任务三 氢化可的松的生产工艺

H
O A+
O
BH O
O
HO
OAc
O O
HO
AcO
（2）氧化开环 氧化开环指∆20双键被氧化断链打 氧化开环指∆20双键被氧化断链打 氧化剂是铬酸。 开E环，氧化剂是铬酸。
OAc
O
O CO CrO3
AcO
OAc
O
（3）水解－1,4-消除 ）水解－ 消除
O O OC R OC R H2O, HOAc
任务三 氢化可的松生产技术
制药学院 陈 鋆
第一部分 概述
氢化可的松（Hydrocortisone) 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11β,17α 21-三羟基孕甾－4 化学名11β,17α，21-三羟基孕甾－4烯－3,20二酮 烯－3,20二酮 CH OH
2
HO 1 2
O
11 12 13 8H 7
工艺路线
OO
CH3 CO
CH3 CO O
CH3 CO O
CH3 CO
OH Br
HO
AcO
HO
O
O
黑根霉菌
CH3 CO OH CH3 CO OH Br CH3 CO O CH3 CO O
CH3 CO OH
O
O
O
HO
O
O
O
O
O
O
CH2I CO OH
O
CH2OAc CO OH
O
O
CH2OAc NNHCNH2 OH
HO
O
O CH2OAc NNHCNH2 OH
CH2I CO OH
O
H2NCNHN O
O O
H2NCNHN
犁头霉菌
HO
CH2OH CO OH
CH2OAc CO OH
O O
薯芋皂素的制备
穿地龙切碎，水浸泡8 12小时，取渣， 穿地龙切碎，水浸泡8-12小时，取渣，加 小时 2.5倍量的3%稀硫酸 倍量的3%稀硫酸， 0.3MPa下回流 入2.5倍量的3%稀硫酸，在0.3MPa下回流 水解4 小时，稍冷，放去酸水， 水解4-6小时，稍冷，放去酸水，渣用水 洗到PH6 PH6烘干； 洗到PH6-7，烘干； 干渣加7倍量汽油(bp 80～120℃)， 干渣加7倍量汽油(bp：80～120℃)，在 (bp： 60℃下提取三次，提取液浓缩至膏状， 60℃下提取三次，提取液浓缩至膏状，加 乙醇冷却结晶，离心、干燥得薯芋皂素。 乙醇冷却结晶，离心、干燥得薯芋皂素。 熔点：195～ 熔点：195～205 ℃
穿地龙
水 提取
渣
浸 泡
废水
汽 油
硫酸
加压水 解 冷 却 废酸 乙 醇
浓 缩
汽 油
结 晶
水
水
洗
离 心
母 液
干 燥
干 燥
薯蓣皂素
第三部分 生产工艺原理及其过 程
∆5,16-孕甾二烯-3β－ 20一、∆5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮 －3-醋酸酯的制备
1.工艺原理： 氧化开环，水解，消除等过程 1.工艺原理： 氧化开环，水解，消除等过程 工艺原理 （1）加压消除开环 在薯芋皂素结构中， 在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺 环系统，其中E 两环相连， 环系统，其中E、F两环相连，且以螺环缩酮 的形式相连，当缩酮的α位含有活泼氢时， 的形式相连，当缩酮的α位含有活泼氢时， 能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双键 其过程如下： ，其过程如下：
如C－3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还 位的羟基经直接氧化可直接得到酮基， 伴有∆ 双键的转位。 伴有∆5双键的转位。 C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基； 21上有活泼氢 可通过卤代之后再转化为羟基； 上有活泼氢， 利用∆ 双键存在，开经过环氧化反应转为C 17位羟 利用∆16双键存在，开经过环氧化反应转为C－17位羟 并且由于甾环的立体效应使得C 17位羟基刚好为 基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好为 α－构型。 构型。 最关键一步是C 最关键一步是C－11 β－羟基的引入。 β－羟基的引入。 由于C 11位周围没有活性功能基团的影响 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学 位周围没有活性功能基团的影响， 法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。 法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。 黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C 11位引入 位引入α 黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α 羟基，而后者引入β羟基。 羟基，而后者引入β羟基。
CH3 CO
OO
开开 裂 裂 薯薯 薯薯 CO HO OH
AcO
HO
CH2OH
双 双双 双 醋 酸 酸
氢 氢氢 氢 氢
O
从双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松，除将 － 羟基转 从双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松，除将C－3羟基转 化为酮基， － 双键移到 双键移到C－ 位 化为酮基，C－5,6双键移到 －4,5位，还需引入三 个特定的羟基。 个特定的羟基。
OO
OO
H
HO HO
H 8 -3 剑 剑 薯薯
8 -2 薯 薯 薯 薯 O
OO
HO
HO
H 8 -4 番 剑 薯薯 8 -5 豆豆 双
HO
HO
8 -6
β －谷 豆 双
8 -7 双 胆豆
