第5章 药物对神经系统的毒性作用
第二篇 作用于外周神经系统的药物5至10章
江苏农林职业技术学院
1
作用于外周神经系统的药物
外周 神经系统
传入神经纤维 （感觉神经）
传出 神经纤维
植物性 神经系统
运动 神经系统
交感神经 副交感 神经
2
作用于外周神经系统的药物
传入（感觉）
中枢
运动 副交感
交感
脏器
感受器 肌肉
3
作用于外周神经系统的药物
概念：
作用于外周神经系统的药物就是 作用于传入、传出神经系统的药物。
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(三)传出神经递质和受体
②烟碱型胆碱受体——
位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞 膜上的胆碱受体，对烟碱较敏感， 称 为 烟 碱 型 胆 碱 受 体 （ Nicotinic Receptors，N受体），简称N胆碱受 体，N受体。这些受体兴奋引起的 效应称烟碱样作用，即N样作用。
N受体可分为神经元型（N1型） 和肌肉型（N2型）两种亚型。 N1受体：位于神经节细胞膜上 N2受体：位于骨骼肌细胞膜上
(六) 传出神经系统药物的作用与分类
一、传出神经系统药物的分类
按着传出神经药物对突触传递过程的主要 作用环节 (递质或受体)及作用性质 (拟似或拮 抗，激动或阻断)进行分类。
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二、常用药物
（一）拟胆碱药 （二）抗胆碱药 （三）拟肾上腺素药 （四）抗肾上腺素药
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（一）拟胆碱药
1） 氨甲酰胆碱（carbacholine)
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（四）传出神经递质的作用
2、肾上腺素能神经递质的
作用
（1）α样作用—— 是兴奋α受体所呈现的作用，
表现为血管收缩，血压升高等。 （2）β样作用——
是兴奋β受体所呈现的作用， 表现为心跳加快，心肌收缩力 加强，平滑肌松弛，脂肪和糖 原分解等。
第五章 影响毒性作用的因素
5、染毒时机和方式 给实验动物空腹染毒比胃内充盈时染毒，毒物 吸收得快。一定剂量的毒物混于饲料中喂饲，要比 灌胃投药毒效应轻。相同剂量的毒物在一天内多次 投予，比集中在短时间内一次投予时血中的浓度低 得多。而连续无间歇的染毒，则毒性反应明显。因 此染毒条件的控制，对研究化学物质的毒性反应也 是很重要的。 6、交叉接触 毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态 毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物，经皮涂布接触 时，应将涂布处密封起来，以防其蒸汽经呼吸道吸 收或动物舔食涂布部位，引起经消化道吸收。
性别、妊娠和激素
妇女在妊娠、哺乳、月经期及更年期 对毒物的耐受力都要降低，某些毒物还可 通过胎盘影响胎儿的发育，甚至造成流产， 哺乳期中毒则毒物经乳汁对哺乳婴儿造成 不同程度的影响，故妇女在这些时期的食 品、用药上有许多禁忌。
激素可影响某些酶的活性。
习惯性、敏感性
长期小剂量地使用某种毒物，可降低
当两种或两种以上的化学物质同时或 先后作用于机体，有些可相互影响而加强 或减弱彼此间对机体的毒作用，这种作用 称为联合作用 。 有四种类型的效应：
1）无关作用（inrelevant action）：又称独 立作用。同时存在的各种有害因素因各自 作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不 同，所引发的生物效应也不相互干扰，从 而表现出各自的毒性效应。 2）协同作用（synergism）：联合作用产 生的效应大于混合有害因素中每个单项因 素效应的总和。
4、分散度 吸入粉尘状态的毒物时其毒作用依其分 散度而异。粒径大于10 微米的空气颗粒污 染物在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗 粒才能进入呼吸道深部。固体毒物的分散 度不仅和它进入呼吸道的深度和溶解有关， 而且还影响它的化学活性。
三、不纯物含量
06第5章 影响毒性作用的因素
麻醉作用增强,其后因水溶性过小,麻醉作用 反而减弱；甲醇、丁醇、戊醇的毒性较乙醇、 丙醇大；甲醛在体内可转化成甲醇和甲酸， 毒性较大；随后的高级脂肪醇毒性逐渐减小。 分子中不饱和键增多，活性增大而毒性增强。 如对眼结膜的刺激作用，丙烯醛大于丙醛， 丁烯醛大于丁醛。
1.1.2 烃基与卤素取代
对非烃类化合物分子中引入烃基，使脂溶性增高， 易于透过生物膜，毒性增强。但烃基结构可增加毒 物分子的空间位阻，从而使毒性增强或减弱。 卤素有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素使分子 极性增加，更易与酶系统结合，使活性增强。如氯 化甲烷对肝脏的毒性强弱顺序为：CCl4＞CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 ，麻醉作用的强弱顺序为 CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 。
