单次静滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠注射液人体耐受性试验

1. 4. 2 观察指标全部受试者均在临床药理基地 I 期试验病房住院观察，统一 膳食、定时监测.给药前受试者将进行全面体检,包括测量体温、脉搏、呼吸频 率、血压、心肺检查等；给药后密切观察受试者神经、呼吸、泌尿、消化等系 统的体征和主诉症.给药前 1 (1 及给药结束后第 1 日和第 3 日受试者将接受血 常 规 检 查 、 血 生 化 检 查 ( 包 括 0?1 ， GOT ， ALP, Y GT, LDH, Cr ， BUN ， 总 胆 素 、 尿酸、血糖、甘油三酯等)、尿常规检查、粪常规检查和肝、肾功能，心电图检 查.整个试验过程中记录不良事件.
2.2 各项观察指标的结果
及分析给药前后进行了三次全面检查，所有受试者均无异常发现，各项生命体 征平稳，试验前后体检心电图、血、尿、粪常规均正常，肝、肾功检查也无异 常值，部分体检结果见表 2. 3 讨论
复 方 抗 生 素 的 研 究 与 开 发 是 我 国 抗 生 素 开 发 领 域 的 热 点 [6]. 头 孢 噻 厢 钠 与舒巴坦钠分别使用时副作用发生率低，主要有过敏反应，瘙痒、荨麻疹、药 热、嗜酸性粒细胞增多等，偶见暂时性中性粒细胞减少，表 2 受试者试验前后 部分体检结果略)血小板减少，静滴给药可发生静脉炎.小鼠急性毒性试验结果 表 明 ： 一 次 静 脉 注 射 用 头 孢 噻 肟 钠 / 舒 巴 坦 钠 的 1050>6 噻肟钠的最大耐受剂量为 8
[Keywords】 cefotaxime; sulbactam; tolerance; healthy volunteers
【摘要】目的：在中国健康志愿者中评价单剂量静滴注射用头孢噻肟钠舒 巴坦钠的安全性、耐受性.方法：根据新药临床试验指导原则，将经体检及实 验室检査，各项指标均在正常范围内的 30 名健康成人随机分配至低剂量为 3. 0 g (头孢噻瑕钠 2
围之内[ 3 - 4 ] . 体内抗菌试验也表明，注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的抗菌活性 对产酶的金葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染小鼠的作用，明显优于 单 组分头孢噻肟钠[ 5 ] .
经 国 家 药 品 监 督 管 理 局 的 批 准 ( 临 床 研 究 批 件 号 ： 2005L00727) ， 我 们 对 静 滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠进行耐受性临床试验，旨在了解中国人对该药的 耐受性和安全性，为确定 II 期临床试验的安全给药范围提供参考依据.
单次静滴注射用头孢噻柄钠舒巴坦钠注射液人体 耐受性试验
作者：罗新民，郭亚权，顾宜，王晓娟，王荣，白娟娟，元英进 【关键词】注射用头孢噻肟钠 ;舒巴坦钠;耐受性;健康志愿者 【Abstract】 AIM: To evaluate the safety of cefotaxirae/sulbactam in Chinese healthy volunteers after a single intravenous infusion administration. METHODS: The trial protocol was designed according to the Good Clinical Practice (GCP). After physical examination and laboratory tests were performed, 30 healthy volunteers were divided randomly into 3 groups, including 3.0 g (cefotaxime/sulbactam： 2 g/1 g)，4.5 g (cefotaxime/sulbactam： 3 g/1. 5 g) and 6. 0 g (cefotaxime/sulbactam： 4 g/2 g) ， with 10 subjects in each group (5 male and 5 female, age range 30 to 39 years). Clinical symptoms, vital signs, routine blood tests, routine urine tests, hepatic function, renal function， blood electrolytes, and electrocardiogram were observed or examined before and after a single intravenous infusion administration of cefotaxime/sulbactam. RESULTS: After a single intravenous infusion of 3-6 g cefotaxime/sulbactam, the vital signs, clinical symptoms and laboratory tests were all in the normal range, and no adverse drug reactions were observed in every healthy volunteer. CONCLUSION: Single intravenous infusion administration of cefotaxime/sulbactam (up to 6 g) in 30 Chinese healthy volunteers is safe and tolerable.
