神经生长因子在周围神经损伤再生的作用及临床应用

2011年9月第18卷第9期·综述·神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是由意大利女科学家丽塔·L·蒙塔尔奇尼（Rita L Montalcini）在小鼠肉瘤细胞内发现的第一个神经营养因子，也是最早被研究的，目前已证实其对神经系统的正常分化、发育、成熟、维持功能和存活、损伤修复等均具有重要的生物学作用。

周围神经损伤在临床中非常常见，神经功能恢复在临床是一件非常棘手的问题，近年来，神经生长因子被临床工作者将其应用于外周神经的修复，在神经功能恢复方面取得一定的效果。

1神经生长因子的结构及生理作用神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是一种多聚体，由α、β、γ三个亚基组成，其β亚基为所有亚基中唯一具有NGF的所有生物学活性的亚基。

NGF受体分为高亲和力受体（TrkA）和低亲和力受体（p75）两种。

其中TrKA为NGF的功能性受体，在与NGF结合后可以表现出诱导神经细胞合成蛋白和酶，以及诱导轴突生长等多种生物学功能［1］。

神经生长因子低亲和力受体（P75）使TrKA与NGF的结合率增加，及调节酪氨酸激酶的活性、逆行性运输神经营养因子、识别配体等作用［2］。

NGF是一种“靶源性”多肽生长因子，是由其效应神经元支配的靶细胞合成并分泌，对神经组织非神经组织细胞均具有效应。

但也有研究发现［3］，神经生长因子及神经生长因子受体不仅存在于神经系统内，而在免疫系统细胞（如嗜酸细胞、肥大细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞及T淋巴细胞）及组织特异性细胞（如成纤维细胞和上皮细胞）也广泛存在。

NGF对神经系统具有神经元营养和促神经突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元均具有重要的调控作用，主要对发育、分化、生长、再生和功能特性的表达调控上，主要表现在：①在神经系统的发育期，NGF能促进神经细胞的成熟及存活，及神经元的分化，在梯度浓度诱导下促进神经元的定向生长，及胞体和树突的发育，并控制神经元存活数量等作用；②在神经系统发育的成熟期，NGF从调节神经元的存活作用转到对神经元的表现和功能方面的调节，具有维持NGF依赖性交感神经元的存活的功能，及维持感觉神经元和中枢神经元的功能，促进成熟神经元轴索分支和其它细胞的相互联系；③在神经元损伤修复期，NGF对已知表达NGF的神经元和现认为不表达NGF受体的中枢神经元都具有保护作用，NGF能促进神经纤维的定向生长并加速神经纤维再生，促进雪旺氏细胞及胶质细胞生长，使髓鞘修复，诱导轴突、树突的发育，促进神经元的有丝分裂、分化、修复，且具有减少神经细胞的死亡，使受损神经元免遭继续损害，并支持神经元的存活［4-6］。

2神经生长因子在周围神经损伤后的作用周围神经损伤后，NGF分泌增加，同时NGF的表达相应增加，对损伤的神经元具有保护作用。

Friede等［7］研究表明：周围神经损伤可诱导成熟的周围神经的雪旺氏细胞等非神经细胞表达NGF及NGF受体，但在正常生理条件下则不表达。

有研究显示在周围神经损伤后早期，可逆行运输至胞体的NGF神经生长因子在周围神经损伤再生的作用及临床应用王梨明（综述），唐际存（审校）（桂林医学院附属医院，广西桂林541001）【摘要】神经生长因子（nerve growth factor，NGF）对神经系统的正常分化、发育、成熟、维持功能和存活、损伤修复等均具有重要的生物学作用。

近年来，随着科学家对NGF的进一步研究，其机制被逐步阐明，并应用于临床。

在此，就NG对周围神经损伤的作用及及临床应用作一综述。

【关键词】神经生长因子，周围神经损伤，神经修复中图分类号：R741.02文献标识码：B doi:10.3969/j.issn.1674-4659.2011.09.1496Nerve Growth Factor in the Regeneration of Peripheral Nerve Injury and Its Clinical ApplicationWANG Liming(Review),TANG Jicun(Revision)（The Affiliated Hospital of Guilin Medical College,Guilin541001,China;Corresponding author:TANG Jicun)[Abstract]Nerve growth factor has an important biological role in the function of normal differentiation,development,maturation, maintenance and survival,damage repair of nervous system.In recent years,scientists have gradually clarified its mechanism,and NGF has been used in clinic.The article made a review of NGF's impact on peripheral nerve injury and its clinical application.[Key words]Nerve growth factor;Peripheral nerve injury;Nerve repair收稿日期：2011-06-06修回日期：2011-07-18作者简介：王梨明，男，山东日照市人，硕士研究生，研究方向：周围神经损伤、显微外科组织修复。

通讯作者：唐际存，男，副教授，桂林医学院附属医院四肢创伤手外科科主任，研究方向：周围神经损伤、显微外科组织修复。

·1496·2011年9月第18卷第9期量急剧下降至正常的40％，甚至几乎耗竭［8］，损伤区的NGF 量在神经损伤后数小时内快速增加并达到较高的水平，这可能是因为损伤神经远断端的SCs内储存的NGF释放，但在后期NGF较高水平的维持则主要依赖迁移至损伤区的巨噬细胞，巨噬细胞可分泌白介素－1等物质诱导神经远侧段SCs合成的NGF mRNA。