1.6 溶剂
有的溶剂和助溶剂可改变化合物的理化性质
和生物活性。如DDT的油溶液的毒性比水溶液 要大得多，敌敌畏和二溴磷的丙二醇溶液比 吐温-80溶液的毒性要大，因丙二醇的烷氧基 可与该两种毒物的甲氧基发生臵换而生成毒 性更强的产物。 因此，在产品生产时一般应尽可能选用无毒、 与活性成分不发生反应的溶剂或助溶剂。
对毒物的反应，也可影响毒物的理化性质， 因而可影响毒物的毒性。主要环境因素有： 2.1 温度 2.2 湿度 2.3 气压和光线 2.4 其他化合物的同时存在
2.1 温度
气温升高可使机体的毛细血管扩张，血液循环加快、 呼吸加速，经皮和呼吸道吸收的化合物的吸收速度 加快。毒物的毒性增强。 气温升高也可使出汗增加，氯化钠经汗液排出增加， 胃液分泌减少，胃酸降低，影响化合物经胃肠的吸 收，急性毒性减弱。但同时尿液减少而使化合物的 排泄减慢，慢性或亚急性毒性增强。 温度过高，机体对毒物的耐受力降低，对毒物的清 除能力也降低，因而毒性增强。
药物毒理学试题和答案
第一章一、选择题1.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指A.有毒B.毒性 C毒素D.毒物 E.靶器官2.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指A.机制毒理学B.应用毒理学C.描述性毒理学D.临床毒理学E.职业毒理学3.研究药物过敏性最理想的动物是A.家兔B.大鼠C.小鼠D.豚鼠E.家犬4.药物毒性作用的通路分为A.一个B.两个C.三个D.四个E.五个5.药物导致的转录失调最常见的作用部位是A.基因启动区域B.转录因子C.转录前复合物D.信号传达的网络部位E.信号分子的合成、储存、释放部位6.氟乙酸盐影响线粒体ATP的合成是通过A.干扰电子传递链B.抑制ATP合酶的活性C.抑制电子经由电子传递链传递给氧D.干扰细胞色素氧化酶E.使钙离子上升7.细胞凋亡和细胞增殖可以阻断A.组织坏死B.纤维症C.致癌D.炎症E.蛋白合成二、填空题1.急性毒性一般多损害（循环、呼吸、神经）系统。
三、名词解释1.有毒指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。
2.毒性指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。
3.毒物指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。
4.毒素一般指天然存在的毒性物质。
5.毒性反应指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织发生的危害性反应。
6.药物的局部毒性作用药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。
7.全身毒性药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。
8终毒物指与内源性靶分子起作用，并导致结构和功能改变的毒性作用化学物质。
四、简答题1.新药临床前毒理学研究的目的?（1）发现中毒剂量（2）发现毒性反应（3）确定安全范围（4）寻找毒性靶器官（5）判断毒性的可逆性2.毒性反应类型?（1）非共价键结合（2）共价键结合（3）氢键吸引（4）电子转移（5）酶反应3.靶分子是否产生毒性与下列因素有关?（1）能否与靶分子结合并进一步影响功能（2）在靶位是否达到有效浓度（3）改变靶点4.靶分子的毒物效应包括几方面?（1）靶分子功能障碍（2）靶分子结构破坏：（3）新抗原形成5.修复不全导致的毒性?（1）组织坏死（2）纤维症（3）致癌四、论述题1.药物毒性临床前评价通常做哪些试验?第一水平急性毒性试验：（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。
药物毒理学试题和答案
药物毒理学试题和答案第一章一、选择题1.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指A.有毒B.毒性C毒素D.毒物E.靶器官2.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指A.机制毒理学B.应用毒理学C.描述性毒理学D.临床毒理学E.职业毒理学3.研究药物过敏性最理想的动物是A.家兔B.大鼠C.小鼠D.豚鼠E.家犬4.药物毒性作用的通路分为A.一个B.两个C.三个D.四个E.五个5.药物导致的转录失调最常见的作用部位是A.基因启动区域B.转录因子C.转录前复合物D.信号传达的网络部位E.信号分子的合成、储存、释放部位6.氟乙酸盐影响线粒体ATP的合成是通过A.干扰电子传递链B.抑制ATP合酶的活性C.抑制电子经由电子传递链传递给氧D.干扰细胞色素氧化酶E.使钙离子上升7.细胞凋亡和细胞增殖可以阻断A.组织坏死B.纤维症C.致癌D.炎症E.蛋白合成二、填空题1.急性毒性一般多损害（循环、呼吸、神经）系统。
三、名词解释1.有毒指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。