本试验我们对注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠进行了在中国健康志愿者中的单 次静滴后的安全性、耐受性研究，试验结果表明，注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 3 个 给 药 剂 量 （ 3.0, 4.5 和 6.0 g) 均 为 健 康 受 试 者 良 好 耐 受 ， 给 药 前 后 主 要 体 检 指 标 无 明 显 变 化 ， 也 无 不 良 反 应 发 生 ， 最 大 耐 受 剂 量 为 6§/ 次 . 因 此 该 制 剂 的 11 期临床试验剂量静滴 6 g/次 以 内 时 安 全 性 良 好 . 以 上 结 果 是 观 察 健 康 志 愿 者 得 到 的 ， 在 患 者 身 上 可 能 会 有 不 同 反 应 ， 在 11 期 临 床 使 用 期 间 ， 应 注 意 进 一 步 观察不良反应，并根据微生物学和药代动力学结果确定临床用药剂量和间隔.
2 结果
2. 1 受试者一般状况及分析各剂量组间可比性分析见表 1.各组入选受试者
年龄、身高、体质量、体温、脉搏、呼吸频率、卧立位血压、血常规、肝功能、 肾功能、电解质及心电图等各项指标测定值均在正常范围内，极少数化验指标组 间差异有统计学意义，但均在正常范围内，无临床意义.各组入选受试者条件均 衡,具较好的可比性.表 1 耐受性试验受试者一般状况(略）
1. 4 试验设计
1.4.1 剂量设置头孢噻肟钠对成人轻、中度感染的每日常用剂量为 2〜6 g, 舒巴坦钠的每日最大推荐剂量为 4 g.根据本复方制剂有关临床前研究资料及 所含两种药物临床常用剂量资料，设计注射用头孢噻西钠舒巴坦钠低剂量为
2. 0 g (头 孢噻 瑕钠 2 g 和 舒巴 坦钠 1 g) ，中 剂量 为 4. 5 g (头 孢噻 肟钠 3 g
脉搏、呼吸频率、血压、心电图、胸透、血常规、肝功能、肾功能、电解质、 尿常规等实验室检查，选择年龄 30〜39 岁，体质指数(8 姑 1)在 19〜24 以内的体 检 结 果 正 常 、 依 从 性 好 的 志 愿 者 . 按 照 赫 尔 辛 基 宣 言 和 00? 指 导 原 则 ， 试 验 前 ， 受试者需获得关于研究的性质、目的、受益和风险的相关信息资料，并自愿签 署 书面知情同意书，允许其中途退出试验 .试验前试验方案需获得伦理委员会审查 通 过 . 淘 汰 标 准 : 既 往 患 有 重 病 ; 有 药 物 或 食 物 过 敏 史 ； 3!^ 内 用 过 已 知 对 某 脏 器 有 损 害 的 药 物 或 目 前 正 在 使 用 药 物 者 ; 滥 用 药 物 ;4 mo 内 参 加 过 药 物 试 验 ; 嗜 酒、吸烟;妊娠或月经期、哺乳期妇女 ;在筛选中，实验室资料和全面体检发现存 在有临床意义的异常者.
§ §
八§;静脉注射用头孢
八 §; 静 脉 注 射 用 舒 巴 坦 钠 的 [050 为 6.06 g/kg.
小鼠一次静脉注射复方注射用头孢噻肟钠/舒巴坦钠的急性毒性介于单方注射用 头 孢 噻 肟 钠 和 舒 巴 坦 钠 之 间 [7]. 头 孢 噻 肟 钠 与 舒 巴 坦 钠 合 用 对 人 体 是 否 有 毒 性，这是我们的研究目的.
1. 4. 3 追踪随访如果发现有临床意义的异常表现或实验室检査结果，给药 7
d 后，要随访复查异常项目是否恢复正常.
