第十二章药物制剂分析
药物制剂稳定性实验方法
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药物降解公式:
dC dt
= KCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
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级第数一节微概分述式
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
1
dC dt
= KC
lgC=
---- 临界相对湿度（CRH）
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（五）金属离子
催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。
避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
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（六）包装材料
隔绝热、光、水、氧，不与药物反应， （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸着性 （3）金属 （4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”，
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三、固体药物制剂稳定性的特点 自学
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四、药物制剂稳定性的其它方法
改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素----粉针) 制成微囊或包合物(维生素A----微囊； 薄荷油----包合物) 直接压片或包衣
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四、药物制剂稳定性的其它方法
制成难溶性盐 青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G (1:250)
阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。
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（三）空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），
2021年药物分析试题库
药物分析试题库第一章绪论第二章药物杂质检查第三章药物定量分析与分析办法验证第四章巴比妥类药物分析第五章芳酸及其酯类药物分析第六章胺类药物分析第七章杂环类药物分析第八章生物碱类药物分析第九章维生素类药物分析第十章甾体激素类药物分析第十一章抗生素类药物分析第十二章药物制剂分析第十三章生化药物与基因工程药物分析概论第十四章中药及其制剂分析概论第十五章药物质量原则制定第十六章药物质量控制中当代分析办法与技术第一章绪论一、填空题1．国内药物质量原则分为和两者均属于国家药物质量原则，具备等同法律效力。
2．中华人民共和国药典重要内容由、、某些构成。
3．当前公认全面控制药物质量法规有、、、。
4．“精密称定”系指称取重量应精确至所取重量；“称定”系指称取重量应精确至所取重量；取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量。
5．药物分析重要是采用或等办法和技术，研究化学合成药物和构造已知天然药物及其制剂构成、理化性质、真伪鉴别、纯度检查以及有效成分含量测定等。
因此，药物分析是一门办法性学科。
二、问答题1．药物概念？对药物进行质量控制意义？2．药物分析在药物质量控制中担任着重要任务是什么？3．常用药物原则重要有哪些，各有何特点？4．中华人民共和国药典（）是如何编排？5．什么叫恒重，什么叫空白实验，什么叫原则品、对照品？6．惯用药物分析办法有哪些？7．药物检查工作基本程序是什么?8．中华人民共和国药典和国外惯用药典现行版本及英文缩写分别是什么？第二章药物杂质检查一、选取题：1．药物中重金属是指（）A Pb2＋B 影响药物安全性和稳定性金属离子C 原子量大金属离子D 在规定条件下与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色金属杂质2．古蔡氏检砷法测砷时，砷化氢气体与下列那种物质作用生成砷斑（）A 氯化汞B 溴化汞C 碘化汞D 硫化汞3．检查某药物杂质限量时，称取供试品W(g)，量取原则溶液V(ml)，其浓度为C(g/ml)，则该药杂质限量(%)是（）A %100⨯C VWB %100⨯V CWC %100⨯W VCD %100⨯CVW 4．用古蔡氏法测定砷盐限量，对照管中加入原则砷溶液为（ ）A 1mlB 2mlC 依限量大小决定D 依样品取量及限量计算决定5．药物杂质限量是指（ ）A 药物中所含杂质最小容许量B 药物中所含杂质最大容许量C 药物中所含杂质最佳容许量D 药物杂质含量6． 氯化物检查中加入硝酸目是（ ）A 加速氯化银形成B 加速氧化银形成C 除去CO 2+3、SO 2-4、C 2O 2-4、PO 3-4干扰 D 改进氯化银均匀度7．关于药物中杂质及杂质限量论述对的是（ ）A 杂质限量指药物中所含杂质最大容许量B 杂质限量普通只用百万分之几表达C 杂质来源重要是由生产过程中引入其他方面可不考虑D 检查杂质，必要用原则溶液进行比对8．砷盐检查法中，在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花作用是（ ）A 吸取砷化氢B 吸取溴化氢C 吸取硫化氢D 吸取氯化氢9．中华人民共和国药典规定普通杂质检查中不涉及项目（ ）A 硫酸盐检查B 氯化物检查C 溶出度检查D 重金属检查10．重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳pH 值是（ ）A 1.5B 3.5C 7.5D 11.5二、多选题：1．