已有实验证实，NGF能维持交感神经和感觉神经细胞的存活［9］，NGF对运动神经元的生物学作用一直没有明确的定论，近期在许多研究发现大鼠外周神经损伤后，相应的运动神经元NGF受体mRNA水平较正常明显增高［10］。

罗永湘等［11］将SD大鼠坐骨神经切断，在术后3周观察脊髓前角运动神经元的形态变化，结果为对照组脊髓前角运动神经元胞浆尼氏体解聚或溶解消失，可见细胞核边移；形态正常的神经元数目明显减少；而注射NGF的实验组脊髓前角运动神经元大多数形态与正常无明显差异。

这表明NGF经过轴突逆行运输至胞体，可防止或减少因轴突反应所致的胞体尼氏体溶解乃至于坏死。

可见NGF对运动神经元也起保护作用，但具体机制尚待进一步研究。

周围神经损伤后，NGF具有诱导轴突再生作用，从而促进修复。

Santos等［12］将大鼠坐骨神经轴突切断后行神经外膜修补，并于术后前皮下注射NGF，于术后4周发现神经再生现象：出现有髓神经元、髓鞘增厚和较成熟的内神经层。

罗永湘等［11］实验证实，周围神经损伤后，其相应的胞体和轴突可利用外源性NGF，可通过损伤轴突的逆行运输至相应胞体，产生保护效应，促使神经的轴突延伸、轴突髓鞘化，进而加快了神经元功能的恢复。

在分子水平研究显示：在没有NGF的情况下，高密度表达的TrkA相互作用，形成二聚体引发磷酸化而自动激活，激活后的信号通路与TrkA和NGF结合后的通路相同，最终促进神经生长［13］。

Park对脊索癌细胞的分析进一步证明NGF和TrkA的高表达抑制了p75NTR的凋亡功能，启动了促进周围神经细胞存活的信号，最终使得周围神经细胞大量增殖［14］。

张玉波等［15］切除大鼠后肢坐骨神经，造成10mm缺损，用单通道的硅胶管桥接大鼠坐骨神经缺损，并在桥接管内给药，得出结论：神经生长因子能促进再生周围神经的血管生成，且具有剂量效应；机制可能与神经生长因子促进trkA、血管内皮细胞生长因子的表达密切相关。

3神经生长因子在临床中的应用周围神经损伤在骨科为常见病、多发病，因其治疗时间长、功能恢复慢甚至不恢复而成为骨科中棘手的问题，。

目前在临床用于修复神经的手术方法多为：神经外膜缝合法、粘合剂粘合神经、激光修复、神经端侧吻合法、神经移植术等［16］。

应该说神经的外科修复技术已经很成熟了，但在功能恢复方面一直不尽人意，众多的学者及临床工作者一直在寻求一种有效的解决方法，要想解决功能问题，首先要解决神经再生的问题，周围神经损伤时，其神经元将发生一系列的病理改变，包括死亡［17］，神经生长因子的发现，为神经功能修复带来希望，国内外大量的研究已证实NGF对周围神经再生有密切关系，并起着重要作用［18，19］。

目前已有临床工作者将NGF用于临床，并取得一定的疗效效果，史福东等［20］应用神经生长因子（NGF）对21例29条损伤神经局部注射或肌注，每日1次，在伤后3～6个月感觉及运动功能恢复正常和近于正常，得出结论NGF具有明显的促神经再生作用，对神经的感觉、运动神经功能恢复均较理想。

在神经感觉恢复方面，NGF也已被证实具有促进作用，赵广跃等［21］在断指再植成活中应用神经生长因子，研究发现实验组指指端的两点分辨觉明显优于对照组，得出结论，再植术后应用神经生长因子有助于患者感觉功能的恢复。

但也有学者持不同意见，认为还需继续研究才能用于临床，有待进步探索。

目前应用神经生长因子治疗周围神经损伤的用药方式大致有［22，23］：①局部一次性给药（在损伤处）；②通过皮下注射、肌肉注射、静脉注射等方式全身用药；③局部通过微渗透泵缓释；④应用转基因技术在损伤局部移植表达神经营养因子的细胞。

但目前还未明确何种用药方式更优。

4展望目前，对NGF的研究主要集中在实验研究阶段，临床研究刚刚起步。

但有实验证明，NGF对周围神经具有保护受损神经元和促进受损神经纤维再生的重要作用，可见对NGF的研究还有很大的潜在临床应用价值，其对周围神经的应用将会更加广泛。

随着对NGF作用机制以及其来源、给药途径、临床应用、疗效评估、起效快慢、不良反应多少、安全性等的进一步研究，随着组织工程技术、基因治疗的飞速发展、显微外科技术的日趋完善以及祖国医学的发掘，相信NGF必将为周围神经损伤后的修复提供更广阔的前景。

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