2.毒性指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。
3.毒物指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。
4.毒素一般指天然存在的毒性物质。
5.毒性回响反映指在剂量过大或药物在体内积蓄过多时，对用药者靶组织发生的危害性回响反映。
6.药物的局部毒性作用药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。
7.全身毒性药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。
8终毒物指与内源性靶分子起感化，并招致结构和功能改变的毒性感化化学物质。
四、XXX1.新药临床前毒理学研究的目的?（1）发现中毒剂量（2）发现毒性反应（3）确定平安范围（4）寻找毒性靶器官（5）判断毒性的可逆性2.毒性反应类型?（1）非共价键结合（2）共价键结合（3）氢键吸引（4）电子转移（5）酶回响反映3.靶分子是否产生毒性与下列因素有关? （1）能否与靶分子联合并进一步影响功能（2）在靶位是否达到有效浓度（3）改变靶点4.靶分子的毒物效应包括几方面?（1）靶分子功能障碍（2）靶分子结构破坏：（3）新抗原形成5.修复不全招致的毒性?（1）组织坏死（2）纤维症（3）致癌四、论述题1.药物毒性临床前评价通常做哪些试验?第一水平急性毒性试验：（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。
(完整版)药物毒理学试题和答案
第一章一、选择题1.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指A.有毒B.毒性 C毒素D.毒物 E.靶器官2.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指A.机制毒理学B.应用毒理学C.描述性毒理学D.临床毒理学E.职业毒理学3.研究药物过敏性最理想的动物是A.家兔B.大鼠C.小鼠D.豚鼠E.家犬4.药物毒性作用的通路分为A.一个B.两个C.三个D.四个E.五个5.药物导致的转录失调最常见的作用部位是A.基因启动区域B.转录因子C.转录前复合物D.信号传达的网络部位E.信号分子的合成、储存、释放部位6.氟乙酸盐影响线粒体ATP的合成是通过A.干扰电子传递链B.抑制ATP合酶的活性C.抑制电子经由电子传递链传递给氧D.干扰细胞色素氧化酶E.使钙离子上升7.细胞凋亡和细胞增殖可以阻断A.组织坏死B.纤维症C.致癌D.炎症E.蛋白合成二、填空题1.急性毒性一般多损害（循环、呼吸、神经）系统。
三、名词解释1.有毒指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。
2.毒性指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。
3.毒物指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。
4.毒素一般指天然存在的毒性物质。
5.毒性反应指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织发生的危害性反应。
6.药物的局部毒性作用药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。
7.全身毒性药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。
8终毒物指与内源性靶分子起作用，并导致结构和功能改变的毒性作用化学物质。
四、简答题1.新药临床前毒理学研究的目的?（1）发现中毒剂量（2）发现毒性反应（3）确定安全范围（4）寻找毒性靶器官（5）判断毒性的可逆性2.毒性反应类型?（1）非共价键结合（2）共价键结合（3）氢键吸引（4）电子转移（5）酶反应3.靶分子是否产生毒性与下列因素有关?（1）能否与靶分子结合并进一步影响功能（2）在靶位是否达到有效浓度（3）改变靶点4.靶分子的毒物效应包括几方面?（1）靶分子功能障碍（2）靶分子结构破坏：（3）新抗原形成5.修复不全导致的毒性?（1）组织坏死（2）纤维症（3）致癌四、论述题1.药物毒性临床前评价通常做哪些试验?第一水平急性毒性试验：（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。
++5 第五章 毒性作用影响因素
三、其他因素对毒作用的影响
(一)健康状况 (二)年龄
毒 作 用 代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性
幼年 成年 老年
年龄
(三)性别
(四)生活方式
(五)营养条件
其他因素对毒作用的影响
1、健康状况
肝病和肾病等对于外源化学物的ADME会产生不同程度的 影响： – 严重肝病患者的肝内细胞色素P-450酶系含量下降50%， 对许多化学物的代谢转化作用会产生明显影响。 – 肾病患者由于体内作为重要排泄器官的肾脏出现功能 下降或衰竭，对许多化学物的排泄半衰期延长，这对 于药效和毒效都会产生影响。 免疫状态和过敏性体质 – 过低或过高的免疫反应水平都可能对毒作用带来不良 的后果。 不利的环境或应激 – 感冒和过度的噪音引起应激，可增加芳香族的羟基化 作用。