用对照法进行药物普通杂质检查时，操作中应注意（ ）A 供试管与对照管应同步操作B 称取1g 以上供试品时，不超过规定量±1%C 仪器应配对D 溶剂应是去离子水E 对照品必要与待检杂质为同一物质2．关于药物中氯化物检查，对的是（）A 氯化物检查在一定限度上可“批示”生产、储存与否正常B 氯化物检查可反映Ag+多少C 氯化物检查是在酸性条件下进行D 供试品取量可任意E 原则NaCl液取量由限量及供试品取量而定3．检查重金属办法有（）A 古蔡氏法B 硫代乙酰胺C 硫化钠法D 微孔滤膜法E 硫氰酸盐法4．关于古蔡氏法论述，错误有（）A 反映生成砷化氢遇溴化汞，产生黄色至棕色砷斑B 加碘化钾可使五价砷还原为三价砷C 金属新与碱作用可生成新生态氢D 加酸性氯化亚锡可防止碘还原为碘离子E 在反映中氯化亚锡不会铜锌发生作用5．关于硫代乙酰胺法错误论述是（）A 是检查氯化物办法B 是检查重金属办法C 反映成果是以黑色为背景D 在弱酸性条件下水解，产生硫化氢E 反映时pH应为7-86．下列不属于普通杂质是（）A 氯化物B 重金属C 氰化物D 2-甲基-5-硝基咪唑E 硫酸盐7．药物杂质限量基本规定涉及（）A 不影响疗效和不发生毒性B 保证药物质量C 便于生产D 便于储存E 便于制剂生产8．药物杂质来源有（）A 药物生产过程中B 药物储藏过程中C 药物使用过程中D 药物运送过程中E 药物研制过程中9．药物杂质会影响（）A 危害健康B 影响药物疗效C 影响药物生物运用度D 影响药物稳定性E 影响药物均一性三、填空题：1．药典中规定杂质检查项目，是指该药物在___________和____________也许具有并需要控制杂质。
河北科技大学物理药剂学12药物制剂的稳定性
易氧化物
固体药物稳定性
各种产品
（一）温度的影响
Van’t Hoff规则：一般来说，温度升高，反 应速度加快。温度每升高 10C ，反应速度约 增加2~4倍。 • 不同反应增加的倍数可能不同，上述规则只是 一个粗略的估计。 Arrhenius 方程：定量地描述了温度与反应 速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理 论依据。
• pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 • 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常 调节在偏酸范围。但制成滴眼剂，就应调节在偏中性范 围，以减少刺激性，提高疗效。
尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节
（二）广义酸碱催化的影响
• 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子 的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的 碱。 • 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催 化作用叫广义的酸碱催化(一般酸碱催化）。 • 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。 • 缓冲剂对某些药物的水解有催化作用 （如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐）
普鲁卡因盐酸盐
第四节
影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法
一、处方因素
• 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 • pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、某些辅料等因素
（一）pH的影响
专属酸碱催化（或特殊酸碱催化） ： H+ 或 OH-
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。
1.酚类药物
• 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
肾上腺素
药剂学第十二章 缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。
2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。
控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。
3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。
（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。
（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。
（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
第十二章药物制剂的稳定性
有人在研究杆菌肽的热分解实验中，存在平衡。 维生素A胶丸和维生素E片剂存在平衡现象
采用45℃ 、55℃ 、70℃ 、85℃四个温度进行 实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度， 然后求出平衡常数K。按Van’t Hoff方程：
H ln K RT
H：反应热；：常数。以lgK对1/T作图，得一
避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料， 不使用金属器具，加入螯合剂。
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（五）湿度和水分的影响
湿度与水分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量 的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠、对 氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G钠盐） 的分解。
