经典抗抑郁药介绍：来士普幻灯片
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• 西酞普兰与基本位点结合，产生5－羟色胺 再摄取抑制，增加突触间隙的5－羟色胺浓 度 除了结合基本位点 (高亲和力) ，与转运蛋白 次级位点也有结合 ，这个位点就是异构位点 (2) 与异构位点的作用导致了转运蛋白的构象变 化，影响了在基本位点的作用 (2) 西酞普兰同时含有的两种结构－艾司西酞普 兰（S- 西酞普兰）和R- 西酞普兰，同时可 以结合异构位点 (4) 但是，当R-西酞普兰结合到异构位点时，产 生的净效应是5－羟色胺转运蛋白的阻断作 用减少 (4)
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% Country - Rank
Source: IMS Health May-2007, retail only
市场份额－2007
Escitalopram value sales, market share and rank
Share of N6A
艾司西酞普兰20 mg/日 文拉法辛225 mg/日y
2 周减量
N=97 N=98
艾司西酞普兰和文拉法辛分别按照处方增加至20 mg/日 和 225 mg/日
Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196
22
MADRS分 – 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR
Sanchez & Bræ strup. Escitalopram: a unique mechanism of action. Int J Psych Clin Pract 2004;8(suppl):11-3
•
• •
•
2）
4)
Sánchez et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. J Psychopharmacol 2004;174: 163–176
艾司西酞普兰20 mg/日 (n=97)
文拉法辛225 mg/日 (n=98)
Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196
23
临床痊愈率 – 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR
80
艾司西酞普兰20 mg/日 n=97)
文拉法辛225 mg/日 (n=98)
来士普®（艾司西酞普兰）－－ 第一个5-HT双作用机制抗抑郁剂
纲要
来士普
国际市场表现 独特作用机制 临床疗效 安全性和耐受性 使用方法
2
来士普的市场表现
Lexapro® (来士普®)的发展
国际商品名
Cipralex Lexapro Seroplex Sipralexa
艾司西酞普兰不良事件资料 (汇总数据)
患者百分比 5 10
0 头痛 恶心 射精障碍
15
20
失眠
腹泻 嗜睡 口干
安慰剂 (N=592) 西酞普兰 (N=408) 艾司西酞普兰 (N=715) TEAEs 的发生率 5%,高于安慰剂 所有条目ESC和 CIT均无显著差异 数据来自短期治疗研究
•
除了结合转运蛋白的基本位点，艾司西酞普 兰与异构位点有高亲和力的结合，从而加强 了艾司西酞普兰在基本位点的结合，使得更 多的5－羟色胺再摄取得到抑制 (1) 正是由于这种5－羟色胺双作用机制，艾司 西酞普兰比其他5－羟色胺再摄取抑制剂能 够更加有效地抑制5－羟色胺再摄取 (1)
•
•
这种5－羟色胺双作用造成脑内5－羟色胺活 性更强，也就是为什么艾司西酞普兰的对抑 郁和焦虑的临床效果更好的原因(2)
6
来士普是美国上市最成功的抗抑郁剂
• 1998年9月Forest在美国上市了喜普妙，喜普妙成为有史以来增长最快的抗抑郁剂，尤其是新患者的首选； • 2002年9月Forest公司在美国上市了来士普，由于来士普获得医疗报销的原因，Forest公司采取了取代喜普妙的推 广策略，来士普创造了新的增长最快抗抑郁剂的记录，成为新患者的首选；
Stahl SM. Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder. Cambridge University press 2000 Sanchez & Bræ strup. Escitalopram: a unique mechanism of action. Int J Psych Clin Pract 2004;8(suppl):11-3 Sanchez et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology 2004;174:163– 176
21
ESC (N=125) VLF (N=124) * p 0.05 vs VLF ** p <0.01 vs VLF ** **
28
42
56
研究设计 – 固定剂量 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR
艾司西酞普兰 (20 mg) vs文拉法辛-XR (225 mg)
1 周单盲
安慰剂 安慰剂
8 周固定剂量
14
艾司西酞普兰的5－羟色胺双作用机制 = 增强的5－羟色胺再摄取抑制作用
Sanchez 2006
15
作用机制的总结
结合基本位点可以抑制5-羟色胺再摄取 结合异构位点可以加强5-羟色胺再摄取抑制 艾司西酞普兰同时结合基本位点和异构位点
– 自我加强的5-羟色胺双作用机制
独特的双作用机制解释艾司西酞普兰优异的临床 疗效
Week 8 LOCF LOCF
不同治疗 MADRS总分平均分较基线的变化
选择增加剂量
-5
艾司西酞普兰(N=146) 文拉法辛(N=142) 选择增加剂量
-10
-15
-20
基于意向目标分析集 (ITT)的结果
-25
Montgomery et al. Neuropsychobiology 2004; 50:57-64.
