原料药的有机合成和纯化

❖ 涡轮式搅拌器能够最剧烈地搅拌液体，特别适用于 性质相差较大难以混合的体系和黏度很高的体系。
1.10 反应时间和反应终点控制
❖ 每个反应都有最佳的反应时间，反应时间不 够，反应不完全，影响收率和产品质量。
❖ 反应完全后继续反应，一般会有副反应发生， 导致杂质增多或收率降低。
❖ 反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测 等手段来判断。
1.1反应物浓度
❖ 一般来说，增加反应物的浓度，有助于加快反应速 度。但有机反应一般存在副反应，有时增加反应物 浓度也加速了副反应，所以因选择合适的反应物浓 度。
❖ 太高的反应浓度，特别是固体在溶剂中的非均相反 应体系，可能影响反应体系的黏度等性质，从而影 响反应体系的传质传热效果和反应速度；如果反应 本身放热剧烈，则可能造成局部过热，反应不易控 制或有明显的副反应。
1.8 酸碱性和酸碱催化
❖ 酸碱是常用的催化剂。 ❖ 一般来说，酸碱性越强，催化作用也越强，副反应
也越多。 ❖ 有些物质对酸碱性很敏感，应在反应体系中避免酸
碱性。 ❖ 常用的酸性催化剂有无机酸、弱碱强酸盐和有机酸。 ❖ 常用的碱性催化剂有金属氢氧化物、金属氧化物、
弱酸强碱盐类、有机碱、醇盐、氨基钠、有机金属 化合物。
❖ 分子蒸馏是一种以液相中逸出的气相分子依靠气体扩散为主 体的分离过程，是在高真空度下进行分离操作的连续蒸馏过 程，实质上是一种特殊的液. 液蒸馏分离技术。分子蒸馏技 术的原理，在于突破了常规蒸馏依靠沸点差分离物质的原理， 而是依靠不同物质分子逸出后的运动平均自由程的差别来实 现物质的分离。普通蒸馏过程中，当形成的蒸汽分子离开溶 液液面后，在运动中相互碰撞，一部分进入冷凝器中，另一 部分则返回溶液内。分子蒸馏技术的特点，在于溶液液面与 冷凝器的冷凝面间距离十分靠近，蒸汽分子离开液面后，在 它们的分子自由程内未经过相互碰撞就可到达冷凝面，不再 返回溶液内。
❖ ◆精馏是利用蒸馏塔将多次气化—冷凝过程在一次 操作中完成的方法。分馏实际上是多次蒸馏。它更 适合于分离提纯沸点相差不大的液体有机混合物。 蒸馏塔可分为板式塔和填料塔。
❖ 对于各组分挥发度相等或相近的混合液，为 了增加各组分间的相对挥发度，可以在精馏 分离时添加溶剂或盐类，这类分离操作称为 特殊蒸馏，其中包括恒沸精馏、萃取精馏和 加盐精馏；还有在精馏时混合液各组分之间 发生化学反应的，称为反应精馏。特殊精馏 的共同点是都加入一种添加剂，使得原来组 分的相对挥发度变大而得到分离。
1.9 搅拌
❖ 搅拌是使两个或两个以上反应物获得密切接触机会 的重要措施。
❖ 通过搅拌在一定程度内加速了传热和传质，不仅可 以加快反应速度，缩短反应时间，还可以避免或减 少局部浓度过大或温度过高引起的某些副反应。
❖ 搅拌对互不混合的液-液相反应、液-固相反应、固固相反应（熔融反应）、固-液-气三相反应等特别 重要。
❖ 例：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1，2，3，6-四氢吡啶可由 对氯-α-甲基苯乙烯与甲醛、氯化铵作用生成中间体，再经 酸性重排制得。
❖ 这里的副反应之一是对氯-α-甲基苯乙烯单独与甲醛反应， 生成1，3-二氧六环化合物。
❖ 为了抑制此副反应，可适当增加氯化铵用量
❖ 为了防止连续反应（副反应），有些反应的 配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程 度停止。
