免疫性肺病

高分辨CT（HRCT）
目前，高分辨CT（HRCT）被认为是这 方面检查的一项较为敏感的技术。它在 肺部弥漫性间质性病变及孤立性肺结节 显 示方面 较常规 CT具有明 显的优 势 。 HRCT网状改变及毛玻璃样改变分别与病 理学纤维化及炎症改变相一致，这表明 HRCT在估计预后及评价疗效方面具有重 要意义。
类风湿性关节炎（RA）
是以慢性多发性关节炎为主要临床表现的 一种全身性自身免疫性疾病。可见于任何 年龄，以20~50岁青壮年居多。女性发病 率较高，为男性的2~3倍。RA的肺部表现 多种多样，主要可分为五类：（1）胸膜 病变；（2）间质纤维化；（3）结节性病 变；（4）肺炎；（5）动脉炎。以上几种 类型可以重叠存在，如急性肺实质浸润同 时可伴有渗出性胸膜炎、心包炎。
Churg-Strauss综合症
即变应性肉芽肿性血管炎，本病特点为 广泛性肺血管炎及上皮细胞肉芽肿形成。 临床上青、中年多见，常有发热、哮喘 样发作和周围血嗜酸粒细胞增多，全身 症状有贫血、体重减轻、血沉增快 (50mm/h)。胸部X线表现为肺内病变大 小不一，呈结节性、弥漫性间质浸润及 肺炎实变阴影。
由于炎症介质远远超过抗炎症介质（TNF及IL-1受 体拮抗剂等），这些介质的相互作用，在一些自身 免疫性疾病如类风湿性关节炎（RA）等发病中起 重要作用。 IL-6是一种前炎症因子，可由T淋巴细胞、单核细 胞及成纤维细胞等产生，能够与IL-1协同作用，激 活T细胞并诱导其增殖，诱导B淋巴细胞终末分化 及刺激肝细胞合成急性反应蛋白。 IL-8为趋化因子超基因家族新成员，可由单-巨噬细 胞、中性粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细 胞等产生。以上二者在结节病患者BALF中均有显 著升高。IL-6、IL-8具有促进肉芽肿形成及纤维化 作用，推测二者在结节病发病过程中起重要的调节 作用。
IPF胸片可出现十分典型的弥漫性间质阴 影，绝大部分起始于中下肺区和外侧带， 渐渐向内蔓延。而高分辨CT（HRCT） 对此疾病的显示效果明显优于胸片和常 规CT，可看到早期的毛玻璃阴影（肺泡 炎）。
结缔组织疾病的肺部病变
结缔组织疾病，是一组自身免疫性疾病，累及 多种脏器，它们的肺部病变是免疫性肺病的重 要一类。因支气管、肺血管、肺间质及胸膜均 富于结缔组织，故常累及肺脏。这类结缔组织 疾病有：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、 干燥综合症、Churg-Strauss综合症、结节性 多动脉炎、系统性硬化、多发性肌炎和皮肌炎 等。针对此类疾病，从临床方面分类较困难， 多从临床病理学方面分析。本组疾病有某些共 同的临床特点，如长期不规则发热、关节痛、 不同程度的皮肤内脏损害、病程缓解和加剧交 替。
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结节病
是一种病因未明的多器官系统受累的肉 芽肿性疾病。常见病变为双侧肺门及纵 隔对称性淋巴结肿大，肺、皮肤和眼的 损害。结节病缺乏特异性的临床表现， 约40%无症状，而在健康体检时发现。 全身症状有发热、乏力、盗汗、消瘦、 咳嗽等。
胸内结节病
约90%以上的患者常有肺门、纵隔淋巴结及肺 实质受累，因此胸片是我们发现胸内结节病的 主要手段。而胸内结节病以呼吸道症状为主， 表现为咳嗽、咳痰、胸闷、气短、痰血、气胸 等。约90%~95%的肺门、纵隔淋巴结肿大以 双侧对称性肿大为特征。肺内病变早期为肺泡 炎表现，晚期除有结节改变外，还有肺间质纤 维化甚至肺大疱或蜂窝肺。支气管病变则可见 各叶段支气管粘膜有弥漫性小结节，粘膜活检 可见到类上皮细胞肉芽肿。胸膜病变则约有 10%的患者可发生胸腔积液。
Freedma认为免疫性肺病指原发的免疫反 应发生在肺泡或肺间质组织而不是支气管 粘膜，并将其分为：（1）外源性变应性 肺泡炎；（2）肺曲菌病；（3）肺嗜酸粒 细胞增多症；（4）纤维性肺泡炎；（5） 肺结核。
