甾体激素

非甾体雌激素结构类型
1.45nm
OH 0.388nm
1.45nm
0.388nm OH
HO 0.855nm
雌二醇
OH
HO 0.855nm
己烯雌酚（反式）
己烯雌酚（顺式）
OH
选择性雌激素受体调节剂（SERMs）
指能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用， 又能作为雌激素样分子保持骨密度，降 低血浆胆固醇水平，即呈现组织特异性 地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双 重活性的一类化合物。
O
O
OH
OH
HO
OH
N O
O
枸橼酸他莫昔芬，化学名为（Z）-N,N-二甲基 -2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺的枸 橼酸盐。
药用品为顺式几何异构体。
两个-OH取代，增 强与受体亲和力
去掉一个-CH3,两个-CH3或 用-OH置换-N(CH3)2,或是去 掉整个侧链，都会降低与受 体的亲和力
50/天
的
雄诺龙
2.5 1.53 1.6
50/天
雄
性
屈他雄酮
2 0.5 4
100/月
激
苯丙酸诺龙*
1.5 0.15 10 10~25/天
素
甲基睾丸素
11
1
10～20/天
及 蛋
美雄酮
2.14 0.57 3.7
5/天
白
羟甲烯龙*
4.09 0.39 10.5 5～10/天
同
司坦唑醇*
30 0.25 120 4～6/天
炔雌醇
HO OH
炔雌醚
O
OH OH
尼尔雌醇
O
O
O
O
NaSO3O 雌酮硫酸单钠盐
NaSO3O
NaSO3O
马烯雌酮硫酸单钠盐
马萘雌酮硫酸单钠盐
OH
OH
NaSO3O 17α-雌二醇硫酸单钠盐
NaSO3O 马萘雌酚硫酸单钠盐
结合雌激素。 它是一种口服雌激素药物。
二、非甾体雌激素及选择性雌激 素受体调节剂
20世纪80年代由法国罗氏公司开发。
在C-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性 转变为抗孕激素作用）。
C-17α位由丙炔基代替传统的乙炔基（除使其 保持口服活性外，还因丙炔基更加稳定）。
引入了∆9（使整个甾体母核共轭性增加）。
因其以上的结构特点使它比其他常用的甾体抗 孕激素药物具有更加独特的药代动力学，表现 有较长的消除半衰期平均为34h，以及血药峰 值与剂量无明显关系。
避孕药、单纯孕激素避孕药（低剂量或 缓释剂型）、事后避孕药等。
OH
HH
HH O
左炔诺孕酮 19去甲型甾体孕激素。 本品的左旋异构体为药用，右旋体无效。
六、孕激素拮抗剂
孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体 并拮抗其活性的化合物，也称抗孕 激素。
N
OH
O
米非司酮，化学名为11β-（4-二甲胺基）17β-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯3-酮。
对雄性激素的结构稍加变动（如19去甲基、A 环取代、A环骈环等修饰）就可使雄性活性降 低及蛋白同化活性增加。
促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造血功 能，以及蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重 增加。
化合物名称 丙酸睾丸素
M A M/A 剂量，mg
11
1 20～100/周
常 见
氯司替勃
0.85 0.1 8.5
非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化 合物。
选择性雌激素受体调节剂主要是三 苯乙烯类化合物。
OH
HO
己烯雌酚 ，化学名为（E）-4,4’-(1,2-二 乙基-1,2-亚乙烯基) 双苯酚 。
反式己烯雌酚有效，顺式无效。 与FeCl3能呈色反应。
OH
OH
HO
HO
OH
OH
O
O
OH
HO
O
HO
OO
HO
O
OH
OH O
H O
Cortisone
O
OH
HO
OH
H O
Hydrocortisone
O
OH
O
OH
O
OH HO
OH
HO
O
HO
O
H HO
Urocortisone
H HO
Urocortisol
H
H
HO H
HO H
结构、立体化学和分类
20 21
18
R
1
12 11 19
C
13 17 16
D
2
10 9
AB
14 8
15
3
5
7
4
6
基本结构：环戊烷多氢菲
R
H HH H
5α –系
R
H HH H
5β –系
a
H
R a
a
H
a H
H
a
a
H
胆甾烷系，A、B环反式稠合
R a
H
a
H
a H
H
H
粪甾烷系，A、B环顺式稠合
甾类药物的基本母核
亡。临床上常与其他药物联合用于治疗前列腺癌。
四、孕激素
孕激素是由黄体所分泌，与雌激素共 同维持女性生殖周期及女性生理特征。