❖ 分离的本质是有效识别混合物中不同溶质间物理、 化学和生物学性质的差别，利用能识别这些差别的 分离介质或扩大这些差别的分离设备实现溶质间的 分离或目标组分的纯化。
❖ 常见的分离过程有蒸馏、萃取、结晶、吸附、膜分 离、柱层析等。
2.1 蒸馏
❖ 蒸馏是利用液体混合物中各组分挥发度的差别，使 液体混合物部分汽化并随之使蒸气部分冷凝，从而 实现其所含组分的分离。
❖ ◆平衡蒸馏又称为闪蒸，是一连续稳定过程，原料 连续进入加热器中，加热至一定温度经节流阀骤然 减压到规定压力，部分料液迅速汽化，汽液两相在 分离器中分开，得到易挥发组分浓度较高的顶部产 品与易挥发组分浓度甚低的底部产品。平衡蒸馏为 稳定连续过程，生产能力大，不能得到高纯产物， 常用于只需粗略分离的物料。
1.11原料和中间体的质量控制
❖ 原料或中间体的含量太低，会导致反应配比的偏离。 ❖ 含水量高可能导致无水反应无法进行或收率降低。 ❖ 杂质含量偏高可能留到产品中使产品含量降低。 ❖ 某些杂质可能是催化剂的毒化物，会使催化剂中毒。 ❖ 不能溶解的原料的粒度，影响反应的速度。粒度小，
表面积大，反应快。 ❖ 合格的原料和中间体才能保证生产出高质量的产品。
❖ 化学制药工业的特点： （1）品种多，更新快； （2）生产工艺复杂，原辅料多，而产量小； （3）质量要求严格； （4）间歇式生产方式为主； （5）原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性； （6）“三废”（废渣、废气、废液）多，且成份复 杂，危害环境。
❖ 制药工艺要求原料易得、操作简便、反应时 间短、收率高、产品纯度好、“三废”污染 少。
1.2反应配料比
❖ 对于可逆反应，可采用增加反应物之一的浓度，通 常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多 加5%~20%不等，个别甚至达二三倍以上，或从反 应系统中不断除去生成物之一以提高反应速度和增 加产物的收率。
❖ 若反应中有一反应物不稳定，则可增加其用量，以 保证足够的量参与主反应。
❖ 当参与主、副反应的反应物不尽相同时，则可利用 这一差异，通过增加某一反应物的用量，增加主反 应的竞争能力。
1.7 催化剂
❖ 催化剂能改变反应速度，提高反应的选择性，降低 副反应的速度，减少副产物，但不能改变化学平衡。
❖ 催化剂有正催化剂和负催化剂，正催化剂加快反应 速度，负催化剂减慢反应速度。负催化剂可用于降 低反应的剧烈程度或减慢副反应的反应速度。
❖ 温度对催化剂活性影响很大，先随温度的升高活性 增大，达到最佳催化温度后又开始降低。
1.6 反应压力
❖ 压力对液相反应影响不大，对气相或气液相反应的 平衡影响比较大。
❖ 反应物是气体，在反应过程中体积减小，加压有利 于反应的完成。
❖ 反应物之一是气体，该气体在反应时必须溶于溶剂 中或吸附于催化剂上，加压能增加该气体在溶剂中 或催化剂表面上的浓度而促使反应的进行。
❖ 反应在液相中进行，所需的温度超过了反应物或溶 剂的沸点，加压可以提高反应温度，缩短反应时间。
❖ 水蒸气蒸馏是将水蒸气通入不溶或难溶于水但有一 定挥发性的有机物质（近100℃时其蒸气压至少为 1333.9Pa）中，使该有机物质在低于100℃的温度 下，随着水蒸气一起蒸馏出来。
❖ 水蒸气蒸馏是用以分离和提纯有机化合物的重要方 法之一，常用于下列各种情况：