分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。
大于10μ m颗粒在上呼吸道被阻， 5μ m以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于0.5μ m的颗粒易经呼吸道再排出， 小于0.1μ m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
比重：气态或蒸汽态外源化学物可因比重不同而分层。一般
有毒气体或烟雾的比重较轻浮在上方，故遇到危急情况时应 该匍匐逃生。
– 三氧化二砷（砒霜）在水中的溶解度是三硫化二砷（雄黄）的三万倍， 其毒性远大于后者； – 铅化物在水中的溶解度为PbO>Pb>PbSO4>PbCO3，其毒性大小次序亦 如此。
另外，化学物的水溶性还可影响其毒作用部位。
– 水溶性的刺激性气体如氟化氢、氨等主要溶解于上呼吸道表皮粘膜，并 引起局部刺激和损害作用； – 不易溶解的气体如二氧化氮，则可深入到呼吸道的深部及肺泡，并引起 肺水肿。
第 五 章 毒性作用影响因素
第五章-精神神经疾病治疗药
苯甲酰胺类
“必利”类药物为苯甲酰胺类的典型，具有与氯丙嗪相似的抗精神 病作用。如舒必利、硫必利、奈莫必利和瑞莫必利等
二苯二氮卓类及其衍生物
氯氮平为选择性多巴胺神经抑制剂，特异性地作用于中脑皮层的多 巴胺神经元，椎体外系副作用小，是第一个非典型精神病药物。 氯噻平是对氯氮平进行构效关系研究时发现的药物，具有很好的抗 幻觉、妄想的作用，可用于精神分裂症。
（二）非选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂
盐酸阿米替林
抑制NE和5-HT重摄取，适用于各种抑郁症的治 疗，尤其对内因性精神抑郁症的疗效好。
阿米替林的代谢途径
（三）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂
作用机制：选择性5-羟色胺摄入抑制剂抑制神经元对5-羟色胺的 重摄取，延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强了5-羟 色胺引起的神经递质活性。
第五章 精神神经疾病治疗药 Psychotherapeutic Drug
根据其作用特点和临床应用可分为：
抗精神病药：适用于各种精神分裂症，使病人恢
复正常理智。
抗抑郁药：适用于抑郁症，改善患者情绪。 抗焦虑药：消除紧张和焦虑状态，改善睡眠。 抗躁狂药：主要治疗病态的情感活动过分高涨
第一节 经典的抗精神病药 (Antipsychotic Drugs)
氯氮平的合成路线
5-HT2/D2受体平衡拮抗剂—利培酮
拼合设计而成，选择性5-HT2拮抗剂利坦色林中噻唑并嘧啶用生物电子等排体哌 啶并嘧啶酮替代，药物分子中的1,2-苯并噁唑相当于强效的D2拮抗剂氟哌啶醇中 的对氟苯基哌啶片段。 拼合药物独特之处在于，是高选择性的5-HT2/D2受体平衡拮抗剂，疗效高而锥 体外系不良反应很少。
吩噻嗪类药物与受体的作用方式
按照药物的作用方式，把多巴胺受体分为A、B、C三个部分，多巴胺与受体之间 的相互作用也有A、B、C三个部分 B部分的立体专属性最高，C部分次之，A部分立体专属性最小 B部分必须由三个成直链的碳原子组成，若将直链变为支链，药物与多巴胺的B 部分不匹配，抗精神病活性明显下降 C部分即吩噻嗪环部分和受体表面作用的重要部分，吩噻嗪环结构是沿N-S轴折 叠的，且分子与受体是沿N-S轴发生作用。取代基原离受体表面，故立体影响较 小，2位取代基为吸电子基使N原子核S原子的电子密度降低，利于其和受体的相 互作用
药物毒理学重点知识总结
毒理学第一章1、药物在机体发挥药理作用或产生毒理作用的组织器官可完全不同2、靶部位、毒性靶组织(器官)3、同一药物可能有不同的毒性靶部位，而不同的药物可能具有相同的靶部位4、毒性作用方式：直接作用、间接作用毒性作用靶部位并一定是其浓度最高的部位药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为剂量-效应关系。
量反应：毒性效应强弱呈持续增减的量变。
质反应：有些毒性效应只能用全或无、阴性或阳性等表示。
TI=LD50/ED50，治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物安全。
ED95~LD5之间的距离，称为安全范围。
该值越大越安全。