主要用于保护妊娠，它与雌激素配伍用 做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中， 作为抵消副作用的用药。
OH
O
炔诺酮
O
O
O
O
O
O
HO HO
O
HO
OH
孕酮类化合物失活的主要途径
O
若为乙酰苯基，活性更高。 若为短的脂肪族取代基，由 拮抗剂转变为激动剂
移至邻位或间位，影 响双键的引入，并降
N
低抗孕激素的活性
O 取代后不产生 活性类似物
取代后，降低与受体的亲和 力，为C-13α体后不易合成， 但与C-13β体活性相当
OH
增加口服活性
引入α甲基，由拮 抗剂转变为激动剂
引入-CH3、-CH2OH、 -CH2OCH3后不影响 抗皮质激素活性
节作用，能提高机体对抗不良刺激的能 力，有抗炎、抗毒素等能力。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素 使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染 引起并发症。
O
OH
O
OH
O
OH
HO
OH
O HO
OH
O 可的松
Cortisone
O 氢化可的松 Cortisol
O
皮质酮
Corticosterone
O
OH
O
O
OH
位置的同时，必须指明α-或β-构型
一、甾体雌激素
雌激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体 激素，能促进雌性动物等第二性征的发育 和性器官的成熟，还与孕激素一起完成性 周期、妊娠、哺乳等。
临床上用于治疗女性性功能疾病、更年 期综合症、骨质疏松症，
雌激素是甾类激素中最早发现的。
30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌 二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种 是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的 代谢产物，三者的活性为10 ∶ 3 ∶ 1
二氢睾酮
O H
O
O
O
17β-脱氢酶
O
O
Hຫໍສະໝຸດ Baidu
Δ4-雄烯二酮
雄甾二酮
二氢睾酮是睾酮在体内的活性形式，Δ4-雄烯二酮
活性很小，是睾酮在体内的贮存形式。
活性比是二氢睾酮∶睾酮∶Δ4-雄烯二酮＝150 ∶
100 ∶ 10。
酯化
OR R=-COC4H9 戊酸酯
R=-COC10H21 十一烯酸酯 O
不易代谢，稳定性提高；长效
化 激
乙雌烯醇*
3 0.2 15 2～16/天
素
A＝雄性活性，M＝蛋白同化活性，*为蛋白同化激素
O
O
OH
O
O
O Cl
氯司替勃
Clostebol
O H
屈他雄酮
Drolban
O
苯丙酸诺龙
Nandrolone phenylpropionate
HO HO
O
美雄酮
M ethan die non e
OH
HO O
17α-烃基的引入
OH
甲睾酮 O
可口服 主要副作用：肝毒性
雄激素生物合成抑制剂
睾丸素
5 还原酶 DHT
（二氢睾酮）
雄激素生物合成抑制剂
鉴于5α-还原酶可使Testosterone转变为生 理活性更强的双氢睾酮，后者能促使前 列腺增生，引起良性前列腺增生和前列 腺癌，以及雄激素源性脱发、痤疮等疾 病。
-OH取代，增强与受 体亲和力，若成甲 酯，降低亲和力
-CH3,F,Cl取代， 不 会从根本上改变与 受体亲和力
N O
-CH3同时取代， 亲和力下降
Tamoxifen的构效关系
N O
O N
O
OH S
适应症 靶器官 他莫昔芬 乳腺癌 乳腺
雷洛昔芬 骨质疏松 骨骼
三、雄性激素和蛋白同化激素
雄性激素能促进男性性器官及副性征的发育、 成熟，对抗雌激素抑制，抑制子宫内膜生长及 卵巢、垂体功能。同时，还具有蛋白同化作用。
第三节 甾体激素 （Steroid Hormones ）
11 激素
简介
甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素， 它是一类维持生命、保持正常生活、促进性 器官发育、维持生育的重要生物活性物质。 它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞 上与受体结合而起作用，具有极高的专属性。 当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就 会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危 及生命。
O
O
O
O
O
O
O
O
O
醋酸甲羟孕酮 Medroxyprogesterone Aceate
O
醋酸甲地孕酮 Megetrol Acetate
O Cl
醋酸氯地孕酮 Chlormadione Acetate
目前常用的孕激素药物
O OO
H
HH O
H