（1）混合物中含有大量的固体，通常的蒸馏、过滤、 萃取等方法都不适用；
❖ 在催化剂的制备过程中或催化过程中往往加入某种 少量物质，能显著提高催化剂的活性、稳定性和选 择性，这种物质称为助催化剂。
❖ 使用载体可使催化剂分散，增大有效面积，可以提 高活性，节约用量，增加强度，提高使用寿命。
❖ 对催化剂活性有抑制作用的物质叫做毒化剂。有些 催化剂对于毒物非常敏感，微量的毒化剂即可使催 化剂活性减小甚至消失。毒化现象有时表现为催化 剂的部分活性消失而呈现出选择性催化作用。
❖ 溶剂可以帮助反应散热或传热，增加分子碰撞机会， 加速反应进程。
❖ 在离子型反应中，溶剂对反应影响常常很大。改变 溶剂能相应地改变均相化学反应的速率和级数。
❖ 溶剂对反应方向可施加决定性影响。 ❖ 溶剂不同，有时反应产物中的顺、反异构体比例不
同。一般来说极性溶剂有利于顺式异构体的形成， 非极性溶剂有利于生成反式异构体。 ❖ 不同的溶剂，可能有不同的反应和副反应。
❖ 无机盐的存在可降低溶质在水相中的溶解度，有利 于溶质向有机相中分配。
❖ 乳化是水或有机溶剂以微小液滴形式分散于有机相 或水相中的现象。乳化一般是因为存在具有表面活 性剂性质的物质。在萃取中应避免乳化现象的产生。
2.3 结晶/沉淀
❖ ◆结晶是固体物质以晶体形态从蒸汽、溶液或熔融 物中析出的过程。沉淀是溶质的溶解度降低生成固 体凝聚物的过程。
❖ 蒸馏按方式分为简单蒸馏、平衡蒸馏、精馏、特殊 精馏；按操作压强分为常压蒸馏、加压蒸馏、减压 蒸馏；按混合物中组分为双组分蒸馏、多组分蒸馏。
❖ 简单蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质分离开来， 也可将沸点不同的液体混合物分离开来。但液体混 合物各组分的沸点必须相差很大（至少30℃以上） 才能得到较好的分离效果。
原料药的有机合成和纯化
2010.8
概述
❖ 化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料 经过一系列化学合成和物理处理过程制得;或有已知 具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物 理处理过程制得。
❖ 化学制药工业是整个制药工业的主体。 ❖ 2000年全世界医药产品销售总额为3680亿美元，其
中化学合成药物2810亿美元，占76.4%。在全球排 名前50位的畅销药中80%为化学合成药物。
❖ 不同的物料配比，可能导致不同的主副反应 量，从而生成不同的杂质量。
1.3 投料顺序与方式
❖ 不同的投料顺序，导致投料时间内的物料配 比不同，而有不同的反应情况。
❖ 迅速加入与滴加也导致投料时间内的物料配 比不同，而有不同的反应情况。
❖ 如果反应剧烈，一般使其中一种原料采用滴 加的方式。
1.4溶剂
1.12 能量
❖ 光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对 反应造成影响，可能加快反应速度，可能增 加副反应等。比如对光敏感的物质应该在避 光条件下反应。
2．分离纯化
❖ 反应完全后需要对目标产物进行分离纯化。一个好 的反应可以使分离纯化变得简单，而一个差的反应 则会增加分离纯化的难度。分离方法的差别可能造 成产品收率、纯度、操作方便性的很大差别。
❖ ◆结晶分离目标产物和杂质是依靠物质溶解度的差晶、冷却结晶、盐析结 晶、反应结晶、加压结晶、喷射结晶、冰析结晶等
❖ ◆蒸发结晶是蒸去溶剂而使溶质过饱和而析出。