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 （CRH%）的大小。 临界相对湿度（critical relative humidity):
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2.
药物分子相对固定，不均匀性；一些易氧化的 药物，氧化作用往往限于固体表面，以致表里变化 不一。
固体剂型的特点： ①系统不均匀性；②多相系统，包括气相、液相 和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能 够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很 大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些 特点，研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复 杂的工作。
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例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青
霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双
苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解
度进一步减小，稳定性增强，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
药剂学-第十二章-固体制剂-2(第8版)
3.糊精
淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。 粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。 糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。 影响崩解度和主药含测。
4.乳糖
由等分子葡萄糖及半乳糖组成。白色结晶粉末，略带甜味，易溶于水，微溶于乙醇。 化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物； 可压性好； 乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响； 非结晶性乳糖可供粉末直接压片。
3.聚维酮
( PVP）
⑴本品为黄色高分子聚集合物， 化学性质稳定， 既溶于水，又溶于乙醇。可用于水溶性或水 不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合剂。
⑵常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。
4.明胶（gelatin）
⑴溶于水形成胶桨，其粘度较大，制粒时明胶溶液应保持较高温度，以防止胶凝，缺点是制粒物随 防置时间变硬。
1.口服用片剂
分散片：遇水可迅速崩解并均匀分散的片剂。加水中分散后饮用，也可咀嚼或含服。 如罗红霉 素分散片、阿司匹林分散片。
缓释片或控释片：能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂。有血药浓度平稳、服药 次数少、治疗作用时间长优点。
1.口服用片剂
多层片：指由两层或多层构成的片剂，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药 物或辅料，这样可以避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，或者达到缓释、控释的效 果。 如：胃仙-U片
（4）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）
粘合剂
本品为纤维素的半合成品，为白色粉末， 易溶于水，不溶于乙醇，粘性很强，是一种新型粘 合剂，常用浓度为 l% ~2%。
与主药混合均匀后，便可干法直接压片，如维生素C片， 即是用此种办法制成。
药剂学第12章药物制剂的稳定性
pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后， 只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应 经动力学研究系一级反应。
（1）光学异构化
差向异构化指具有多个不对称碳原子上的
基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果 芸香碱在碱性pH时，-碳原子也存在差向 异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一 级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成 活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。
三、其他反应
1.异构化
异
构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical isomerization) 和 几 何 异 构 (geometric isomerization)二种。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至
没有活性。
（1）光学异构化
光学异构化可分为外消旋化作用
(racemization)和差向异构(epimerization)。
2. 酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这
类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡 因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属 此类药物。