4
Lexapro® (来士普®)有关的市场数据
2002年1月，来士普首先在瑞典上市 迄今世界最为成功的五个上市新药之一(所有类别) 目前最为成功的抗抑郁剂（根据所有已经上市的抗 抑郁剂的处方数量统计） 超过1亿患者接受了来士普治疗 全球22个国家市场份额第一 欧洲、美国处方量第一的抗抑郁剂
19
持续的临床痊愈– 艾司西酞普兰快6.6天
100 第8周获得临床痊愈患者比例％ 80 60
艾司西酞普兰 10-20 mg/天 (n=99) 文拉法辛75–150 mg/天 (n=93) P<0.001
40
20 0 0 2 4 治疗（周） 6 8
Montgomery et al. Neuropsychobiology 2004; 50:57-64.
与基线比较均分的变化
-5
-10
-15
*
-20
Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196
p <0.05
26
艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR– 临床痊愈率
总体
艾司西酞普兰 20 mg (N=97)
重度群体 (MADRS 30)
艾司西酞普兰 20 mg (N=62) 文拉法辛 XR 225 mg (N=59)
20
艾司西酞普兰起效更早，治疗第2、3、4周持 续临床痊愈率显著高于文拉法辛-XR
80 70 60 持续临床痊愈患者比例 50 40 30 20 * 10 0 7 14 21 Day 每一时点持续缓患者比例
Montgomery et al. Neuropsychobiology 2004; 50:57-64.
N=146 N=142 9
文拉法辛 75–150 mg
4 治疗（周）
逐渐减量 8
Montgomery et al. Neuropsychobiology 2004; 50:57-64.
18
MADRS分 – 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR
治疗周数(OC data) 1 0 2 3 4 5 6 7 8
16
艾司西酞普兰 vs文拉法辛-XR
研究设计 – 可变剂量 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR
艾司西酞普兰 (10–20 mg) vs文拉法辛-XR (75–150 mg)
1 周单盲
安慰剂 安慰剂 -1 0 2
8 周可变剂量研究 第2、4周选择加药
艾司西酞普兰 10–20 mg
1 周减药
逐渐减量
60
临床痊愈率%
40
20
0
MADRS 10 临床痊愈
HAMD17 7 临床痊愈
24
Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196
艾司西酞普兰和对照药治疗 重度抑郁的比较
艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR– 重度病人的MADRS 分
治疗周数 1 0 艾司西酞普兰 (N=62) 20 mg 文拉法辛 (N=59) 225 mg 2 4 6 8
•
7
来士普的独特机制
增加的5－羟色胺水平是心境障碍改善的基 本条件
Sanchez 2006
9
SSRI/SNRI的作用机制
• SSRI’s／SNRI’s 抗抑郁剂与5－羟色胺 再摄取转运蛋白结合serotonin reuptake transporter protein (SERT), 因此抑制 了5－羟色胺的再摄取 (1) 药物分子与转运蛋白的结合与解离是一 个动态过程，导致对5－羟色胺再摄取 的间歇性阻断 (3) 这些药物与转运蛋白的结合在一个明确 的位点－－基本位点有高亲合力的结合 (2) 这种结合减少了5－羟色胺再摄取，增 加列突触间隙的5－羟色胺浓度 (1) 然而，西酞普兰的结合方式更为复杂 (2,3)
10
•
•
• •
1) 2) 3)
异构位点
1991 由Plenge et al 提出讨论 重要性不被认识 随着艾司西酞普兰的开发，其重要作用被重新认识 作用于异构位点能够影响在基本位点的作用 艾司西酞普兰能够结合于异构位点，从而加强在基 本位点的对5－羟色胺再摄取抑制
11
西酞普兰的作用
60
文拉法辛 XR 225 mg (N=98)
60
*
*p<0.05
病人百分比 %
病人百分比 %
40
40
20
20
0
MADRS 12 临床痊愈
Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196
0
MADRS 12 临床痊愈
27
艾司西酞普兰: 安全性和耐受性
1) 2)
Sanchez & Bræ strup. Escitalopram: a unique mechanism of action. Int J Psych Clin Pract 2004;8(suppl):11-3 Sanchez et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology 2004;174:163–176
5
Value sales (€ mill)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Spain - 2 France - 3 Italy - 3 Turkey - 1 UK - 4 Germany - 5 Canada - 7 Belgium - 2 Brazil - 6 Australia - 3 Portugal - 4 Mexico - 3 Greece - 4 Norway - 1 Switzerland - 3 Denmark - 2 Austria - 1 Sweden - 2 Ireland - 2 Finland - 2 S Africa - 1 Lebanon - 1 Slovak - 1 Czech - 3 Lithuania - 1 Hungary - 7 Poland - 12 Estonia - 1 Latvia - 1
12
艾司西酞普兰的对映异构体在异构位点的 作用