富罔将免疫性肺病分为三类： 1.病变主要在支气管及肺部的免疫病：（1）支 气管哮喘；（2）支气管肺曲菌病；（3）外源 性变应性肺泡炎；（4）肺出血肾炎综合症； （5）Wegnener肉芽肿；（6）矽肺。 2.全身性免疫性疾病合并支气管肺病变：（1） 结缔组织病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、 系统性硬化、多发性肌炎、皮肌炎、风湿热、 结节性多动脉炎）；（2）其它胶原病（干燥 综合症、白塞氏病）
肺曲菌病
烟曲菌所致的肺部真菌感染可引起不同 类型的肺部病变： 非特应性个体：侵袭性曲菌病、曲菌球、 外源性变应性肺泡炎 特应性个体：支气管哮喘、变应性支气管 肺曲菌病
变应性支气管肺曲菌病
几乎所有病人用烟曲菌作划痕或皮内试验出现速发 性风团、红斑反映，5~6小时后产生一种Arthus 样 皮肤反应（范围广泛、严重、持续时间长） 用烟曲菌提出物作吸入性激发也可得到双相哮喘反 应 血清总IgE明显增高、IgG阳性，血嗜酸细胞增高 典型临床表现是哮喘患者出现反复低热和发作，咳 棕色痰栓（含霉菌丝、嗜酸细胞和纤维蛋白） 可出现肺部浸润，近端支扩 治疗口服激素，抗曲菌疗效欠佳。
临床主要表现
免疫性肺病在临床表现方面有一些共同 之处，如起病缓慢、病程长期反复、有 不规则的发热、关节痛、皮损、浆膜炎 及肾脏损害等表现。它们以不同方式累 及肺脏，肺部的临床表现多种多样。实 验室检查可发现血沉增快、血清丙种球 蛋白和多种自身抗体（抗核抗体、类风 湿因子等）滴度升高。
根据免疫性肺病的免疫学特征，除支气管 哮喘外，临床上主要包括三大类： 特发性肺间质纤维化 结缔组织疾病的肺部病变 肉芽肿性肺疾病
临床及免疫学分析技术
（一）临床技术 致纤维化肺泡炎是免疫性肺病中常见的一种病 理改变，与特发性间质性纤维化组织学改变相 同。常用的无创性检查方法如胸片、肺功能及 67Ga扫描难以区分致纤维化肺泡炎肺部炎症与 纤维化程度，不能很好地辅助诊断、评价预后 及指导治疗。开胸肺活检致纤维化肺泡炎诊断 及估计预后方面可谓“金标准”，但这是有创 性检查，在治疗过程中不能反复实施，且活检 的肺组织不能全面反映整个肺脏的情况。
系统性红斑狼疮（SLE）
是一个累及多个系统、临床表现复杂，病 程迁延反复的自身免疫性疾病。多见于年 轻女性，男女比例1：5~10。SLE的肺部 病变可有狼疮性肺炎、胸膜炎、间质性肺 纤维化、节段性肺不张表现。SLE的肺部 表现主要有以上几种类型，但其他系统受 损后又可间接波及肺部，如狼疮性肾炎发 生氮质血症时可产生尿毒症性肺水肿。
一．疾病的免疫学特征及发病机制 [免疫学特征] 免疫性肺病种类繁多，一些病变仅限于 肺脏本身，多数病变为系统性疾病的肺 部表现。其分类至今尚未统一，名称也 不一致。 免疫学表现也多种多样，可以存在多种 体液和细胞免疫功能的异常，如免疫球 蛋白、补体、自身抗体、淋巴细胞亚群。
免疫性肺病
免疫性肺病是一组免疫机制介导的、发 生于支气管、肺泡或肺间质组织的疾病， 种类繁多，病因至今尚未完全明确。随 着分子生物学、分子免疫学、临床免疫 学、细胞生物学和分子遗传学的发展， 以及临床上经支气管肺组织活检和支气 管肺泡灌洗等技术的开展，对免疫性肺 病有了更深一步的了解。
外源性过敏性肺泡炎
反复吸入一些有机粉尘引起的一种免疫性肺病。有 机粉尘大多来源于霉菌或动物蛋白 由有机粉尘激发的这种症状的严重性取决于 （1）宿主的免疫反应性 （2）粉尘性质、数量及抗原刺激强度 临床表现类似：接触抗原后4~6H出现咳嗽、呼吸困难、 发热、寒战等 发病机理主要是IgG介导的变态反应 吸入抗原产生的肉芽肿性间质性肺炎与细胞免疫机制 有关。 最有效治疗是彻底避免与抗原性有机粉尘的接触 发作时激素和对症治疗有效
免疫性肺病
华山医院呼吸科 陈小东
免疫性肺病
免疫性肺病是一组免疫机制介导的、发 生于支气管、肺泡或肺间质组织的疾病， 种类繁多，病因至今尚未完全明确。随 着分子生物学、分子免疫学、临床免疫 学、细胞生物学和分子遗传学的发展， 以及临床上经支气管肺组织活检和支气 管肺泡灌洗等技术的开展，对免疫性肺 病有了更深一步的了解。
Wegener肉芽肿
