13《药理学》 镇痛药

2．心血管系统 体位性低血压 治疗量的哌替啶对心血 管作用类似吗啡，可扩张血管，引起体 位性低血压； 颅内压升高 因抑制呼吸，使体内CO2蓄 积，致使脑血管扩张，颅内压升高。
3．内脏平滑肌 特点为：
①哌替啶对胃肠平滑肌的作用类似 吗啡，但因作用持续时间短，不易引 起便秘，无止泻作用；
但对伴有昏迷、休克、严重肺部疾病、痰 液过多者禁用。
【不良反应及用药注意事项】
1．副作用 治疗量可引起恶心、呕吐、 嗜睡、便秘、排尿困难、呼吸抑制、 体位性低血压、眩晕等。
2．耐受性和依赖性 连续反复应用 易产生耐受性，必须加大剂量才能 获得原有镇痛作用。连续用药1~2周 可产生依赖性，一旦停药，患者出 现兴奋、不安、失眠、出汗、震颤、 流泪、流涕、呕吐、腹泻、虚脱、 打哈欠、意识丧失等戒断症状。因 此，用于急性剧痛一般不宜超过一 周。
(1)正常状态：内源性脑啡肽与部分吗啡受体 结合 控制兰斑核放电 (2)吗啡效应： 应用外源性吗啡后，与吗啡受 体结合增加 使兰斑核放电受抑 产生镇 静作用
(3)耐受性：反复应用外源性吗啡后，与吗啡 受体结合增加 通过反馈性调节机制，使内 源性脑啡肽形成、释放减少 需较多吗啡产 生药理效应 耐受性
阿片受体激动与效应关系
效应
镇痛 μ
受体
δ κ
脊髓以上水平 脊髓水平 呼吸抑制 缩瞳 止咳 镇静（欣快） 抑制 胃肠活动 免疫抑制
+* ＋ + + + + + +
＋ +* — + —
+ — —
＋ +* ± + —
+
± —
注：+ 有作用，— 无作用；± 可疑；* 主要部位
（2）抑制呼吸 治疗量吗啡即可抑制呼吸 中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低。随 剂量增加，呼吸抑制随之加深。中毒时呼 吸极度抑制，可使呼吸频率减慢至3~4次 /min，引起严重缺氧。呼吸抑制是吗啡急性 中毒致死的主要原因。此作用与吗啡降低 呼吸中枢对CO2张力的敏感性和抑制呼吸调 节中枢有关。
消除；主要在肝内与葡萄糖醛酸 结合而失去作用，吗啡及代谢物主 要经肾排泄，也有少量经乳汁排泄, t1/2为2.5~3 h。
【药理作用】
1.中枢神经系统 （1）镇痛(丘脑内侧、脑室和导水管周 围灰质、脊髓胶质区)吗啡具有强大的镇 痛作用，对各种疼痛均有效，但对持 续性钝痛较间歇性剧痛效力更强，且 意识不受影响。皮下注射5~10mg即能 显著减轻或消除疼痛，作用持续4~5 h。
1.对机体的保护作用 2.疼痛的性质和部位往往是诊断疾病的 依据，诊断未明的疾病不宜用 3.疼痛引起病人痛苦、休克甚至危及生 命
镇痛药

