毒理学
毒理学绪论
Risk Assessment
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描述毒理学
描述毒理学: 采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用
于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。
描述毒理学的研究资料可以用于两个方面：
① 进行毒性鉴定，为安全性评价和危险度管理提供信息。 药品、食品添加剂：主要是对人类的影响； 工业化学品如杀虫剂、除草剂等：还要研究它们
All substances are poisons, there is none which is not a poison.
The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a
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古埃及、古希腊及古罗马
古埃及：关于毒物与解毒剂的著作（公元前1553-1500年），
由德国古埃及学家Ebers发现的Ebers文稿，记录700种药物
和毒物。
古希腊：Theophrastus（公元前370-286年）的著作《理论
植物学》和《植物学史》，被认为是食品毒理学奠基人；
Mithridates六世（公元前120-63年）:被认为是系统研究人
机制毒理学研究：反应停能够干扰血管生成基因的表达。 美国FDA于1998年批准使用，目前应用于感染性疾病如麻
风、AIDS, 以及肿瘤等。
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管理毒理学
管理毒理学：根据描述毒理学和机制毒理学的研究资料进
行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施 并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够 安全，达到保护人民群众身心健康的目的。
毒理(整理)
【毒理学(toxicology)】是研究外源因素(化学、物理和生物因素)对机体的损害作用、生物学机制、安全性评价和危险性分析的科学。
毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学【毒理学研究的三个研究领域】:【描述毒理学(descriptivetoxicology)】采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。
为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为发展机制毒理学作出贡献【机制毒理学(mechanistictoxicology)】研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制【管理毒理学】根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定条例措施，确保安全，保护健康【毒理学的研究方法】毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。
根据所采用的方法不同，可分为体内试验(in-vivo-test)和体外试验(in-vitro-test)。
毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响【体内试验】也称为整体动物试验。
可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。
实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠鼠、家兔、仓鼠(hamster)、狗和猴等。
在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究【体外试验】利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。
体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用:【游离器官】利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况【细胞】利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞，primarycell)或经传代培养的细胞如细胞株(cellstrain)及细胞系(cellline)【细胞器(organelle)】将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。
毒理学
毒理学是从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机制的科学。
毒性（toxicity）是指化学物引起有害作用的固有的能力。
毒物（toxic substance，poison，toxicant）是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。
靶器官（target organ）化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
ADME:外源化学物和机体之间的相互作用从机体接触外源化学物开始，经过吸收（absorption）分布（distribution）生物转化即代谢（metabolism）排泄（excretion）过程，即是机体对化学物进行一系列处置（disposition）的过程。
这一过程也称为ADME过程。
生物学标志（biomarker）是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志和易感性标志。
暴露生物学标志（biomarker of exposure）是测定组织、体液或排泄物中吸取的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
效应生物学标志（biomarker of effect）指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。
易感生物学标志（biomarker of susceptibility）是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标。
根据所采用的方法不同，可分为体内试验（in vivo test）和体外试验（in vitro test）。
毒理学研究方法的优缺点半数致死剂量或浓度（median lethal dose or concentration，LD50或LC50）：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。
脂/水分配系数（lipid/water partition coefficients)是指达到动态平衡时化学物在脂相（正辛醇）和水相中的溶解分配率的平衡系数。
(完整版)毒理学名词解释