醋酸甲羟孕酮 ，化学名为6α-甲基-17α-羟基 孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯。
OH
HO O
OH
O
OH
O
O
O
11-脱氢皮质酮
17a-Hydroxy-11-脱氧皮质酮
11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy11deoxycorticosterone
主要天然肾上腺皮质激素
醛甾酮 Aldosterone
O
HO H
OH OH
HH O
氢化可的松，化学名为11β,17α,21-三羟 基孕甾-4-烯-3,20-二酮
羟甲烯龙
Oxymetholone HO
乙雌烯醇
Ethylestrenol
N N H
司坦唑醇
Stanozolol
常 见 的 雄 性 激 素 及 蛋 白 同 化 激 素
O O
H HH O
丙酸睾酮 ，化学名为17β-羟基雄甾-4-烯 -3-酮丙酸酯 。
作为雄性激素替补治疗药物 。
OH
OH
5α-还原酶
18
18
19
18 20
21
19
雌甾烷
雄甾烷
孕甾烷
甾体药物的分类
雌性激素
性 激 雄性激素 素
孕激素
OH
HO OH
H HH O
O
O
CHO O
盐皮质激素
HO
OH
肾
上
腺
O
皮
质
激 素
糖皮质激素
O
OH
HO
OH
O
甾类药物的命名
指出母核 分子中的不饱和键必须指明其位置和数
目 羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明
天然雌激素的相互转化
OH
O
雌二醇脱氢酶
HO
HO
Estradiol
16α-羟化酶
OH
OH 雌二醇脱氢酶
Estrone 16α-羟化酶
O
OH
HO
HO
Estriol
OH
HO
雌二醇，化学名为雄甾-1,3,5（10）三烯-3,17β-二醇。
雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅 速吸收，但在肝脏很快被代谢。
商品Estradiol做成霜剂或透皮贴剂 通过皮肤吸收，也可通过制成栓剂 用于阴道经粘膜吸收。
0.855nm H
OH
O H
H
H
H
A环为芳香环结构，因而甾体C-10上无甲基取 代，C-3的酚羟基具有弱酸性，与C-17的β羟基 保持同平面及0.855nm的距离。
Estradiol成酯或成醚后活性减弱，在体内经代 谢重新成为羟基后再起作用。
OH N
非那雄胺
ON HH
第一个用于治疗良性前列腺增生的5α-还原酶 抑制剂。 小剂量（1mg/d）能促进头发生长，临床上 用于治疗雄激素源性脱发。
雄激素受体拮抗剂
HN O
HN ONO
F3C NO2
氟他胺
F3C NO2
尼鲁米特
本身无激素样活性，但能竞争性地拮抗人前列腺中的雄性 激素受体对双氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依 赖性的DNA和蛋白质的生物合成受阻，前列腺癌细胞的消
否则失去活性
O
16位取代如卤素等 可增加孕激素活性
6位可以被甲基、卤素取 代，能增加孕激素活性
若引入△6与△4形成共轭双键 则增强孕激素活性
五、避孕药物
甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激 素或二者的混合物，以口服、外用、注 射的方式。 临床上长期使用，安全、有效。
甾体避孕药分类（药理作用）
①抗排卵； ②改变宫颈粘液的理化形状； ③影响孕卵在输卵管中的运行； ④抗着床及抗早孕几种类型。 它们以不同剂型及方式使用，包括：复合
可口服。
孕激素的构效关系
可以是甲基，也可以是乙基， 都保留孕激素活性
19甲基可以缺少，仍保留孕激素活性， 若同时17位是－C CH ,也是一种高 效孕激素
O
占有β位两个碳链是必需的，
它也可以被 C CH
，
CH2CH3
替代，也能保留活性
17位若有α-羟基取代，若再进行乙酰化 则使其产生口服活性
△4-3-酮是必须基团，
Estradiol进入靶细胞与受体结合的 模式图
雌激素 （雌二醇）
E
细胞膜
4s-ER
4s-ER E
5s-ER E
特异蛋白合成
5s-ER E
DNA
m-RNA 细胞核
雌激素效应
雌激素的结构改造
1、酯化(成为前药，长效）
OH
OCOC4H9
O O
苯甲酸雌二醇
HO
戊酸雌二醇
2、炔化和醚化（可以口服）
OH
Mifepristone的构效关系
七、肾上腺皮质激素
肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂 体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产 生的一类激素。
到目前为止，共分离到47种甾类物质， 其中7种化合物生物活性最强，如氢化可 的松。
按其生理作用特点可分为盐皮质激素及 糖皮质激素。
糖皮质激素
为皮质激素中最重要的一类 对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调