薯芋皂素立体构 F 型与氢化可的松一致 E OO 环带有羟基， ，A环带有羟基，B D C 环带有双键， 环带有双键，易于转 消除 4-3-酮的活性 A B 化为∆ 化为∆ 结构， 结构，合成工艺相当 HO 成熟。 成熟。 薯薯 薯薯 CH OH 2 氧化 比较薯芋皂素 CO 与氢化可的松的化学 HO OH 结构， 结构，薯芋皂素经开 环裂解去掉E 环裂解去掉E、F环 后，可得到关键中间 H H 体－双烯醇酮醋酸酯 。 O 氢化， 全合成需要30多步化学反应，无工业化生产价值 多步化学反应 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 。目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如 从薯芋科植物得到薯芋皂素 从剑麻中得到剑麻皂 薯芋皂素， 从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂 从龙舌竺中得到番麻皂素 番麻皂素， 素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获 豆甾醇和β 谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇 胆甾醇。 得豆甾醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素， 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来 的甾体药物的生产原料是薯芋皂素 由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C 17边链微 ，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微 生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、 生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、 β－谷甾醇作 原料的比例已上升。 原料的比例已上升。
O H O O
9 H 5 6
C=O 17 OH 16 14 15
又称皮质醇，天 又称皮质醇， 然皮质激素， 然皮质激素，疗 效确切， 效确切，临床上 应用广泛。 应用广泛。
10 3 4
氢化可的松
主要药理作用： 能影响糖代谢 ， 并具有 抗炎 主要药理作用 ： 能影响糖代谢， 并具有抗炎 作用， 抗病毒、抗休克及抗过敏作用 、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，主要用于 肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（ 肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如 肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、 肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿 性关部分炎） 变态反应性疾病（ 性关部分炎），变态反应性疾病（如支气管 哮喘、药物性皮炎） 以及急性白血病、 哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼 炎及何杰金氏病， 炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致 的高热综合治疗。 的高热综合治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、 副作用 ： 对充血性心力衰竭 、 糖尿病等患者 慎用；对重症高血压、精神病、 慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡 、骨质疏松症忌用。 骨质疏松症忌用。
AcO AcO
OH O
O AcO-
AcO
在酸性质子的作用下， － 酮发生烯醇化 酮发生烯醇化， 在酸性质子的作用下，C－20酮发生烯醇化，当其 回复为酮时，则发生1,4消除 消除。 回复为酮时，则发生 消除。
2.工艺过程 工艺过程
配料比：薯芋皂素：冰醋酸：醋酐：重铬酸钠：环已烷：乙醇 配料比：薯芋皂素：冰醋酸：醋酐：重铬酸钠：环已烷： 重量比 1 ：2.7 ： 1.25：0.81 1.25： ：8 :2.25 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，抽真空， 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，抽真空，加热至 125℃时开压缩空气，在罐内压力为3.9~4.9× 125℃时开压缩空气，在罐内压力为3.9~4.9×105Pa，温度 Pa， ，，反应 反应50min，反应毕，冷却， 为195~200 ℃，，反应50min，反应毕，冷却，加冰醋酸 用冰盐水冷却至5 以下，投入预先配置的氧化剂， ，用冰盐水冷却至5 ℃以下，投入预先配置的氧化剂，反应 罐内温度急剧上升， 保温反应20min， 罐内温度急剧上升，在60~70 ℃保温反应20min，加热到 90~95 ℃, 先常压蒸馏再减压回收醋酸到一定体积，冷却后 先常压蒸馏再减压回收醋酸到一定体积， 加水稀释。用环已烷提取，分出水层； ，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓 缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷， 缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重 结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。 结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。
O O
O
O O ((CH3)2CHO)3Al OH
+
HO O
+
①烷氧基的交换
+
HO (i-C2H7O)2AlO
(i-C3H7O)3Al