名词解释1、毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科（传统定义）。
2、现代毒理学（modern Toxicology ）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
1、外源化学物（Xenobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2、毒性（toxicity）：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。
3、毒物（poison，toxicant）：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物。
4、损害作用（adverse effect）：（毒效应）指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。
5、靶器官（target organ）：外源化学物直接发挥毒作用的器官。
6、生物学标志（biomarker）：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。
通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。
7、毒物兴奋效应（Hormesis）：指毒物在低剂量时有刺激作用，而在高剂量时有抑制作用。
其基本形式是U型，双相剂量- 反应曲线。
8、半数致死剂量/浓度（median lethal dose or concentration，LD50/LC50 ）：引起半数动物死亡所需的剂量。
通过统计处理计算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。
化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。
9、阈值（threshold）：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
10、急性毒作用带（acute toxic effect zone，Zac）：半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。
第一章毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒作用一.毒物及
(二)效应生物学标志 效 应 生 物 学 标 志 (biomarker 0f effect) 是指可以测出的机体生理、生 化、行为等方面的异常或病理组织学方 面的改变，可反映与不同靶剂量的化学 物质或其代谢产物有关的健康有害效应 的信息。
效应生物学标志包括早期效应生物学标志 、结构和功能改变效应生物学标志和疾病 效应生物学标志。早期效应生物学标志主 要反映化学物质与组织细胞作用后，在分 子水平产生的改变。结构和功能改变效应 生物学标志反映的是化学物质造成的组织 器官功能失调或形态学改变。疾病效应生 物学标志与化学物质导致机体出现的亚临 床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛 选与诊断。
毒物
活性物质的 有效剂量
毒物存在的
剂型和剂量 靶器官中与 受体相互作用
可吸 收的 毒物
吸收、分布 代谢、排出
出现
效应
毒物作用的三个时相
二.毒性（toxicity）及其分级
毒性是一种物质对机体造成损害的能力。 物质有毒与无毒是相对的，任何一种化合物进 入机体，只要达到一定剂量，均能对健康产生 有害作用。影响毒性的因素：剂量是影响化学 毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：
二非损害作用与损害作用不同非损害作用非损害作用nonnonadverseeffectadverseeffect所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的应在机体代偿能力范围之内不造成机体形态生长发育过程及寿命的改变不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力不影响机体的功能容量的各项指标改变也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高
农用化学品 工业化学品 化工产品 药物及医用化学品 食品添加剂 日用化学品 各种环境污染物 生物霉菌毒素 化学致癌物 军事毒物等
毒物发生效应取决于机体吸收后分布全身， 最后在靶器官中达到一定剂量与该器官相互 作用后，才出现毒性效应。常将这一过程划 分为三个时相： 接触相(exposure phase) 毒物动力相(toxicologytic phase) 毒效相(toxic effect phase)
毒 理 学 概 述
2、现代毒理学（modern toxicology）
研究所有外源因素对生物系统的损害作用、 生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
电磁炉
电脑
日常生活的几大杀手
微波炉 手机
现代毒理学
基础学科：与其他学科尤其是生命科学
广泛联系和渗透。
应用学科：与经济建设、人民生活和生
态环境保护密切相关。
3、毒物（poison）
亦称整体动物实验。可严格控制接触条件， 测定多种类型的毒作用。多用于检测外源化 学物的一般毒性。
急性毒性实验 亚急性毒性实验 亚慢性毒性实验 慢性毒性实验
体内实验法优缺点
优点： 1、易于控制暴露条件 2、能测定多种效应 3、可能评价机制 缺点： 1、动物暴露与人暴露相关的不确定性 2、受控的饲养条件与人的实际情况不一 致
(二)、机制毒理学
研究外源因素对生物系统产生损害作用 的细胞、生化和分子机制。
吸收 分布 排泄
代谢
生物转运
生物转化
机制毒理学的内容
阐明化学物是如何产生毒作用的，为 建立敏感的预测试验，安全性评价，设计 和生产安全性的化学物及化学性疾病的诊 断和治疗提供依据。
机制毒理学研究资料主要用途
1 证实与人类直接相关的实验动物中所观察 到的损害作用（如癌症、出生缺陷等）。 2 验证可能与人类无关的发生于实验动物中 的有害效应。 3 设计和生产较为安全的化学物以及合理治 疗化学中毒和临床疾病。 4 进一步加深对基础生理学、药理学、细胞 生物学和生物化学的了解。
(三)、管理毒理学
根据描述和机制毒理学的研究资料进 行科学决策，协助政府部门制定相关法规 条例和管理措施并付诸实施,以确保化学、 药品、食品等进入市场足够安全，达到保 护人民群众身心健康的目的。
毒理学绪论
急性 亚急性 亚慢性 慢性 皮肤和眼 刺激性 致敏性
致突变 致畸 致癌 发育与生 殖毒性
临床毒理学研 究：中毒事故 的处理 或治疗
描述流行病学 研究： 研究： 提出病因假说
志愿者研究： 志愿者研究： 低浓度、 低浓度、短时 间、可逆性
分析流行病学 研究： 研究： 验证病因假说， 验证病因假说， 明确因果关系
体内实验结果 体外实验结果
外推 到人
人体观察结果
危险度评价
流行病学研究结果
毒理学的科学性与艺术性
Toxicology, like medicine, is both a science and an art.