统计学处理：将受试病例资料经核对无误后录入计算机，建立数据库.数 据用^±5 表示，用 3?33 10.0 软件处理数据，对各剂量组入选者各项临床指标 和实验室指标给药前、给药前后差值及给药后的组间差异等分别进行方差分析， P<0. 05 表示差异有统计学意义.
1 材料和方法 1. 1 药品注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠(2 : 1)，规格为 1. 5 g/瓶，批号为 040615.由湘北威尔曼制药有限公司提供.
1. 2 给药途径药物用生理盐水 100 mL 稀释后，在 0.Hale Waihona Puke Baidu5 h 内静脉滴注.
1.3 受试者选择标准入选标准：受试者接受全面体检，测量身高、体质量、
§
和舒巴坦钠 1 g)， 中剂量为 4.5 g (头孢噻肟钠 3
§
和舒
巴坦钠 1.5 g)；高剂量为 6.0 g (头孢噻瑕钠 4 8 和舒巴坦钠 2 g)的 3 个剂 量组，每组 10 名受试者，男女各半，年龄 30〜39 岁.观察指标为临床症状、生 命体征、心电图、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等.结果：单次 静滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 3〜6 ^志愿者体温、脉搏、呼吸频率、血压、 心电图、血常规、肝功能、肾功能、电解质等各项指标测定值均在正常范围内， 用药前后比较差异无统计学意义（P>0.05)，所有受试者均无不良反应发生. 结论：单次静滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠最大剂量至 6 &比较安全、耐受性 较好. 【关键词】注射用头孢噻肟钠;舒巴坦钠;耐受性;健康志愿者 0 引言 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠抗菌复合药物是一类化学新药.头孢噻厢钠属 第三代半合成头孢菌素类，其抗菌谱广，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、需氧菌 和 某 些 厌 氧 菌 均 有 较 好 的 抗 菌 活 性 ， 特 别 对 革 兰 阴 性 菌 的 杀 灭 作 用 更 强 [1]. 随着头孢噻肟在临床的广泛使用，许多临床病原菌对头孢噻厢产生耐药性而导 致 临 床 治 疗 方 案 的 失 败 [2]. 这 些 治 疗 的 失 败 通 常 是 由 细 菌 产 生 的 0 内 酰 胺 酶造成的.细菌产生的^内酰胺酶导致头孢噻肟结构中 0 内酰胺环被水解破 坏.针对临床中耐药菌株日渐增加的情况，临床上采用不可逆的竞争性 0 内酰 胺酶抑制剂作用丁 1 内酰胺酶的活性部位，使其失活.舒巴坦为半合成 0 内 酰胺酶抑制剂，与头孢噻肟合用时出现协同作用，可以增强头孢噻厢对革兰阴 性 杆菌的体外抗菌活性，使对头孢噻辟耐药的细菌的最低抑菌浓度下降到敏感范
和 舒 巴 坦 钠 1.5 g) ； 高 剂 量 为 6.0 g ( 头 孢 噻 肟 钠 4
§
和 舒 巴 坦 钠 2 g). 采
用随机化设计方法，将入选 30 名受试者分配至低中高剂量组，每组 10 名，男女各 半.只有当充分审核低剂量组的安全性和耐受性资料后，才可开始下一组剂量的 给药.每位受试者只接受一次试验.每个剂量组要在前一剂量组试验结束后至 少 48 h 后 才 能 进 行 试 验 . 如 果 没 有 出 现 明 显 的 不 可 耐 受 的 临 床 不 良 反 应 或 有 临 床意义的实验室检查异常，耐受性试验将持续进行 .如果出现以上任何情况，需 迅 速给予治 疗，并停 止进 一步增加 剂量试验 时， 即迅速通 过电话将 不良事件报告 国 家 药 品 临 床 研 究 基 地 和 伦 理 委 员 会 、 国 家 药 品 监 督 管 理 局 ADR 监 察 中 心 及 申 办单位.