化酚类物质的酬葡糖基转移酶，是伊立替康主要代谢酶。
研究表明，UGT1A1*28基因多态性与伊立替康的药动学和不良反应有关。
UGT1A1*28等位基因是该基因多态性中最为突出的，其特点是含有TA重复序列，导致UGT1A1基因转录水平降低，从而影响伊立替康的代谢。
研究发现，携带UGT1A1*28等位基因的患者在服用伊立替康后，肝毒性和血液系统毒性的发生率更高。
SLCO1B1基因位于12p12.2区域，编码乳酸激酶的信号分子，还参与多种药物的转运。
SLCO1B1基因rs4149056位点多态性与伊立替康的药代动力学和不良反应也有关，SLCO1B1rs4149056基因多态性常见基因型为CC、CT、TT。
研究发现，携带CT和TT基因型的患者在服用伊立替康后，药物的暴露度较高，肝毒性和其他毒性的发生风险也更高。
UGT1A1、SLCO1B1基因多态性与伊立替康化疗不良反应的关系已经得到了越来越多的研究支持。
因此，遗传检测可以帮助医生评估患者的药物代谢能力和潜在风险，在医学个体化治疗中发挥重要作用。
此外，对于患者，基因检测可以使他们更加清楚自己的药物反应类型，有利于提前预防和治疗不良反应。
总之，UGT1A1、SLCO1B1基因多态性与伊立替康治疗不良反应有关。
未来的研究将进一步探讨这些基因对其他化疗药物的药动学和不良反应是否也有影响，为个体化治疗提供更多支持。