R 异构体干扰了S 异构体在异构位点的作用 R 异构体阻止了艾司西酞普兰（S 异构体）的自我加 强作用 R 异构体的作用是降低了5－羟色胺再摄取抑制的作 用
艾司西酞普兰的作用机制完全不同于西酞普兰
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艾司西酞普兰－－5－羟色胺双作用机制
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% Country - Rank
Source: IMS Health May-2007, retail only
市场份额－2007
Escitalopram value sales, market share and rank
Share of N6A
艾司西酞普兰20 mg/日 文拉法辛225 mg/日y
2 周减量
N=97 N=98
艾司西酞普兰和文拉法辛分别按照处方增加至20 mg/日 和 225 mg/日
Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196
22
MADRS分 – 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR
Sanchez & Bræ strup. Escitalopram: a unique mechanism of action. Int J Psych Clin Pract 2004;8(suppl):11-3
•
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2）
4)
Sánchez et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. J Psychopharmacol 2004;174: 163–176
艾司西酞普兰20 mg/日 (n=97)
文拉法辛225 mg/日 (n=98)
Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196
23
临床痊愈率 – 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR
80
艾司西酞普兰20 mg/日 n=97)
文拉法辛225 mg/日 (n=98)
来士普®（艾司西酞普兰）－－ 第一个5-HT双作用机制抗抑郁剂
纲要
来士普
国际市场表现 独特作用机制 临床疗效 安全性和耐受性 使用方法
2
来士普的市场表现
Lexapro® (来士普®)的发展
国际商品名
Cipralex Lexapro Seroplex Sipralexa
艾司西酞普兰不良事件资料 (汇总数据)
患者百分比 5 10
0 头痛 恶心 射精障碍
15
20
失眠
腹泻 嗜睡 口干
安慰剂 (N=592) 西酞普兰 (N=408) 艾司西酞普兰 (N=715) TEAEs 的发生率 5%,高于安慰剂 所有条目ESC和 CIT均无显著差异 数据来自短期治疗研究
•
除了结合转运蛋白的基本位点，艾司西酞普 兰与异构位点有高亲和力的结合，从而加强 了艾司西酞普兰在基本位点的结合，使得更 多的5－羟色胺再摄取得到抑制 (1) 正是由于这种5－羟色胺双作用机制，艾司 西酞普兰比其他5－羟色胺再摄取抑制剂能 够更加有效地抑制5－羟色胺再摄取 (1)
•
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这种5－羟色胺双作用造成脑内5－羟色胺活 性更强，也就是为什么艾司西酞普兰的对抑 郁和焦虑的临床效果更好的原因(2)
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来士普是美国上市最成功的抗抑郁剂
• 1998年9月Forest在美国上市了喜普妙，喜普妙成为有史以来增长最快的抗抑郁剂，尤其是新患者的首选； • 2002年9月Forest公司在美国上市了来士普，由于来士普获得医疗报销的原因，Forest公司采取了取代喜普妙的推 广策略，来士普创造了新的增长最快抗抑郁剂的记录，成为新患者的首选；
Stahl SM. Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder. Cambridge University press 2000 Sanchez & Bræ strup. Escitalopram: a unique mechanism of action. Int J Psych Clin Pract 2004;8(suppl):11-3 Sanchez et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology 2004;174:163– 176
21
ESC (N=125) VLF (N=124) * p 0.05 vs VLF ** p <0.01 vs VLF ** **
28
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56
研究设计 – 固定剂量 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR
艾司西酞普兰 (20 mg) vs文拉法辛-XR (225 mg)
1 周单盲
安慰剂 安慰剂
8 周固定剂量
14
艾司西酞普兰的5－羟色胺双作用机制 = 增强的5－羟色胺再摄取抑制作用
Sanchez 2006
15
作用机制的总结
结合基本位点可以抑制5-羟色胺再摄取 结合异构位点可以加强5-羟色胺再摄取抑制 艾司西酞普兰同时结合基本位点和异构位点
– 自我加强的5-羟色胺双作用机制
独特的双作用机制解释艾司西酞普兰优异的临床 疗效
Week 8 LOCF LOCF
不同治疗 MADRS总分平均分较基线的变化
选择增加剂量
-5
艾司西酞普兰(N=146) 文拉法辛(N=142) 选择增加剂量
-10
-15
-20
基于意向目标分析集 (ITT)的结果
-25
Montgomery et al. Neuropsychobiology 2004; 50:57-64.
