缺血性脑血管病的抗血小板治疗进展_张倩_贾建平

［22 ］ 慢被人们所关注。 Fukuoka T 认为， 应用氯吡格雷 ， “氯吡格雷抵抗 ” 的急性缺血性脑卒中患者中 现象介
［9 ］ ［8 ］
。 另外， 阿司匹林在缺血性脑
卒中急性期应用的获益不受具体卒中病因分型的限 制。2008 年美国卒中协会 （ ASA ） 指南中指出， 阿司 匹林在 所 有 亚 型 的 缺 血 性 卒 中 急 性 期 均 有 类 似 获 ［14 ］ 益 。基于以上各研究结果， 包括美国 （ 2013 ） 、 中国 （ 2010 ） 、 澳 大 利 亚 （ 2010 ） 、 新 西 兰 （ 2010 ） 、 加拿大 （ 2008 ） 、 印度（ 2011 ） 等多个国家的缺血性脑卒中急性
［12 ， 13 ］
至目前为止仅 abciximad 在急性缺血性脑卒中治 疗中进行了有益 探 索， 它 是 血 小 板 GPIIb / IIIa 的 人 / 鼠嵌合单克隆抗体， 可竞争性、 特异性地阻断纤维蛋白 静脉用药 2 小时左右可产生抗 原与 GPⅡb / Ⅲa 结合， 血小板聚集作用。早期主要用于不稳定心绞痛， 降低 心肌梗死发生率， 近年来随着基础实验及临床试验的 它逐渐被尝试应用于缺血性脑梗死治疗。 到了 开展， 2008 年 ， “abciximad 治疗卒中研究组 ” 的 Ⅲ 期临床试 验结果却未能进一步证实 abciximad 在急性脑卒中治 疗的疗效及安全性， 反而提示它可能增加症状性或致 。2006 年一项荟萃分析也显示， 目前尚无足够证据表明 abciximad 治疗急性脑卒中的 死性颅内出血风险 有效性及安全性， 仍需更多的临床研究 。 其他的针 eptifibatide 等由 剂 GPⅡb / Ⅲa 受体拮抗剂如 tirofiban、
其作用机制尚不完全清楚， 可能主要通过选择性、 不可 从 逆地抑制血小板膜的 ADP 受体诱导的血小板聚集， 而起到抗血小板作用。 噻氯匹定由于可能导致腹泻、 中性粒细胞甚至全血细胞减少等相对严重的不良反 应， 其应用受到了较大限制， 目前已退出缺血性脑卒中 治疗一线用药行列。 氯吡格雷作为同类药物， 具有不 良反应轻、 对骨髓无明显毒性等优点。 口服氯吡格雷 起效时间缓慢， 起始剂量每天 50 ～ 100mg 需在第 2 天 4 ～ 7 天达稳态。 因此， 开始出现抗血小板作用， 如给 予负荷剂量 300 mg / d， 则在 2 小时内发挥抑制血小板 48 小时内达到稳态［4］。 作用， 除了噻吩吡啶类， 替卡格雷 （ ticagrelor / ADZ6140 ） 和坎格雷洛是可逆性非噻吩吡啶类 ADP 受体j． issn． 1008 － 1089． 2014． 01． 006
目前， 每年全球有 1500 万人发生脑卒中， 中国每 130 ， 75% 年新发卒中约 万人 的存活者遗留不同程度 的残疾。脑卒中是现阶段我国卫生健康事业所面临的 最大挑战之一。缺血性卒中（ IS） 是脑卒中的最常见类 型， 约占全部脑卒中的 70% 。 血小板活化在缺血性卒 ［1 ］ 中的自然病程中起着重要的作用 ， 抗血小板药物在 缺血性卒中防治中的作用已得到公认 。 1 血栓形成的机制 正常情况下血小板处于静息状态， 不与血循环中 的任何细胞发生反应。一旦发现血管内皮的损伤或病 血管内皮下的胶原组织暴 变（ 如动脉粥样斑块破裂） ， ， 露， 血小板在数秒钟内立即进入“紧急状态 ” 对血管 内皮的损伤部位进行围圈， 并行使粘附聚集等一系列 功能。血小板通过其糖蛋白中 Ⅰ b 和 Ⅰ a / Ⅱ a 受体和 胶原组织结合， 引发血小板粘附 。 