（1）氯霉素
氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解， 生成氨基物与二氯乙酸。
H NHCOCHCl2 C C CH2OH OHH
（2）几何异构化
有些有机药物，反式异构体与顺式几何
异构体的生理活性有差别。维生素A的活 性形式是全反式(all-trans)。在多种维生 素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异 构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异 构体的活性比全反式低。
第十二章药物制剂分析
第十二章药物制剂分析基本要求掌握片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂和软膏剂的一般检查项目和特殊检查项目；制剂含量测定结果的表示方法和计算方法。
熟悉常用附加剂对含量测定的干扰和排除方法。
了解复方制剂的分析。
第一节药物制剂分析的特点1.方法：制剂分析是利用物理、化学、物理化学、甚至微生物测定方法，对不同剂型的药物制剂进行分析，以检验被检测的制剂是否符合质量标准规定的要求。
2.区别：制剂除含主药外，还含有赋形剂、稀释剂和附加剂（包括稳定剂、抗氧剂、防腐剂和着色剂等），这些附加成分的存在，常常会影响主药的测定，致使制剂分析复杂化。
3.检查：通常是符合药物规定要求的各种原料，按照一定的生产工艺制备而成的。
因此，在制剂分析中对所有原料所做过的检查项目，不必重复。
制剂中如需进行杂质检查，主要来源于制剂中原料药物的化学变化和制剂的制备过程。
4.制剂特殊检查：除对某些不稳定的药物制剂需增加必要的检查项目外，一般对小剂量片剂（或胶囊）等需检查均匀度；对具有某种物理特性的片剂（或胶囊）需检查溶出度；对某些特殊制剂（缓释、控释剂肠溶制剂）需检查释放度等等，以保证药物的有效、合理及安全。
5.与原料药含量测定方法的区别：专属性和灵敏度要求更高。
（考虑性质、含量以及赋形剂、附加剂的影响；同时考虑复方制剂中其他成分的影响）。
6.计算：按标示量计算的百分含量表示，而不采用原料药的百分含量的表示方法。
1）采用滴定分析时，含量测定结果用下式进行计算：（1）片剂：相当于标示量的百分含量=W测×W/n//W样×S标×100%式中，W测为采用某种滴定方法测得的量（g）；Wn/n为平均片（胶囊）重（g/片），W样为称取样品量（g）；n为所称取片（胶囊）的个数；S标为标示量（g/片）（2）注射剂含量测定结果的计算：相当于标示量的百分含量= W测/V×S×100%式中V准确量取样品的体积（ml）；W测为采用某种滴定方法测得V（ml）样品中被测组分的量（mg）；S为标示量（mg/ml）。
(医疗药品)药物制剂的稳定性
第十二章药物制剂的稳定性第一节配伍变化的类型药物的配伍变化指多种药物或其制剂配合在一起使用时，常引起药物的物理化学性质和生理效应等方面产生变化，这些变化统称为药物的配伍变化。
配伍变化符合用药目的和临床治疗需要的称为合理性配伍变化；否则称为不合理性配伍变化。
不合理性配伍变化能设法纠正的称为配伍困难，否则就称为配伍禁忌。
研究药物制剂配伍变化，是为了能根据药物和制剂成分的理化性质和药理作用，预测药物的配伍变化，探讨其产生变化的原因，给出正确处理或防止的方法，设计合理的处方、工艺，进行制剂合理配伍，避免不良药物配伍，保证用药安全、有效。
配伍变化可分为物理的、化学的和药理的三个方面。
但有些药物的配伍则往往同时发生几种变化，如由于发生化学变化而使效价下降或产生有毒物质，则同时可引起药理上的变化。
一、物理的配伍变化药物配伍时发生了分散状态或其它物理性质的改变，如发生沉淀、潮解、液化、结块和粒径变化等，而造成药物制剂不符合质量和医疗要求。
例如含黏液质的水溶液加入大量的醇产生沉淀；剂量较小的药物与吸附性较强的固体粉末(如活性炭、白陶土等)配伍时，因被吸附而在体内释放不完全；乳剂、混悬剂与其他药物配伍，出现粒径变大。
物理上配伍变化一般属于外观上的变化，其中某些条件改变时可能恢复制剂的原来形式，但很多物理的配伍变化是不可逆的，直接影响外观及使用。
二、化学的配伍变化药物配伍时发生化学反应，如氧化、还原、分解、复分解、水解、聚合等而产生了新的物质，一般表现为沉淀、变色、润湿或液化、产气、爆炸或燃烧等现象，化学的配伍变化使药物制剂的疗效发生改变或产生毒副作用。
但有些药物的化学反应从外观上难以看出，如复分解反应，须引起注意。
三、药理的配伍变化药理的配伍变化即药物相互作用，也称为疗效的配伍变化，是指药物配伍使用后，在体内过程互相影响，而使其药理作用的性质、强度、毒副作用发生变化的现象。
药物的这些相互作用有些有利于治疗，有些则不利于治疗。
大学《药物分析》章节试题及答案(五)
大学《药物分析》章节试题及答案第十二章药物制剂分析一、选择题1．下列说法不正确的是( B )(A)凡规定检查溶解度的制剂，不再进行崩解时限检查(B)凡规定检查释放度的制剂，不再进行崩解时限检查(C)凡规定检查融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查(D)凡规定检查重量差异的制剂，不再进行崩解时限检查(E)凡规定检查含量均匀度的制剂，不再进行重量差异时限检查2．对于平均片重在0.30g以下片剂，我国药典规定其重量差异限度为( C )(A)±3％ (B)±5％(C)±7.5％ (D)±10％ (E)以上均不对3．片剂重量差异限度检查法中应取药片( D )片。
(A)6片 (B)10片 (C)15片(D)20片 (E)2片4．含量均匀度检查主要针对( A )(A)小剂量的片剂 (B)大剂量的片剂 (C)所有片剂(D)难溶性药物片剂 (E)以上均不对5．下列关于溶解度的叙述错误的是( E )(A)溶解度检查主要适用于难溶性药物 (B)溶解度检查法分为转蓝法和浆法(C)溶解度检查法规定的温度为37℃ (D)凡检查溶解度的片剂，不再进行崩解时限检查(E)溶解度与体内的生物利用度直接相关6．注射剂中加入抗氧剂有许多，下列答案不属于抗氧剂的为( D )(A)亚硫酸钠 (B)焦亚硫酸钠 (C)硫代硫酸钠 (D)连四硫酸钠 (E)亚硫酸氢钠7．药典规定，采用碘量法测定维生素C注射液的含量时，加入( B )为掩蔽剂，消除抗氧剂的干扰(A)氯仿 (B)丙酮 (C)乙醇 (D)甲酸 (E)以上均不对8．中国药典规定，硫酸亚铁片的含量测定采用( B )法以消除糖类赋形剂的干扰。