4
Lexapro® (来士普®)有关的市场数据
2002年1月，来士普首先在瑞典上市 迄今世界最为成功的五个上市新药之一(所有类别) 目前最为成功的抗抑郁剂（根据所有已经上市的抗 抑郁剂的处方数量统计） 超过1亿患者接受了来士普治疗 全球22个国家市场份额第一 欧洲、美国处方量第一的抗抑郁剂
19
持续的临床痊愈– 艾司西酞普兰快6.6天
100 第8周获得临床痊愈患者比例％ 80 60
艾司西酞普兰 10-20 mg/天 (n=99) 文拉法辛75–150 mg/天 (n=93) P<0.001
40
20 0 0 2 4 治疗（周） 6 8
Montgomery et al. Neuropsychobiology 2004; 50:57-64.
与基线比较均分的变化
-5
-10
-15
*
-20
Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196
p <0.05
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艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR– 临床痊愈率
总体
艾司西酞普兰 20 mg (N=97)
重度群体 (MADRS 30)
艾司西酞普兰 20 mg (N=62) 文拉法辛 XR 225 mg (N=59)
20
艾司西酞普兰起效更早，治疗第2、3、4周持 续临床痊愈率显著高于文拉法辛-XR
80 70 60 持续临床痊愈患者比例 50 40 30 20 * 10 0 7 14 21 Day 每一时点持续缓患者比例
Montgomery et al. Neuropsychobiology 2004; 50:57-64.
N=146 N=142 9
文拉法辛 75–150 mg
4 治疗（周）
逐渐减量 8
Montgomery et al. Neuropsychobiology 2004; 50:57-64.
18
MADRS分 – 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR
治疗周数(OC data) 1 0 2 3 4 5 6 7 8
16
艾司西酞普兰 vs文拉法辛-XR
研究设计 – 可变剂量 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR
艾司西酞普兰 (10–20 mg) vs文拉法辛-XR (75–150 mg)
1 周单盲
安慰剂 安慰剂 -1 0 2
8 周可变剂量研究 第2、4周选择加药
艾司西酞普兰 10–20 mg
1 周减药
逐渐减量
60
临床痊愈率%
40
20
0
MADRS 10 临床痊愈
HAMD17 7 临床痊愈
24
Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196
艾司西酞普兰和对照药治疗 重度抑郁的比较
艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR– 重度病人的MADRS 分
治疗周数 1 0 艾司西酞普兰 (N=62) 20 mg 文拉法辛 (N=59) 225 mg 2 4 6 8
•
7
来士普的独特机制
增加的5－羟色胺水平是心境障碍改善的基 本条件
Sanchez 2006
9
SSRI/SNRI的作用机制
• SSRI’s／SNRI’s 抗抑郁剂与5－羟色胺 再摄取转运蛋白结合serotonin reuptake transporter protein (SERT), 因此抑制 了5－羟色胺的再摄取 (1) 药物分子与转运蛋白的结合与解离是一 个动态过程，导致对5－羟色胺再摄取 的间歇性阻断 (3) 这些药物与转运蛋白的结合在一个明确 的位点－－基本位点有高亲合力的结合 (2) 这种结合减少了5－羟色胺再摄取，增 加列突触间隙的5－羟色胺浓度 (1) 然而，西酞普兰的结合方式更为复杂 (2,3)
10
•
•
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1) 2) 3)
异构位点
1991 由Plenge et al 提出讨论 重要性不被认识 随着艾司西酞普兰的开发，其重要作用被重新认识 作用于异构位点能够影响在基本位点的作用 艾司西酞普兰能够结合于异构位点，从而加强在基 本位点的对5－羟色胺再摄取抑制
11
西酞普兰的作用
60
文拉法辛 XR 225 mg (N=98)
60
*
*p<0.05
病人百分比 %
病人百分比 %
40
40
20
20
0
MADRS 12 临床痊愈
Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196
0
MADRS 12 临床痊愈
27
艾司西酞普兰: 安全性和耐受性
1) 2)
Sanchez & Bræ strup. Escitalopram: a unique mechanism of action. Int J Psych Clin Pract 2004;8(suppl):11-3 Sanchez et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology 2004;174:163–176
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Value sales (€ mill)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Spain - 2 France - 3 Italy - 3 Turkey - 1 UK - 4 Germany - 5 Canada - 7 Belgium - 2 Brazil - 6 Australia - 3 Portugal - 4 Mexico - 3 Greece - 4 Norway - 1 Switzerland - 3 Denmark - 2 Austria - 1 Sweden - 2 Ireland - 2 Finland - 2 S Africa - 1 Lebanon - 1 Slovak - 1 Czech - 3 Lithuania - 1 Hungary - 7 Poland - 12 Estonia - 1 Latvia - 1
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艾司西酞普兰的对映异构体在异构位点的 作用
R 异构体干扰了S 异构体在异构位点的作用 R 异构体阻止了艾司西酞普兰（S 异构体）的自我加 强作用 R 异构体的作用是降低了5－羟色胺再摄取抑制的作 用
艾司西酞普兰的作用机制完全不同于西酞普兰
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艾司西酞普兰－－5－羟色胺双作用机制