在肾上腺素、 二 （ ADP ） 、 、 、 A2 （ TXA2 ） 磷酸腺苷 血清素 胶原 血栓素 以 及凝血酶等刺激因素作用下使血小板激活 。 血小 板激活后可通过释放 TXA2 使其活化加速， 形成正反 血小板糖蛋白上原来被遮盖的 Ⅱ b / Ⅲ a 受 馈。此外， 体暴露， 可与凝血因子Ⅰ结合， 并使血小板通过凝血因 子Ⅰ桥联作用粘聚成团， 导致血小板聚集 。 聚集后 的血小板一方面可作为血栓形成的核心 ， 另一方面可 通过激活凝血系统引发血栓形成。 因此， 血小板聚集 在动脉血栓形成中发挥关键的作用 。抗血小板治疗通 过阻止血小板粘附、 聚集和释放而起到阻止预防血栓 形成、 减少 IS 事件的发生。 因此， 抗血小板治疗是预 防 IS 的主要方法之一。 2 常用抗血小板药物 2． 1 环氧化酶（ COX） 抑制剂 阿司匹林 （ ASA ） 是应 用最早、 最为广泛的药物。 作用在这一途径上的类似
［2 ］ ［3 ］ ［2 ］
药物还有 奥 扎 格 雷 钠 （ 抑 制 TXA2 合 成 酶 ） 、 前列地 。 尔等 阿司匹林是花生四烯酸代谢中环氧化酶抑制药 ， 它通过非选择、 不可逆地灭活血小板中环氧化酶活性 部位， 从 而 抑 制 TXA2 的 生 成， 一次服药的抑制达 90% 。阿司匹林对血管内皮细胞中的环氧化酶的抑制 作用 弱 且 可 逆， 故 对 PGI2 的 形 成 影 响 小。 小 剂 量 （ 75 ～ 325 mg） 阿司匹林主要起抗血小板作用， 大剂量 （ ＞ 325 mg） 起消炎镇痛作用， 不仅不能增加抗血小板 作用， 反而增加其不良反应。 服用阿司匹林后其血药 1 小时内抑制血小板的作 浓度在 30 ～ 40 分钟内达峰， 用开始显现。对于临床应用广泛的阿司匹林肠溶片， 需要 3 ～ 4 小时方能达峰。 奥扎 格 雷 钠 为 血 栓 素 合 成 酶 抑 制 剂， 能抑制 TXA2 生成， 因而具有抗血小板聚积和扩张血管作用 。 2． 2 二磷酸腺苷（ ADP ） 受体拮抗剂 噻吩吡啶类主 要药物为噻氯吡啶（ 抵克力得） 和氯吡格雷 （ 波立维 ） ，
（ 总 17 ） 《中国临床医生》2014 年 第 42 卷 第 1 期
新进展
17
B 小板药物应在溶栓 24 小时后开始使用 （ Ⅰ 级推荐， 级证据） 。 与阿司匹林相比， 氯吡格雷在缺血性脑卒中急性 期治疗的临床研究明显偏少， 尤其缺乏大样本、 随机、 阳性对照试验， 仅有少数小样本临床实验证据。 Has［20 ］ san AE 等 通过对相关文献进行回顾后推测 ： 氯吡格 雷在急性期或许可以作为阿司匹林以外的另一种选 择， 但目前尚无明确证据表明它可以代替阿司匹林 。 2011 年 Milionis HJ［21］进行了一项阿司匹林与氯吡格 雷进行比较的临床实验， 纳入 1228 例急性期缺血性脑 卒中患者， 以首次急性卒中后 5 年生存率作为主要观 察指标， 发现与阿司匹林相比， 氯吡格雷对非心源性卒 中在预防死亡及心血管事件的获益上优于阿司匹林 。 ， “氯吡格雷抵抗 ” 随着氯吡格雷的逐步推广 现象也慢
［14 － 18 ］ 。 期治疗指南均将小剂量阿司匹林作为首选 ［19 ］ 中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010 推荐： 对
于不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者 应在发病后尽 早 给 予 口 服 阿 司 匹 林 150 ～ 300 mg / d （ Ⅰ级推荐， A 级证据 ） ； 溶栓治疗者， 阿司匹林等抗血