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毒理学的科学性与艺术性
其科学性体现在观察和收集资料方面， 其科学性体现在观察和收集资料方面 ， 而其艺术性 体现在利用这些资料预测 预测人群和动物种群的暴露结 体现在利用这些资料 预测 人群和动物种群的暴露结 局方面 外推(extrapolation)，并形成假设(hypothesis) ，并形成假设 外推
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二、启蒙时代毒理学
19世纪末 世纪初许多德国科学家为毒理学的发展 世纪末20世纪初许多德国科学家为毒理学的发展 世纪末 做出了巨大贡献。 做出了巨大贡献。 Schmiedeberg研究了不同动物物种肝脏马尿酸的合 研究了不同动物物种肝脏马尿酸的合 成和肝脏的解毒机制；Lewin研究了尼古丁和其他 成和肝脏的解毒机制； 研究了尼古丁和其他 生物碱的慢性毒性，并开展了对甲醇、甘油、 生物碱的慢性毒性，并开展了对甲醇、甘油、丙烯 醛和氯仿毒性的早期研究 Kobert对洋地黄甙和麦角生物碱进行了研究 对洋地黄甙和麦角生物碱进行了研究 上述研究体现了毒理学与药理学的相互联系、 上述研究体现了毒理学与药理学的相互联系、互为 毒理学 的相互联系 补充 36
毒理学名解
1毒理学(toxicology)是研究所有外源因素（包括化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价和危险性分析的科学。
（2）.毒理学三个研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学。
2毒物（toxicant / poison）是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
3毒性（toxicity）化学物引起生物体有害作用的固有的能力。
取决于化学物的化学结构4毒效应(toxic effect)化学物对机体健康所致的有害的生物学改变，又称毒(性)作用、不良效应、损伤作用或损害作用5靶器官（target organ）外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。
6生物学标志（biomarker）外源性化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该化学物或其生物学后果的测定指标。
分为：接触（暴露）标志、效应标志、易感性标志。
7.选择毒性（selective toxic effect）是指在接触条件相同的情况下，化学物对不同物种，同一物种间不同个体，或在同一个体中不同器官产生的毒效应不一致的现象。
8.致死剂量（浓度）（1）绝对致死剂量（absolute lethal dose, LD100）指化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量。
波动范围大。
（2）最小致死剂量（minimal lethal dose,MLD, LD01）指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量。
（3）最大非致死剂量（maximal non-lethal dose, LD）指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。
(4)最大耐受剂量（TMD）(5) LD0和LD100常作为急性毒性试验选择剂量范围的依据。
（6）半数致死剂量（median lethal dose, LD50）指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度。
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毒理学
（LOAEL）：观察到有害作用的最低水平。
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。
（NOAEL）：未观察到有害作用水平。
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。
（VSD）：实际安全剂量。
指与可接受的危险度相对应的外源化学物的接触剂量。
（MOS）：安全范围。
人群“暴露量”估计值与安全限值的比值。
MOS=人群暴露量/安全限值。
MOS越大，危险性越大（人群暴露量大）P160
转基因食品安全性评价的目的：为科学决策提供依据；保障人类健康及生态环境安全；回答公众疑问；促进国际贸易，维护国家权益；促进生物技术可持续发展如何进行危险度评价
危险度(risk)：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。
危险度评价：外源化学物危险度评价是以定量的概念，在人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定。
危险度评定是对各种环境有害因素进行管理的重要依据，具有客观性、能定量及有预测性的特点。
（1）危害识别，（2）危害描述，（3）暴露评估（4）风险描述。
危害识别（hazard identification）：识别可能产生健康不良效果并且可能存在于某种或某类特别食品中的生物、化学和物理因素。
危害描述（hazard characterization）：对与食品中可能存在的生物、化学和物理因素有关的健康不良效果的性质的定性和/或定量评价。
对化学因素应进行剂量-反应评估。
对生物或物理因素，如数据可得到时，应进行剂量-反应评估。
暴露评估（exposure assessment）：对于通过食品的可能摄入和其他有关途径暴露的生物、化学和物理因素的定性和/或定量评价。
风险描述（risk characterization）：根据危害识别、危害描述和暴露评估，对某一给定人群的已知或潜在健康不良效果的发生可能性和严重程度进行定性和/或定量的估计，其中包括伴随的不确定性。
风险管理的概念和内容：p150
风险管理：权衡政策措施的过程。
如果需要，选择和实行恰当的控制措施。
实行的措施取决于“可接受的风险”。
风险管理要素：
1、风险管理的初步活动（食品安全问题的鉴定。
为后续的行动建立风险档案并排序。
建立风险评估政策。
委托风险评估，同时考虑结果。
）
2、风险管理选择的评价。
3、风险管理决策。
4、决策的实施。
5、对风险管理决策的效率进行监测与回顾。
风险管理目标：
选择措施，把食品风险降低到可接受的水平：鉴定食源性危害的相对重要性。
建立措施框架，是风险降低到可接受水平。
对食源性危害引起的风险评估决策的效率进行评价。
计算题：
1.试验测得某化合物对大鼠经口进行毒性试验的饲料中最大无毒剂量为100mg/kg，试验用大鼠体重为200g，大鼠平均摄食量为15g/d。
试制定某食品添加剂的人体ADI值。
2. 食物中马拉硫磷允许量的制订
经试验已确定马拉硫磷的人体ADI=0.05mg/（kg.体重×d）。
假定食物中马拉硫磷的人体吸收率为80%，平均60kg体重的人每日进食1000g各类食物。
食物结构为：粮食450g，蔬菜350g，其它食品200g。
计算：
（1）仅粮食中有马拉硫磷残留时的MRL。
（2）粮食和蔬菜中均有马拉硫磷残留时的MRL。
解：
（1）
（2）。