(A)高锰酸钾法 (B)铈量法 (C)碘量法 (D)溴量法 (E)络合滴定法9．复方阿司匹林片中咖啡因的含量测定方法为( B )(A)滴定法 (B)剩余碘量法 (C)配合滴定法 (D)银量法 (E)以上都不是10．为了防止阿司匹林的水解，在制备复方阿司匹林片时，常加入( B )为稳定剂。
药物分析《药物制剂的分析》
药物分析《药物制剂的分析》药物分析是指对药物制剂进行化学和物理特性的研究。
它包括对药物组分、物理性质、性状、质量控制等方面的分析。
药物分析的目的是确保药物制剂的质量、安全和有效性。
药物制剂分析的方法主要有化学方法和物理方法两大类。
化学方法包括化学定量分析和化学定性分析，通常着重于分析药物组分的含量和种类。
常用的化学方法包括滴定法、分光光度法、红外光谱法、核磁共振法等。
物理方法则主要用于分析药物的物理性质和性状，如药品的外观、溶解性、热稳定性等。
常用的物理方法包括显微镜检查、粒度分析、比重测定、熔点测定等。
药物制剂分析的过程一般包括样品的采集、样品的制备和分析方法的选择等阶段。
样品采集是药物分析的第一步，必须确保样品的代表性和可靠性。
样品制备包括样品的提取、分离和净化等过程，主要目的是提高分析的精确度和准确性。
选择适当的分析方法是药物分析的关键，应根据不同药物的特性和分析要求，选择合适的分析方法。
药物制剂分析的主要任务之一是质量控制。
质量控制包括对药物制剂的各项指标进行检测和监控，以确保药物制剂的质量稳定和一致性。
常见的质量控制指标包括药物组分的含量、微生物检验、不溶性物质、有害杂质等。
质量控制的方法主要是通过对样品的分析和检测，结合一系列的标准和规定，判断药物制剂是否符合规定的质量标准。
另外，药物制剂分析还涉及药物的稳定性研究。
在制定药物的贮存条件和使用期限时，需要进行药物的稳定性研究。
稳定性研究可以分析药物在不同温度、湿度和光照条件下的变化情况，以确定药物的贮存条件和有效期限。
总之，药物分析是确保药物制剂质量和安全的重要手段。
通过对药物的分析研究，可以获得药物的化学和物理特性，从而为药物的研发、生产和质控提供科学依据。
药物制剂分析
第十二章药物制剂分析第一节概述为了防治与诊断疾病的需要，更好地发挥药物的分析，降低毒性，减少副作用，便于患者服用，便于储藏与运输，根据药典、部标准或其他法定处方，需将原料药和辅料等经过加工制成各种制剂。
常用的剂型有：片剂、注射剂、酊剂、栓剂、胶囊剂等根据制剂中含有有效成分的种类，又可将制剂分为单方制剂和复方制剂。
一、制剂分析的特点制剂分析：是对各种制剂，应用物理、化学或生物测定的方法进行分析，检验其是否符合质量标准规定。
特点：1、消除辅料的干扰稀释剂、赋形剂、附加剂会影响鉴别、检查和含量测定，所以首先要消除这些干扰。
如：维生素C中稳定剂，焦亚硫酸钠→干扰碘量法阿司匹林片剂中酒石酸、枸橼酸，影响酸碱滴定→两步滴定法2、消除共存药物的干扰复方制剂、特别是含量测定3、根据制剂生产中可能引入的杂质确定检查项目和限度要求制剂的杂质检查，主要是检验制剂在制备过程中或贮存过程中所产生的杂质。
原料药不再检验，因为投料前已检验合格。
4、含量限度比原料药宽如：原料药磺胺嘧啶含量不得少于99.0％，磺胺嘧啶片应为标示量95.0～105.0％，允许±5.0％。
二、制剂分析的指导原则1、鉴别A、为消除共存药物和辅料的干扰，应通过溶剂溶解而分离；B、多采用紫外分光光度法鉴别（规定吸收波长或不同波长吸收度的比值）；C、当主药含量低微时，可采用灵敏度高、专属性强的方法，如薄层层析、高效液相色谱法；D、必要时可增加与同类药物相区别的鉴别试验（如磺胺类测定提取物的熔点）。
2、杂质检查A、制剂的杂质检查一般首选薄层色谱法，如不能解决，再选用高效液相色谱法；B、除检查生产工艺中可能带入的有关杂质外，主要控制降解产物；C、当紫外分光光度法用于杂质检查时，应选用主药无吸收的波长或杂质有吸收的波长处规定吸收值限量，用以控制杂质的限量。
3、含量测定A、可能时应选用与原料药相同的测定方法；B、共存药物、辅料、附加剂有干扰时，可考虑增加预处理或改进方法，排除干扰后用原料药的测定方法；C、降解产物有干扰时，可选用专属性较高的方法；D、主药含量很小的制剂可选用灵敏度较高的方法，常用紫外分光光度法。
十二章 其它制剂
主动靶向制剂
–微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载体， 将药物定向地运送到并浓集于预期的靶部位发 挥药效。
–表面经PEG修饰后，连接特定的配体，或连 接单克隆抗体
–将药物修饰成前体药物
物理化学靶向制剂
–用物理方法或化学方法使靶向制剂在特 定部位发挥药效 –磁性靶向制剂 –热敏感靶向制剂 –pH敏感靶向制剂 –栓塞性靶向制剂
脂质体的特点
–靶向性：被巨噬细胞吞噬 –缓释性：
–组织相容性与细胞亲和性：本身结构与生物 膜类似
–降低药物毒性：改变体内分布，减少在心、 肾脏和其他正常组织中的药物浓度
–提高药物的稳定性：药物可受脂质体双层膜 的保护而提高体内稳定性和口服吸收的效果
制备脂质体的材料
–磷脂：卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂及一些 合成磷脂 –胆固醇：调节膜的流动性
分类
被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂
被动靶向制剂
–即自然靶向：进入体内的载药微粒被巨噬细胞 作为外来异物所吞噬而实现靶向
–主要有脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球
–小于100nm的纳米粒可缓慢积集于骨髓；小于 7μm的一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于7 μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤 过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或 肺气泡。
（三）胶粘分散型
粘胶层和控释膜层合二为一