项目资助： 北京市科委重大项目（ D111107003111006 ） ， 神经内科国家临床重点专科资助， “十百千” “十人才” 北京市 215 人才项目学科带头人 ， 北京市 人才项目
△
通讯作者
16
新进展
（ 总 16 ） 《中国临床医生》2014 年 第 42 卷 第 1 期
目前正用于急性冠脉综合征 （ ACS ） 患者的临床研究， 对 IS 二级预防方面尚缺乏资料。 替卡格雷为第一个 口服的可逆性血小板 ADP 受体拮抗剂， 大样本 Ⅲ 期替 卡格雷与氯吡格雷在急性冠脉综合征应用之比较研究 （ PLATO） ［5］， 用于 ACS 伴或不伴 ST 段抬高的患者， 在 急性心梗和死亡方面， 替卡格雷 终点的心脑血管事件、 优于氯吡格雷。坎格雷洛通过静脉途径迅速活化， 在 PCI 患者的 Champions 和 Championplatform 两项研究 ［6 ， 7 ］ ， 中 没有证据表明坎格雷洛优于氯吡格雷。 有必 要对其短期、 高强度的血小板阻滞效果进行评价 。 2 ． 3 磷酸二酯酶抑制剂 主要有双嘧达莫 （ 潘生丁 ） 和西洛他唑 （ 培达 ） ， 通过增加血小板的环磷酸腺苷 （ cAMP） 达到抑制血小板聚集作用。 双嘧达莫主要通过抑制血小板的聚集发挥抗栓作 用， 并有轻度扩张血管作用。口服双嘧达莫吸收缓慢， 1 ～ 3 小时血浆浓度达峰， 其半衰期约 10 小时， 因此需 每日服用 2 次。 双嘧达莫的扩血管作用可能导致头 晕厥甚至诱发心绞痛等不良反应 ， 因此其临床应用 痛、 ［1 ］ 受到限制 。 但双嘧达莫所特有的与阿司匹林协同 使得研究者们更倾向于将其与阿司匹 抗血小板作用， 林联用。 西洛他唑属于新型磷酸二酯酶抑制剂， 它抑制血 抑制血栓素 A2 小板及平滑肌上磷酸二酯酶Ⅲ的活性、 引起的血小板聚集， 但不影响血小板的花生四烯酸代 ， 谢 主要代谢产物环氧化物的活性为原药的 3 ～ 4 倍。 除了抗血小板作用外， 具有扩张动脉作用的独特临床 作用。 2． 4 剂 batide） 和替罗非班（ tirofiban） 。 血 小 板 膜 糖 蛋 白 复 合 物 Ⅱ b /Ⅲ a 受 体 拮 抗 主要有 阿 昔 单 抗 （ abciximad ） 、 埃 替 巴 肽 （ eptifi-
（ 总 15 ） 《中国临床医生》2014 年 第 42 卷 第 1 期
新进展
15
缺血性脑血管病的抗血小板治疗进展
张倩， 贾建平 △ （ 首都医科大学宣武医院 神经内科， 北京 100053 ） 中图分类号： Ｒ743 文献标识码： A 文章编号： 1008 － 1089 （ 2014 ） 01 － 0015 － 06
［3 ］
。将这两大试验进行荟萃分析后发现， 急性缺血
性脑卒中患者 48 小时内予小剂量阿司匹林有轻度而 明确的获益， 致死性或非致死性再发脑梗死的发生率 降低 1% ， 死亡率或致残率降低 1． 3% ， 两者差异均有 ［10 ］ 。 2000 显著性 年英国循证医学中心出版的《clini“急性缺血性脑卒中 ” cal evidence》 第 2 版的 章节依据 荟萃分析作出推荐： 起病 48 小时内使用 160 ～ 300 mg 阿司匹林可以降低 6 个月的致死率及致残率， 其需要 ［11 ］ 治疗人数（ NNT） 为 91 。2003 年以及随后开展的多 项临床研究和荟萃分析也得出了类似结论 ， 并特别提 出： 目前尚无证据证明除阿司匹林外其他抗血小板药 物可以有类似获益