可有持续性副鼻窦炎、肺炎症状。全身症 状有发热、体重减轻、肾功能不全。预后 不良，多数患者数月至1~2年死亡。对怀 疑此类疾病的患者，应摄胸片，大约30% 的患者仅有X线异常而无任何症状。胸部X 线常表现为双肺结节性浸润影，也可见单 侧结节性浸润影、空洞形成和弥漫性肺泡 出血。约半数患者可有轻、中度嗜酸粒细 胞增高。病因不明，与III型和IV型超敏反 应有关。
淋巴瘤样肉芽肿
是一种系统性血管浸润性和血管中心性 坏死性肉芽肿疾病，病变主要累及肺、 皮肤、神经系统及肾间质等。它可发生 于任何年龄，以30~40岁的男性多见，临 床表现复杂。80%的患者累及肺脏，在 疾病初期有呼吸道症状，如发热、咳嗽、 咯痰、咯血、呼吸困难等。胸片显示双 肺周边及下肺多发结节，亦有空洞形成、 单侧肺内结节病变、大片肺浸润影。肺 病变往往是持久性的，极少数会自行消 退。
肉芽肿性肺疾病
免疫性肉芽肿多属原发的肉芽肿性炎， 病理上多具血管病变。包括结节病、 Wegener 肉芽肿、淋巴瘤样肉芽肿等。 就以上三种病变例举如下。
Wegener肉芽肿
是以上呼吸道或下呼吸道或上下呼吸道 坏死性肉芽肿、全身广泛的坏死性血管 炎、肾炎三种病理改变为特征的疾病。 超过90%的患者是因上呼吸道和或下呼 吸道症状首次就诊，鼻腔和鼻窦粘膜易 脆、溃疡、增厚，可有充血、出血。由 于鼻软骨的破坏，可出现鼻中隔穿孔。 20%的患者可出现声门下狭窄而危及生 命。在下呼吸道，该疾病能侵犯肺实质、 支气管，侵犯胸膜少见。
转换生长因子（TGF-）是一种重要的 免疫调节因子，在组织修复和纤维化中起 重要作用，由肺泡巨噬细胞、T细胞、支 气管上皮细胞等多种细胞分泌。它一方面 作为前炎症因子促进细胞分化增殖，促进 细胞外基质聚积，在特发性肺间质纤维化 发病中起关键作用。
在肺泡与间质纤维化过程中，有多种介质 参与。早期肺泡上皮和/或毛细血管损伤， 募集循环中的免疫细胞至肺组织，包括单 核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞嗜酸性粒 细胞。这些效应细胞与巨噬细胞、肺泡上 皮细胞等一起释放细胞因子，包括TGF-、 TNF-、PDGF、IGF-1、IL-2、IL-8等， 作用于靶细胞特别是成纤维细胞，使胶原 合成增加，细胞外基质降解过程抑制，从 而进入纤维化过程。
支气管肺泡灌洗液的检查
对肺泡灌洗液（BALF）中的细胞进行免疫分析， 已认识到免疫机制在免疫性肺病发病和发展中的 重要作用。BALF中炎性细胞成分能充分地反映 肺活检标本所见的浸润细胞成分，并且BALF中 免疫细胞功能的异常显示了肺病变的免疫异常。 因此BALF分析对免疫性肺病分型以及判断其进 程、预后具有很重要的地位。随着BALF细胞及 可溶性成分分析的深入及BAL技术的开展，BAL 一方面作为研究一些免疫性肺病如结节病、过敏 性肺炎等肺局部免疫异常的重要手段，同时也为 临床疾病的诊治提供重要线索。
特发性肺间质纤维化
特发性肺间质纤维化（IPF）即“特发性间质 性肺炎”，病因不明，是一种自身免疫性疾病， 可发生在任何年龄，但以50岁~70岁之间的老 年人为主。男性发病率高于女性。IPF种类也 较多，其起病隐袭渐进，患者往往说不出具体 发病时间，但有的患者其症状是出现在一次病 毒性呼吸道感染之后。无发热，可有不同程度 的干咳或少量的粘痰，不咯血，随病程发展咳 嗽渐减轻甚至消失。进行性加重的呼吸困难是 最突出的临床症状。
3.可能有免疫学机理参与的支气管肺病变： （1）结节病；（2）特发性肺纤维化； （3）特发性肺含铁血黄素沉着症；（4） 嗜酸粒细胞增多性肺浸润；（5）反复性 多发性软骨炎。 此外，淋巴瘤样肉芽肿和Churg-Strauss 综合症也属于免疫性肺病。
发病机制
未完全明确，与多种炎症介质有关，涉及各种 变态反应机制。 人类自身免疫性疾病的发生与细胞因子的异 常相关。在慢性炎症和免疫过程中，IL-1、 TNF-起重要作用，在肺泡灌洗液中可以发 现这类因子增高。 IL-1是炎症物质，与许多疾病相关。局部 TNF-不但可刺激IL-6、IL-8、IL-1等前炎症 因子的释放，而且能促使中性粒细胞和成纤 维细胞释放蛋白酶及诱导粘附分子的表达。