–空白压敏胶涂于背衬层 –覆以含药胶构成药物储库层 –再覆以具有控释能力的粘胶层
（四）聚合物骨架型。
组成 –药物不透性塑料背衬、吸水垫、 覆盖性基片（铝箔）、药物储库 （药物、多聚物骨架）、压敏胶
第三节 靶向给药制剂
优点：提高疗效，降低毒副作用
分类。 脂质体 微囊 微球
靶向乳剂
《药理学》第12章
一、常用抗癫痫药物
卡马西平
卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）口服吸收不规则，一般2～6 h血药浓度达峰值，个体差 异较大，与血浆蛋白质结合率为70%～80%。在体内主要代谢为环氧化物，仍有抗癫痫作用。因有肝 药酶诱导作用，可加速自身代谢，多次用药后血浆半衰期缩短。
本药具有广谱抗癫痫作用，对精神运动性发作效果最好，对大发作也有效，为首选药物之一；对癫 痫并发的精神症状（躁狂抑郁症）亦有效。此外，本药还有抗神经痛作用，对三叉神经引起的疼痛冲 动有抑制作用，可用于治疗外周神经痛。
一、常用抗癫痫药物
丙戊酸钠
丙戊酸钠（sodium valproate）为广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有效。对大发作的疗效不及苯妥 英钠和苯巴比妥，但对后两药无效者，用本药仍有效；对小发作的疗效优于乙琥胺，因有肝毒性，一 般不作首选用药；对精神运动性发作，疗效与卡马西平相似。临床作为混合型癫痫治疗的首选药，亦 可用于肌阵挛发作。丙戊酸钠不良反应较轻，常见恶心、呕吐、食欲减退；中枢神经系统反应少，主 要表现为嗜睡、共济失调、乏力、震颤等；约30%的患者在服药几个月内出现肝毒性。
3．抗心律失常 对强心苷中毒所致室性心律失常疗效较好（详见第十九章抗心律失常药）。
一、常用抗癫痫药物
【不良反应】
1．局部刺激本药呈强碱性，口服可引起胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲缺乏等，宜饭后服用。 静脉注射可引起静脉炎，不可与其他药品混合，推注速度宜慢，应防止药液外溢。
2．牙龈增生 与部分药物经唾液排出，刺激胶原组织增生有关。应注意口腔卫生，防止牙龈炎， 经常按摩牙龈可减轻症状。一般停药3～6个月可自行消退。
3．神经系统反应 口服过量引起急性中毒时主要影响小脑―前庭功能，表现为眩晕、共济失调和眼 球震颤等，严重者可出现语言障碍、精神错乱或昏迷等。
第十二章 药物制剂的稳定性
第三节 制剂中药物化学降解途径
三、其它反应
（一）异构化 光学异构化(optical isomerization)： 光学异构化(optical isomerization)： 外消旋化作用和差向异构。 外消旋化作用和差向异构。 几何异构(geometric isomerization)： 几何异构(geometric isomerization)： 顺式与反式异构体。 顺式与反式异构体。 （二）聚合 聚合(polymerization) (polymerization)是两个或多个分子结合在 聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在 一起形成的复杂分子。 一起形成的复杂分子。 （三）脱羧
pH值的影响 值的影响 pHm
V型 pH-速度图 型 速度图
S型 pH-速度图 型 速度图
离子强度的影响
三、长期试验
长期试验(Longtesting)是在接近药品的实际贮 长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮 (Long 存条件25 25℃ 下进行， 存条件 25℃ ±2 ℃ 下进行 ， 其目的是为制订药物的有效期 提供依据。 提供依据。 原料药与药物制剂均需进行长期试验 供试品三批 均需进行长期试验， 三批， 原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市 售包装，在温度25 25± 相对湿度60 10% 60± 售包装 ，在温度 25±2°C， 相对湿度 60±10 %的条件下放置 12个月 个月。 个月取样一次，分别于0 12个月 个月， 12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月， 按稳定性重点考察项目进行检测。 按稳定性重点考察项目进行检测。 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取 个月以后 18 样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。 样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。
药物分析 ----------药物制剂分析
2.HPLC法：
USP（24）采 用该法测定磺胺 甲
唑（SMZ）和 甲氧苄啶（TMP） 片剂、口服混悬 剂和注射剂。
（三）复方炔诺酮制剂分析 本类复方制剂的有效成分以炔诺酮为
主，炔诺酮的量约为炔雌醇的17倍。因 此，对本类制剂进行分析时，除了根据 各成分的物理化学性质不同外，还应注 意含量的差异。
第十二章 药物制剂分析
一、制剂分析的特点
1．制剂分析： 是利用物理、化学、物理化学、
乃至微生物测定方法，对不同剂型 的药物制剂进行分析，以检验被检 测的制剂是否符合质量标准规定的 要求。
2．制剂分析的特点：
（1）在制剂分析中，对所用原料药物所做过的 检验项目，没有必要再去重复，如需进行杂质 检查。这些杂质主要来源于制剂中原料药物的 化学变化和制剂的制备过程。 （2）制剂分析中，需做制剂的常规检查。
对某些含量较高，而测定方法中规定 取样量较少的注射剂，可经有机溶剂稀 释以使油溶液对测定的影响减至最小。
（2）萃取法：可选择适当的溶剂，将药 物提出后再进行测定。
（3）柱色谱法
三、含量测定应用示例
1.盐酸苯海拉明片和注射液的含量测定 （1）盐酸苯海拉明片的测定--酸性染料 比色法 样品的处理： 本品10片 去糖衣 精密称定 研细 片 粉+水 溶解、稀释 滤过 续滤液 稀释 供试液。
3．制剂含量的表示方法：
测得量 相当于标示量% = --------- × 100%
标示量
二、片剂和注射剂的分析
（一）片剂检查 1．常规检查法：