定义：是一类选择性作用于中枢神经 系统的特定部位，在不影响意识和其他 感觉的情况下，能减轻或消除疼痛的药 物。
分
类
激动阿片受体的镇痛药

阿片生物碱类：吗啡、可待因 人工合成类：哌替啶、芬太尼、美沙酮、 曲马多、强痛定 部分激动阿片受体的镇痛药：喷他佐辛 与阿片受体激动无关的镇痛药：罗通定 阿片受体阻断药：纳洛酮
此类患者有强烈渴求用药的欲望，可不 择手段去获取药品，不仅严重损害用药 者的健康，还可造成严重的家庭和社会 问题，危害极大。故须按照国家《麻醉 药品管理条例细则规定》严格控制使用。 对戒断症状较重的患者可用替代治疗， 使用依赖性较轻的人工合成镇痛药美沙 酮等帮助患者脱瘾。
产生耐受性和成瘾性的机制：
（3）镇咳 吗啡激动延脑孤束核的 阿片受体 — 抑制咳嗽中枢 , 因此具 有强大的镇咳作用，但由于易产生 成瘾性，临床上多用可待因代之。
（4）其他 ① 缩瞳 吗啡兴奋支配瞳孔括约肌的 副交感神经缩瞳核，引起瞳孔括约肌收 缩，使瞳孔缩小，。吗啡中毒时瞳孔极 度缩小，可出现针尖样瞳孔，为吗啡中 毒的特征。 ②兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶 心、呕吐。
可待因（codeine）—甲基吗啡
在阿片中含量0.5%，口服易吸收。10%脱 甲基为吗啡。 镇痛作用为吗啡的1/2，镇咳作用为其1/4， 持续时间相似。 副作用少，欣快感及依赖性< 吗啡。镇咳 剂量时抑制呼吸轻微。 中等程度疼痛止痛，与解热镇痛药有协同 作用；典型的中枢性镇咳药，治无痰干咳 及剧烈频繁的咳嗽。
2．心源性哮喘 对急性左心衰竭的患者突 发肺水肿而引起通气功能降低、呼吸困难 称为心源性哮喘。除应用速效强心苷类、 氨茶碱和吸氧外，静脉注射吗啡即可产生 良好效果。
其机制是：
①吗啡可扩张外周血管，减少回心血量，减轻 心脏负荷，有利于肺水肿的消除。 ②抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对CO2的敏感 性，减弱代偿性呼吸过度兴奋，使急促浅表的呼 吸得以缓解。 ③吗啡的镇静作用可消除患者紧张、焦虑情绪， 减少耗氧。
第十七章
【目的要求】

镇痛药
1. 掌握吗啡、哌替啶的作用、作用机理、用 途、不良反应。
了解可待因、芬太尼、美沙酮、喷他佐新、 二氢埃托啡、曲马多、布桂嗪、罗通定、纳 洛酮、纳曲酮的作用特点。

疼痛是许多疾病的常见症状，也是伤害 性刺激通过痛觉传入神经传至中枢，经 大脑皮质综合分析产生的一种感觉。
（疼痛感受器（神经末梢）→传入神经→中枢（整 和）→皮层（边缘系统）→疼痛、紧张、焦虑。）
镇静：还有明显的镇静作用，可消 除患者因疼痛引起的焦虑、紧张、恐 惧等不良情绪，患者在外界环境安静 的情况下易于入睡，但易被唤醒。 欣快感：（边缘系统和蓝斑核）绝大 部分患者随疼痛缓解和情绪稳定，出 现欣快感，表现精神舒畅，渴望再次 用药以致成瘾。
【作
用
机
制】
阿片受体：至少有μ、δ、κ、σ四种亚型
疼痛的分类