药物毒性作用分类1、速发性、迟发性2、可逆性、不可逆性3、局部毒性、全身毒性药物毒性作用机制一、从给药部位到靶组织二、终毒物与靶分子相互作用三、细胞功能紊乱及损伤四、修复紊乱或错误修复第二章(一)经消化道吸收1、单纯扩散，脂溶性大、解离度小2、多种因素可影响吸收：药物本身理化性质、pH值、胃肠蠕动、食物量和质3、金属离子及盐类可与药物结合，降低溶解度而影响吸收4、重金属及盐类可与蛋白质结合成不溶性沉淀而影响吸收5、首过效应是影响消化道吸收的重要因素(二)经呼吸道吸收1、吸收迅速且完全的是气体、小颗粒气溶胶和脂/水分配系数较高的药物2、易溶于水的气体药物在上呼吸道吸收，鼻粘膜可减轻水溶性气体和高反应性气体对肺部的损伤3、水溶性较差的气体药物主要吸收部位在肺泡4、粉状物质或气溶胶则在呼吸道表面附着，易引起毒性4、经呼吸道吸收药物的毒性取决于其在血液中的溶解度及与血细胞结合的程度5、呼吸道清除颗粒相对较困难，长期吸入颗粒易引起纤维样病变(三)经皮肤吸收1、表皮脂质屏障、附属器官2、第一相为透过角质层，限速过程，皮肤的通透性取决于扩散力和角质层厚度3、第二相为透过表皮层，扩散吸道清除颗粒相对较困难，长期吸入颗粒易引起纤维样病变4、影响经皮吸收的因素：皮肤方面主要为角质层的厚度及含水量药物方面主要为脂溶性和分子量(四)注射吸收1、肌内注射及皮下注射主要取决于局部循环2、静脉注射及动脉注射不存在吸收问题，较易产生毒性二、药物分布环节的毒性初期主要靠血流后期主要取决于组织亲和力药物进入细胞过程：被动扩散（脂溶性、解离程度）、主动转运(一)表观分布容积1、血浆、组织间液、细胞内液2、药物发生毒性作用的靶组织或靶器官并非一定是其分布浓度最高的组织3、组织亲和力、蓄积存储组织(二)药物在组织器官中的蓄积1、血浆蛋白结合：可逆性、结合型药理(毒理)活性暂时消失呈储存状态、特异性低易发生置换、广泛性2、在肝肾中蓄积：浓度较高3、在脂肪组织中蓄积：亲脂性，自我保护机制4、在骨骼组织中蓄积：在骨骼表面物质(无机羟磷灰石结晶)和周围液体(细胞内液)之间发生吸附交换(三)体内屏障1、血脑屏障：脂溶性小或极性大药物难以穿透，自我保护机制2、胎盘屏障：进入较慢，胎盘具有一定的生物转化作用3、血眼屏障、血睾屏障等三、药物生物转化环节的毒性1、第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合2、I相反应显著改变药物固有活性，II相反应增加药物的极性3、肝脏微粒体细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽S-转移酶2、谷胱甘肽S-转移酶(GST)：(1)II相(结合)反应中的重要酶系(2) 催化还原型谷胱甘肽(GSH)与药物(毒物)结合(3)可被亲电子基、超氧阴离子、活性氧和活性氮修饰激活，加快灭活亲电子基团四、药物排泄环节的毒性(一)经肾排泄1、肾小球滤过：分子量，血浆蛋白结合率2、被动扩散：pKa、pH3、主动分泌：弱酸性通道、弱碱性通道，竞争性抑制(二)经消化道排泄肝肠循环，易引起毒性(三)经呼吸道排泄挥发性药物或气体(四)其它途径排泄乳汁：易对婴儿产生毒性，杀虫剂、乙醚、咖啡因、金属等药物进入体内产生毒性作用的因素：1、药物固有的作用特征2、药物到达靶器官的量和滞留时间3、机体对药物的处置能力4、机体靶器官对药物的易感性一、毒代动力学研究目的1、阐明量效关系和时效关系2、预测靶器官，解释机制3、明确重复给药对动力学特征影响4、探索种属差异，推荐临床剂量5、明确终毒物，进行安全性评价二、毒物代谢动力学研究内容1、房室模型(1)一室模型①静脉注射染毒②非静脉注射染毒③重复染毒(2)二室模型①大多数药物(毒物)的体内过程符合二室模型②包括中央室和周边室③可分为分布相和消除相，各相的药动学参数不同2毒物代谢动力学参数1、速率常数：(1)零级动力学苯妥英钠、阿司匹林、氯丙嗪等①恒量(恒速)消除②超过机体最大消除能力③t1/2随起始浓度下降而缩短④易导致体内药物蓄积中毒个体化用药(2)一级消除动力学①消除速率与体内药物量成比例②血浆半对数浓度与相应的时间呈直线关系③t1/2恒定④按固定消除速率常数消除(3)非线性消除动力学①药物浓度高时服从零级动力学②药物浓度低于饱和浓度时服从一级动力学③大部分毒物的体内变化过程2表观分布容积越大，毒性越大。
第5章毒性作用的影响因素
一、物种、品系及个体的遗传学差异
2 代谢差异
本质：代谢酶的差异，影响毒性的主要因素。
量的差异意味着占优势的代谢途径不同 质的差异是指酶的多态性
苯胺：猪体内转化为邻氨基苯酚，毒性强，而兔体
老年动物对某些药物代谢能力较低，在体 内清除减少，利多卡因。
二、宿主其他因素对于毒性作递质的合成能力下降，会
加强某些毒物的神经毒性
CS2 多巴胺β-羟化酶 多巴胺 肾上腺素
二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响
3 性别
雄性比雌性有更快的生物转化速度
LOAEL
相加作用
化学物A
化 学 物
靶 器 官
效 应
效应B
A
B
一、非交互作用
2 独立作用（independent action）
各化学物毒性效应不同，但 互不影响； 总效应是由每个化合物的反 应的总和决定。 简单不同作用（反应相加）
LOAEL
独立作用
化学物A
效 应
靶
A
A
化 学 物
靶
一 化学结构
2 异构体和立体异构的影响
六六六：六氯环己烷，有七种同分异构体。 γ-六六六急性毒性强；α-六六六致癌性强； α、γ-六六六兴奋中枢神经系统作用强； β、δ-六六六则抑制中枢神经系统。 基团的位置：如带两个基团苯环的毒性 对位＞邻位＞间位；对氨基酚 分子对称的＞不对称的； 反应停：S(-)镜像物比R(+)镜像物胚胎毒性更强。
二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响
2 年龄
药物代谢酶系统 婴儿的药物代谢酶不完善。