重量差异 定义：指按规定称量方法测得每片的重量与平 均片重之间的差异程度。 检查意义：在片剂的生产过程中，由于颗粒的 均匀度、流动性、生产设备等原因，会引起片剂 重量的差异，从而引 起各片间主药的含量差异。
第十二章 药物制剂的稳定性 经典恒温法
加速实验之经典恒温法简介：根据化学动力学原理，将样品放入各种不同温度的恒温器中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度。
所得数据经过处理，即可推算出样品在室温下分解一定程度所需时间。
一般规定，于25℃分解10%的时间为药物有效期（或贮存期）。
根据Arrhenius 定律A RTK lg 303.2lg +-= 其中K 是反应速度常数；A 是频率因子；E 为活化能；R 为气体常数；T 是绝对温度。
以lgK 对1/T 作图得一直线，直线斜率=-E/(2.303R)，由此可计算出活化能E 。
将直线外推至室温，就可以得出室温时的速度常数K 25℃，由K 25℃可求出分解10%所需的时间t 0.9（在药物降解反应中常将药物在室温下降解10%所需的时间（t 0.9）作为有效期）。
表1中K 值未知，得由实验计算出，如下：一级反应式：0lg 303.2lg C Kt C +-= 式中，C 0为t=0时反应物浓度，C 为t 时反应物的浓度。
以lgC 对t 作线性回归，得一直线，由直线斜率=-K/2.303，由此可计算出K 值，见表2。
度高，则间隔时间短，反之亦然。
）的取样测定。
此法较准确，但分析测定工作量大。
例子：银黄注射液稳定性预测黄芩苷测定数据处理方法：在每一实验温度内，将lgC对t作线性回归，结果如表3。
再将实验温度有摄氏温度改换为热力学温度T，调整如表5：lgIK=-64031/T+16.02将室温25℃（T=298K）代入直线方程，得室温反应速度常数K25℃=3.4075×10-6/h，代入公式t0.9=0.1045/K25℃=30660h=3.5年，即黄芩苷于25℃的有效期为3.5年。
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三、制剂的检查
一）、片剂
（2）崩解时限 固体制剂在规定介质以规定方法检测 崩解溶散至<2.0mm所需时间限度 溶出度、释放度或融变时限检查 不进行崩解时限检查
三、制剂的检查
一）、片剂
检查装置： 升降式崩解仪 一能升降的金属支架 下端镶有筛网的吊篮、附有挡板
三、制剂的检查
一）、片剂
检查方法： 将吊蓝→浸入1000ml烧杯中 →下降时筛网距烧杯底部25mm →烧杯中盛有37±1℃的水 →上升时筛网在水面下25mm →支架上下移动为55±2mm →往返频率每分钟30～32次
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂
1、片剂 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖（稀释剂） 硬脂酸镁（润滑剂） 滑石粉
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂
1）糖类 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖 →水解成葡萄糖 →强氧化剂（高锰酸钾、溴酸钾） →葡萄糖酸
排除方法：“改变测定方法” 如FeSO4：原料：KMnO4法 片剂：铈量法
一、制剂分析特点
例2：醋酸泼尼松 原料HPLC 眼膏四氮唑比色法
（基质污染色谱柱）
一、制剂分析特点
3、每种剂型有特定的检查项目 药典附录“制剂通则” 常规检查（该类制剂均需符合） 小剂量（片剂、胶囊剂等） 含量均匀度 水溶性差的片剂 溶出度
一、制剂分析特点
4、复方制剂分析 2种或2种以上药物的制剂 附加剂的影响 药物之间的相互影响
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂
2）溶剂油 脂溶性药物的注射液 以植物油为溶剂配制 常用植物油： 麻油、茶油、核桃油 干扰以水为溶剂的分析方法 如容量法、反相HPLC法等
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂
a、有机溶剂稀释法 含量高的注射液→有机溶剂稀释 →测定 如：己酸孕酮注射液→甲醇稀释 →HPLC测定
例2、安乃近注射液 甲醛做掩蔽剂
甲醛做掩蔽剂，要注意甲醛的还原性
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂
b、重氮化法：加酸分解 如：磺胺嘧啶注射液 NaHSO3+2NaNO2+2HCl →NaHSO4+2NaCl+2NO+H2O 排除方法：加酸加热使抗氧剂分解 NaHSO3+2HCl→ NaCl+H2SO3 H2SO3→SO2↑+H2O
三、制剂的检查
一）、片剂
规定： 6片15min内全部溶化或崩解 如1片崩解不完全，另取6片复试 均应符合规定 糖衣片、薄膜衣片或浸膏片1h内崩解 泡腾片应在5min内崩解
三、制剂的检查
一）、片剂
肠溶衣片： 在HCl（9→1000）中检查2h 不得裂缝、崩解或软化 磷酸盐缓冲液（pH6.8）检查1h内全部崩解 如有1片不崩解，取6片复试
硝基甲烷 正庚烷
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂
样品注入A柱: 溶剂油极性小被滞留在A柱 丙酸睾酮、甾醇、三萜类被洗脱
洗脱液注入B柱: 甾醇、三萜类滞留B柱 丙酸睾酮被洗脱
三、制剂的检查
一）、片剂
一）、片剂 1、片剂的常规检查 （1）重量差异 （2）崩解时限 （3）片剂厚度与直径均匀度 （4）硬度试验等
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂
b、萃取法 有机溶剂→提取后分析 如：黄体酮注射液→甲醇分次提取 →合并提取液 →HPLC测定
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂 c、柱色谱法：丙酸睾酮注射液
担体
A(反相)
B（正相）
硅烷化硅藻土（极性小） 硅藻土（极性大）
固定相 流动相
正庚烷（95%乙醇饱和） 95%乙醇（正庚烷饱和）
一）、片剂