快痛（剧痛）：尖锐而定位清楚的刺痛， 刺激时立即发生，刺激消除后立即消失 如严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症等
慢痛（钝痛）：
定位不明确的“烧灼 痛”，发生较慢，持续时间长，如牙痛、 头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、和痛 经等 绞痛:胆绞痛、肾绞痛、腹绞痛、心绞 痛
疼痛的意义：
肉中刺 眼中钉
【禁忌证】
1．禁用于临产妇、哺乳期妇女止痛 因可通过胎盘、乳汁进入胎儿及婴幼儿体 内，影响新生儿和婴幼儿的呼吸，还能对 抗缩宫素对子宫的兴奋作用，延长产程。 2．禁用于支气管哮喘、肺心病患者 由于抑制呼吸及咳嗽反射，促进组胺释放 可致支气管收缩，易诱发支气管痉挛和严 重缺氧。
3．禁用于诊断未明的急性腹痛，以免 掩盖病情，延误诊治。 4．禁用于颅脑损伤致颅压增高者吗啡 可扩张脑血管，引起颅压升高。 5．禁用于肝功能严重减退者。
【药理作用】
1．中枢神经系统 哌替啶通过激动 中枢的阿片受体产生作用，其特点有： ①镇痛、镇静作用持续时间短，仅 2~4 h，镇痛强度约为吗啡的1/10，镇 静、欣快作用较吗啡弱。
②对呼吸抑制作用程度与吗啡相似， 但持续时间较短；
③对延髓催吐化学感受区有兴奋作用， 可引起恶心、呕吐。
④药物依赖性发生较慢。 ⑤几无镇咳和缩瞳作用，
滥用镇静催眠药者400万人
滥用兴奋剂和致幻剂者约500万人
世界上 10万人/年 因吸毒而死
麻醉药品 ( 联合国 1961 年麻醉品单一公 约)
1.阿片类 天然来源 : 阿片以及其中所含的有效成分，如 吗啡、可待因 人工合成 : 二醋吗啡 ( 即海洛因， heroin) 、哌 替啶、美沙酮、芬太尼等。 2.可卡因类：包括可卡因碱, 古柯叶等
(4)戒断症状：停用外源性吗啡，与受体结合 的配体减少，正常脑啡肽机制尚未恢复正常， 吗啡受体处于所谓“空载状态” 兰斑核放 电 递质释放 戒断症状
吗啡＋内阿片肽 阿片受体 负反馈
阿片肽生成和计，全世界滥用麻醉药品和 精神药品的人数>5000万,其中： 滥用阿片者约600万人
第一节
阿片生物碱类镇痛药
阿片： 罂粟未成熟果桨汁的干燥物，含20多种生物 碱，公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻。 菲类： 吗啡、可待因—— 镇痛、镇咳 异喹啉类：罂粟碱—— 松弛平滑肌、扩血管
妖花罂粟
吗啡（morphine）
【体内过程】
吸收：口服易吸收，但首过消除明显，生物利用度 低（约25%），多采用皮下和肌肉注射给药。 分布：吸收后约1/3与血浆蛋白结合，仅有少量透过 血-脑屏障进入脑组织发挥药理作用。亦可通过胎盘 进入胎儿体内，故临产前应用可致新生儿呼吸抑制， 这是由于新生儿血-脑屏障不完善所致。
第二节 人工合成镇痛药
吗啡镇痛作用虽强，但易产生依赖性 是其最大缺点，在一定程度上限制其临 床应用。为此人工合成了多种依赖性较 吗啡小的代用品，如哌替啶、芬太尼、 美沙酮、喷他佐辛等药物。它们的化学 结构与吗啡虽不同，但能激动或部分激 动阿片受体，产生与吗啡相似的药理作 用。
哌替啶（pethidine）
哌替啶，又名度冷丁。是目前临床 最常用的镇痛药。
【体内过程】
吸收 口服易吸收，，但生物利用度较 低（40-60%） ，常注射给药。皮下注射 吸收快，起效迅速，10min开始发挥镇 痛作用。
分布 血浆蛋白结合率为60%，能透过 胎盘屏障进入胎儿体内。
消除 主要在肝中代谢为哌替啶酸和去 甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用，中毒 时引起肌肉震颤、抽搐甚至惊厥与此有 关。主要经肾排泄，少量可自乳汁排出。 t1/2约3 h。
分布广泛，与情绪和精神活动有关的边缘系统 和蓝斑核阿片受体密度最高。 与痛觉的整合和感受有关的丘脑内侧、脑室和导 水管周围灰质阿片受体密度高。
镇痛作用与μ、δ、κ3种阿片受体有关。
疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P 物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经 元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放 P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质
3.大麻类：包括各种大麻制品，如印度大麻