《药物毒理学 》教学大纲
药物毒理学药物毒理学是一门研究药物对生命有机体有害作用及其机制的科学。
药物毒理学研究是指导新药研究与开发，对药物的毒性进行危险性评估不可缺少的重要手段。
本门课程主要包括药物毒理学基础理论，药物的各种毒性作用和评价方法，以及药物非临床安全性评价的毒理学研究内容。
通过理论课教学，使学生掌握药物毒理学的基本概念、研究内容、药物毒性作用的机制和规律，为将来从事药物的实验研究和申报，以及安全性评价等工作打下基础。
本门课程共16学时，其中理论课16学时，暂未开设实验课。
一、课程说明课程编号：240107Z10课程名称（中/英文）：药物毒理学/Drug Toxicology课程类别：选修学时/学分：16/1先修课程：生物化学、生理学、病理生理学、免疫学、药理学适用专业：药学专业教材、教学参考书：楼宜嘉主编：《药物毒理学》（人民卫生出版社，北京，第4版）二、课程设置的目的意义药物毒理学是一门研究药物对生命有机体有害作用及其机制的科学。
药物毒理学研究是指导新药研究与开发，对药物的毒性进行危险性评估不可缺少的重要手段。
本门课程主要包括药物毒理学基础理论，药物的各种毒性作用和评价方法，以及药物非临床安全性评价的毒理学研究内容。
通过学习使学生了解药物毒理学的基本概念、研究内容，掌握外源化学物对生物体的毒性作用规律和化学性疾病的特点，了解毒理学在生理、生化、胚胎发育、遗传、疾病研究及新药开发研究中的应用，重在拓宽学生的视野，培养科研思维能力。
三、课程的基本要求通过该课程学习，使学生掌握药物毒理学的概念，药物毒理学研究的目的和意义，药物的毒性作用的类别；掌握毒物的吸收、分布、生物转化与排泄的概念及影响因素；掌握药物对全身各系统（心血管、呼吸、神经、内分泌，泌尿系统等）毒性作用特点及机制；掌握药物毒理学研究的基本方法及原则；这些理论知识对指导临床安全用药具有重要意义，也有助于培养学生的科研思维能力。
四、教学内容、重点难点及教学设计五、实践教学内容和基本要求本课程为选修课，暂不开设实验课。
药物对神经系统造成的毒性作用
神经纤维==轴突+髓鞘 厚，称有髓鞘神经纤维 myelinated nerve fiber 薄，称无髓鞘神经纤维 unmyelinated nerve fiber
髓鞘在外周许旺细胞膜多层包裹而成，在 中枢由少突胶质细胞oligodendrogliocytes 形成。
能量需求:利用葡萄糖有氧代谢来满足旺盛的
能量要求。
轴索运输：神经元除了合成蛋白的之外，还
需要担负起包括突起在内的远距离的分配物质 的能力。
药物对神经系统造成的毒性作用
髓鞘形成与维护：需要神经系统特有的代谢
性蛋白质和结构蛋白质。
神经传导
主要的神经递质包括：乙酰胆碱、去甲肾上腺素、 多巴胺、5-羟色胺等。
临床表现形式：帕金森综合症 急性肌张力障碍 静坐不能 迟发性运动障碍
药物对神经系统造成的毒性作用
二、按神经系统功能损害分类
将药物对神经系统损害按损害部位和功能障碍分为 脑损害和精神异常、脑神经损害、脊髓损害、神经 肌肉损害等
脑损害和精神异常:脑损害可由于药物的直接毒
作用和变态反应而发病。 药物引起的脑损害临床上：脑病、癫痫、脑血管损 害等。 其病变包括炎性反应、弥散性出血和脱髓鞘性病变。
长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇：可引起微管相关 性神经毒性。
药物对神经系统造成的毒性作用
髓鞘损害
髓鞘是神经元突起的电绝缘物质，如果髓鞘缺 乏，可延缓神经传导，还会造成神经突起之间 的传导异常。 药物对髓鞘的损害有两种：引起髓鞘层分离， 又称髓鞘水肿；选择性脱髓鞘作用。
药物对神经系统造成的毒性作用
胺碘酮：广谱抗心律失常药。周围神经脱髓鞘神 经病
精神病
药物对神经系统造成的毒性作用
药物毒理学复习题
药物毒理学复习题————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期:2015药物毒理学复习题第一章总论一、填空题1、从药物研制开发（临床前研究）的角度来看,药物的毒性作用可分为:①,②,③，④。
2、从临床应用的角度来看,可将药物毒性作用列为几种：① ,②，③ ,④，⑤⑥。
３、大多数毒性作用是在治疗过程中给药后不久出现的,称为①毒性作用；有些毒性作用却可在给药后很久才出现,所以又称为②毒性作用。
4、有些药物的毒性作用在停药或减量可逐渐减轻消失,就称其为①毒性作用;而有的毒性作用一旦出现，就不可逆转，称为②毒性作用。
５、药物仅在首次接触的局部产生毒性效应,称为药物的①毒性作用;而药物被吸收进入循环分布于全身产生效应,则称为②毒性作用。
6、根据药物给药剂量及途径不同，毒性作用可分为药物对机体的①和②损伤两种。
7、终毒物与靶分子的反应类型包括：① ,② ,③，④和酶反应。
８、药物毒性作用的靶分子通常是大分子,如核酸，尤其是①和②；但小分子如脂质也通常作为药物毒性作用的靶分子。
9、终毒物与靶分子反应的毒物效应包括:①，②和③。
10、药物毒性发展的第3步是毒物与靶分子反应而损伤细胞功能。
包括:①和②。
1１、毒性发展的第4步是①。
修复机制可发生在分子、细胞和组织层面,其中分子层面的修复涉及② ,③和脂质，而组织层面的修复则体现为④和增生。
12、修复不全的情况可发生在分子、细胞和组织水平。