I:A1+S1>15.0 II:A1+1.8S1≤15.0 A1=0, S1=15.0/1.8=8.33 III:A+1.45S≤15.0 A=0, S=15.0/1.45=10.34
三、制剂的检查
一）、片剂
讨论： （1）参考值
规定一个数值作参考，称为参考值 Ch.P85采用均值 90版后采用标示量
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂
2）硬脂酸镁 （1）非水滴定法
镁为碱土金属，在gHAc具有碱性 药物剂量大，辅料小，影响不大
辅料多，影响大
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂
a、有机溶剂提取 例1：盐酸哌啶片→氯仿提取 →蒸干 →加gHAc+HgAc2 →HClO4滴定 例2：硫酸奎宁片→氯仿提取（碱性下） →加醋酐 →HClO4滴定
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂
NaHSO3、Na2SO3 对碘量法、重氮化、银量法有干扰
a、碘量法：加掩蔽剂丙酮或甲醛
CH3 CH3 C=O + NaHSO3
H
C=O H
+ NaHSO 3
CH3
OH
C
CH3
SO3Na
H
OH
C
H
SO3Na
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂
例1、维生素C注射液 丙酮做掩蔽剂
五、制剂分析的计算
1、片剂
标示量% 测得标的示每量片（含g量/ 片(g）/ 片）100 %
（1）容量法
标示量 %
测得的每片含量 标示量（ g /
片(g）/ 片）100
%
V F T W W 标示量
100 %
五、制剂分析的计算
（2）紫外法
标示量％＝测得标的示每量片（含g量/ 片（g）/ 片）100％
四、复方制剂分析
2、复方磺胺甲恶唑片（SMZ+TMP） SMZ测定： λ2=257nm、λ1=304nm （TMP Aλ257nm=Aλ304nm) TMP测定： λ2=239nm、λ1=295nm （SMZ Aλ239nm=Aλ295nm)
四、复方制剂分析
3、复方炔诺酮片 炔诺酮+炔雌醇 Ch.P和USP:HPLC
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂
b、加掩蔽剂 常用掩蔽剂： 草酸、硼酸、酒石酸 反应原理： 硬脂酸镁+酒石酸→硬脂酸+酒石酸镁
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂
c、改用其他方法 盐酸吗啡、盐酸氯丙嗪等 原料药：非水法 片剂：紫外法
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂
（2）干扰配位滴定法 Mg2+和EDTA配合的最低pH9.7 排除方法：加掩蔽剂（酒石酸） 在酸性下滴定不产生干扰
＝
E 1% 1cm
AW 100 C样
标示量
100％
2、注射剂
标示量% 标测示得量量（(gg//mmll））100 %
三、制剂的检查
一）、片剂
2、含量均匀度检查 小剂量口服固体制剂 含量偏离标示量的程度 检查含量均匀度 不再检查重（装）量差异
三、制剂的检查
一）、片剂
1965年USPⅩⅦ 首次采用（7个片剂） 英、日、澳大利亚和德国也相继采用 Ch.P 85年版起
三、制剂的检查
一）、片剂
检查方法(Ch.P2005)： 取10片（个）照规定方法 →测定每片标示量%（X） →求其平均含量（X ）和标准差（S） →标示量与均值之差的绝对值A （A=∣100- X∣）
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂
3）其他 片剂中若添加苯甲酸盐 羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮 消耗高氯酸，干扰非水滴定法
二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂
2、注射剂 一般加有抗氧剂，助溶剂等 1）抗氧剂 亚硫酸盐类：Na2SO3 、NaHSO3 烯二醇类：Vc 酚类及巯基化合物：二巯丙醇
2、检验项目 鉴别：附加剂不干扰、同原料 阿司匹林： 原料：三氯化铁、水解反应、IR 制剂：三氯化铁、水解反应
一、制剂分析特点
杂质检查： 用合格原料制备 不再重复原料药检查项目 检查制剂和贮存过程可能产生的 如：盐酸普鲁卡因注射液 （对氨基苯甲酸）
一、制剂分析特点
含量测定： 原料药：准确度、精密度 制剂：准确度、精密度 专属性、灵敏度 例1：盐酸奋乃静 原料非水滴定 片剂紫外法（2mg/片，含量低）
三、制剂的检查
一）、片剂
判断： A+1.80S≤15.0，合格 A+S＞15.0， 不合格 A+1.80S＞15.0，且A+S≤15.0 20片复试
三、制剂的检查
一）、片剂
复试判断： A+1.45S≤15.0，合格 A+1.45S＞15.0，不合格 判断式中15.0为含量限度百分数
三、制剂的检查
三、制剂的检查
一）、片剂
（1）重量差异 每片与平均片重之间的差异程度 检查含量均匀度不进行重量差异检查 检查方法：取20片→ 称总重 →逐个称定 规定：超限度不得多于2片 且不得有1片超出限度的1倍
三、制剂的检查
一）、片剂
平均片重 ＜0.3g ≥0.3g
重量差异限度 ±7.5% ±5.0%
糖衣片、肠溶衣片包衣前检查 薄膜衣包衣后检查
三、制剂的检查
二）、注射剂
（2）装量差异（注射用无菌粉末） 取5支，求出每1支装量与平均装量 每1支装量与平均装量比，应符合规定 如有1支不符合规定 取另10支复试，均应符合规定
三、制剂的检查
二）、注射剂
（3）可见异物 注射液、滴眼液中 目视可以观察到的不溶性物质 检查法：灯检法和光散射法
三、制剂的检查
三、制剂的பைடு நூலகம்查
一）、片剂
（3）复试： 1片小于限度Q-10% 另取6片复试 初、复试的12片中仅1～2片小于Q-10% 平均溶出量不小于规定限度仍为合格
三、制剂的检查
二）、注射剂
二）、注射剂 1、一般检查 （1）装量（注射液） 标示量≤2ml，取5支 >2ml至≤50ml，取3支 干燥注射器抽尽、注入标化的量具 室温检视、不得少于标示量