许多毒性类型涉及不同水平的机制,其中严重的结果有:①，②和③。
二、名词解释药物毒理学（drug tｏxiｃology)：量反应( gｒadeｄresｐonse)质反应（quantａl response)半数致死量(LＤ5０):治疗指数(thｅrapeutiｃiｎｄｅx, TI）毒性反应（tｏｘiｃreacｔioｎ）:特异质反应急性毒性试验(acｕteｔoxiｃｉty）：终毒物(ultimate ｔoｘicａｎｔ)三、问答题1．药物毒理学研究的目的及意义。
药物毒理学复习题 - 医科大学网络教育学院
中国医科大学网络教育学院药物毒理学复习题第一章总论一、名词解释1、药物毒理学2、药物的毒性作用3、靶部位4、毒物5、毒素6、最小中毒量7、量反应8、质反应9、安全范围10、治疗指数11、变态反应12、毒性反应13、致癌性14、生殖毒性和发育毒性15、致突变与遗传毒性16、特异质反应17、迟发性毒性作用18、速发性毒性作用19、可逆性毒性作用20、不可逆性毒性作用21、局部毒性作用22、全身毒性作用23、终毒物二、问答题1、药物毒性作用的类别有哪几种？2、新药临床前安全性评价的主要目的是什么？3、试述新药临床前毒理学研究的局限性有哪些？4、和新药上市后仍应注意的问题？5、药物毒理学在临床药学中的主要应用有哪些？6、终毒物和靶分子间的毒性反应类型有哪些？7、修复不全导致的毒性有哪些？第二章药物/毒物代谢动力学一、名词解释1、药物毒代动力学2、生理毒代动力学3、谷胱甘-S-转移酶4、肝脏微粒体细胞色素P450酶二、问答题1、生理毒代动力学房室模型的优点和缺点有哪些？2、药物在组织的储存部位有哪些？3、药物进入机体后是否产生毒性作用，与哪些因素有关？第三章药物对血液系统的毒性作用一、名词解释1、血液毒性2、化学源性低氧症3、组织毒低氧二、问答题1、药物血液毒性通常包括哪两方面内容？2、药物对红细胞的毒性作用可分为那两个类型？3、举例说明，药物引起的硫血红素珠蛋白常出现在那三种情况？4、试述药物引起骨髓增生异常综合症或白血病的可能机制？5、铅中毒时引起贫血的机制如何？第四章药物对免疫系统的毒性作用一、名词解释1、药源性免疫介导疾病2、免疫抑制3、自身免疫4、细胞因子5、超敏反应二、问答题1、药物对机体免疫系统毒性反应有哪几种？2、药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮有那些共同点？那些异同点？3、用于评价药物免疫毒性的分析方法有那些？4、简述I型超敏反应的机制。
5、简述Ⅱ型超敏反应的机制。
6、简述Ⅲ型超敏反应的机制。
药物合成反应课件-第5章
不易透过脑血屏障，中枢作用小，第二代抗过敏药物
三、组织胺H1受体拮抗剂—西替利嗪 Cetirizine
2. 西替利嗪的化学命名
2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸
三、组织胺H1受体拮抗剂—西替利嗪 Cetirizine
3. 西替利嗪的化学合成反应
第五节、局部麻醉剂类药物
三、 酰胺类局部麻醉药—利多卡因 Lidocaine
1. 酰胺类局部麻醉药物的化学结构
三、 酰胺类局部麻醉药—利多卡因 Lidocaine
2. 利多卡因的化学命名与逆合成分析：全能麻醉药
N-2,6-二甲基苯基-2-二乙氨基乙酰胺
三、 酰胺类局部麻醉药—利多卡因 Lidocaine
3. 利多卡因的化学合成反应与机理：硝化与取代基定位
1. 乙酰胆碱酯酶的作用机制 [谷氨酸-组氨酸-丝氨酸] 三联体
2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂：
可逆：治疗重症肌无力、腹胀气、尿潴留、老年痴呆等 不可逆： 支气管收缩、惊厥 杀虫剂与化学武器
四、乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物—溴新斯的明 Neostigmine bromide
2. 溴新斯的明及类似药物：老年痴呆、重症肌无力、预防毒剂
四、氨基酮类局部麻醉药—达克罗宁 Dyclonine
4. 达克罗宁的化学合成反应
四、氨基酮类局部麻醉药—达克罗宁 Dyclonine
5. 达克罗宁的合成反应机理：Mannich 反应
四、氨基酮类局部麻醉药—达克罗宁 Dyclonine
5. 达克罗宁的合成反应机理：Mannich 反应
第五章教学内容总结 一、外周神经系统与疾病
二、M受体拮抗剂—阿托品 Atropine
2. 阿托品的化学命名：毒性管制药品 5~10 mg
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（三）与药物对神经系统毒性相关的神经 系统结构和功能特点： 血脑屏障
小 结
了解神经系统结构、功能与特点 掌握药物对神经系统毒性作用类型及机制 了解神经系统毒性的检测和研究方法
习 题
一、论述题
1. 试述神经毒性损伤的特点。
2．试述神经毒性作用的机制。
3．试述影响神经毒性作用的因素。
4．举例说明药物引起神经系统损害的临床表现 和机制。
的能力。
髓鞘形成与维护：需要神经系统特有的代谢
性蛋白质和结构蛋白质。
神经传导
主要的神经递质包括：乙酰胆碱、去甲肾上腺素、
多巴胺、5-羟色胺等。
神经元损伤与修复：神经元不能再生
二、药物对神经系统毒性作用类 型及机制
（一）按神经组织结构毒性损害分类
神经毒物最常见的四个作用靶位
神 经 元
轴 索
髓 鞘
神 经 递 质
性神经毒性。
髓鞘损害
髓鞘是神经元突起的电绝缘物质，如果髓鞘缺
乏，可延缓神经传导，还会造成神经突起之间
的传导异常。
药物对髓鞘的损害有两种：引起髓鞘层分离， 又称髓鞘水肿；选择性脱髓鞘作用。
胺碘酮：广谱抗心律失常药。周围神经脱髓鞘 神经病
哌克昔林：钙拮抗剂。周围神经脱髓鞘神经病
影响神经递质功能
药物影响神经递质功能毒理学机制：影响递质 的释放或摄取、激动相关受体、阻断受体等。
包括：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、
奈替米星、依赖米星。
轴索损害
概念：轴索病是药物对神经轴索的损害，是以 轴索本身作为毒性原发部位而产生的中毒性神
经障碍。
周围神经系统的轴索变性可再生，中枢神经系
统轴索则不能。
有机磷酸酯类：难逆性胆碱酯酶抑制剂
脂溶性强的有机磷酸酯类，进入神经系统，可
使体内大分子物质烷基化和磷酸化，从而导致 迟发型神经毒性，病变可沿轴突向近端发展波 及细胞体，形成“反死式神经病”。 长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇：可引起微管相关
脑损害和精神异常、脑神经损害、脊髓损害、神经
肌肉损害等
脑损害和精神异常:脑损害可由于药物的直接毒
作用和变态反应而发病。 药物引起的脑损害临床上：脑病、癫痫、脑血管损 害等。 其病变包括炎性反应、弥散性出血和脱髓鞘性病变。
疫苗和抗毒血清
脑炎多有疫苗和抗毒血清引起，是有变态反应所致。
青霉素 萘啶酸 苯妥英钠
血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多 半是有害的）由血液进入脑组织的结构。从而 限定了不能通过内皮细胞的药物跨膜转运。 血-神经屏障由神经内膜中的血管与神经外 鞘的扁平细胞提供。 作用不如血脑屏障
能量需求:利用葡萄糖有氧代谢来满足旺盛的
能量要求。
轴索运输：神经元除了合成蛋白的之外，还
需要担负起包括突起在内的远距离的分配物质
第五章 药物对神经系统的 毒性作用
神经病 OR 精神病
一、神经系统结构、功能与特点
二、药物对神经系统毒性作用类型及
机制
三、神经系统毒性的检测和研究方法
神经系统直观图
一、神经系统结构、功能与特点
（一） 神经系统的组成 按照其结构和机能可分为中枢神经系和周 围神经系。
中枢神经系统的组成
脑
B 脊髓
短时间可逆，长期则不可逆
氯丙嗪：抗精神失常药，其作用机制是阻断中枢
多巴胺受体，阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质通
路多巴胺受体产生抗精神失常作用；阻断黑质纹状体通路多巴胺受体则会产生椎体外系不良 反应。 临床表现形式：帕金森综合症
急性肌张力障碍
静坐不能
迟发性运动障碍
二Байду номын сангаас按神经系统功能损害分类
将药物对神经系统损害按损害部位和功能障碍分为
药物引起的脑血管损害包括：良性颅内压增高、脑 血管出血、脑梗死和脑血栓形成。 药物引起的精神反应主要是：抗精神病药、催眠镇 静药、抗组胺药等，且常与剂量、疗程有密切关 系。
脑神经损害:主要有视神经损害、耳毒性
引起脑神经损害的药物：乙胺丁醇、异烟肼、 氯霉素、青霉胺、地高辛、普鲁卡因青霉素、 甲苯磺丁脲等。
小脑的功能
使运动协调、准确， 维持身体平衡
周围神经系统
脊神经
脑神经
（二） 神 经 元
神经细胞能够感受到刺激和传导兴奋，是构成神 经系统的结构和功能的基本单位，又称为神经元。
The neurons is the basic building blocks of the nervous system. 神经系由神经组织构成，包括神经细胞和神经胶 质两种细胞成分。神经元是神经系构造和功能的基本 单位。神经胶质在神经细胞或血管的周围，对神经细 胞起着支持、营养、保护、修复和形成髓鞘的作用， 是神经系的辅助成分。
神经元是结构和功能的基本单位
2 突起 1 细胞体
神经元模式图
髓鞘是包裹在神经细
胞轴突外面的一层膜，
即髓鞘有髓鞘细胞的
细胞膜组成；
中间那层黄色的就是髓鞘
胞体： 是神经元代谢和营养中心，主要位于 脑、脊髓、神经节以及某些器官的神 经组织中。 突起：树突dendrite、轴突axon
神经纤维==轴突+髓鞘
脊髓损害:药物损害脊髓的表现有脊髓炎、上
行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、 蛛网膜下隙阻塞、永久性脊髓炎、蛛网膜炎等。
三、神经系统毒性的检测和研究方法
（一）神经学检查 （二）形态学检查
（三）电生理学检查
（四）生化检查
（五）神经细胞培养与药物毒理学研究
（六）神经毒理学的动物模型在药物毒理 学中的应用
根据毒性作用发生在神经组织的不同部位，可
将药物对神经系统毒性作用类型分为：
神经元损害
轴索损害
髓鞘损害
影响神经递质功能
神经元损害
神经元死亡不可逆，可导致神经元树突、轴索 和髓鞘全部变性。 多柔比星：抗恶性肿瘤药 毒性机制与抗肿瘤机制一样，为阻止RNA转录 （神经元正常功能依赖其RNA转录功能）。
氨基苷类抗生素：具有前庭毒性和耳蜗毒性