12第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
喹啉化合物
喹啉类生物碱抗疟疾研究进展[摘要]喹啉类药物自被发现以来已成为全球主要的抗疟原虫药物，本文主要讨论了喹啉类化合物母环的形成及其抗疟的作用机制。
[关键词]喹啉类、疟疾、抗疟作用机制引言疟疾被WHO列为严重威胁人类健康的三大感染性疾病之一。
全球20多亿人生活在疟疾流行区,每年3亿~5亿人发病,死亡200多万人。
喹啉类生物碱被发现具有抗疟原虫的功效从而成为主要的抗疟药物。
正文喹啉类生物碱是以喹啉环为基本母核衍生而成，来源于邻氨基甲苯酸途径。
主要分布在芸香科、珙桐科、茜草科金鸡纳属等植物中，具有多种生物活性。
主要包括具有抗疟疾活性的奎宁类和具有抗肿瘤活性的喜树碱类。
奎宁类生物碱最初是从茜草科金鸡纳属植物中分离得到，又称为金鸡纳生物碱，如奎宁、辛可宁；喜树碱类生物碱是从喜树中分离得到的具有细胞毒活性的喹啉类成分，如喜树碱为DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂，其结构改造产物有许多已经成药，如依立替康用于治疗直肠癌已于1994年在美国上市，用于治疗结肠癌、胃癌、肝癌等消化系统肿瘤的羟喜树碱也已在我国上市。
另外，来源于茵芋叶中的茵芋碱及来源于白鲜根中的白鲜碱等均属于喹啉类生物碱。
1 喹啉类化合物母环的形成喹啉类药物的合成一般以喹诺酮环为基础，喹诺酮环合主要有 2 种方法，一是苯胺甲叉丙二酸二酯在加热或酸催化下发生 Gould-Jacobs 环化反应［1-2］; 二是2-( 2-卤代苯甲酰基) -3-氨基丙烯酸酯在碱作用下发生分子内亲核取代而环合，如图 1 所示。
1． 1 由取代芳胺为原料取代苯胺与甲叉基丙二酸二酯( EMME) 在 120 ～130 ℃反应得到取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，不经分离在高温下发生环合反应。
环合条件通常有 2 种，一种是在惰性高沸点溶剂中( 如二苯醚、石腊油、柴油等) 加热环合，另一种是在 Lewis 酸或 PPA、PPE、Ac2O-H2SO4、P2O5等中可完成环化反应［3-6］，生成的 4-氧代喹啉在氯化剂作用下得4-氯喹啉，4-氯喹啉可进一步衍生为不同的喹啉化合物，如图 2 所示。
第十二章 喹啉与青
（二）磷酸咯萘啶的纯度检查
磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几 乎不溶 1、酸度
目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐 过程中引入。如pH小于2.4，刺激性较大 方法： 用酸度计测定， pH应大于2.4
2、水中不溶物 原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生 方法：取供试品加水溶解，放置30分钟，过滤、 洗涤、干燥，精密称定遗留残渣的重量。
硫酸奎宁片 ——反应摩尔比1∶4
H
4HClO 4
ClO4
NaOH
H
ClO4
H
ClO4
H
ClO4
第二节
青蒿素类药物的分析
一、青蒿素类药物的基本结构与主要性质
（一）典型药物的结构与物理性质
（二）主要化学性质
1、具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，具有氧化 性
方法：取本品，加水溶解，加5%碳酸钠溶液，搅 拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛， 摇匀、5分钟内不得显蓝色
四、含量测定
（一）硫酸奎宁的含量测定
硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在 非水介质中只显示一元酸，解离为HSO4－。含量 测定时根据药物的化学结构判断化学计量摩尔 关系
结构中 喹核碱的碱性较强，可以与硫酸成盐
＋QH 2+· 2CLO42
1摩尔的硫酸奎宁可消耗3摩尔的高氯酸。
每lml的高氯酸滴定液(0.lmol/L)相当于 24.90mg的(C20H24N2O2)2· 2SO4）。 H
硫酸奎宁片的含量测定 考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯
酸滴定液）， 把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化，
生成奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸 反应: (QH+)2· 42+ + 2NaOH → 2Q + Na2SO4 + 2H2O SO 2Q + 4HCLO4 →2[(QH22+)· (CLO4-)2] 因此，1摩尔的硫酸奎宁可消耗4摩尔的高氯酸。
青蒿素类抗疟药的作用机制及耐药机制研究进展
青蒿素类抗疟药的作用机制及耐药机制研究进展青蒿素作为重要的抗疟药物，因其抗疟作用效率高、速度快、毒性低并且与大部分其他类别的抗疟药无交叉抗性等优点，成为目前全球抗疟的主要药物，虽然在泰柬边境地区已出现了青蒿素耐药性，但就目前全球各地使用青蒿素及其衍生物为基础的联合疗法（ACT）疗效来看仍能达到90%以上，因此必须对刚刚出现的青蒿素耐药性现象迅速采取遏制行动。
本文主要通过描述青蒿素的抗疟机制，讨论其耐药性机制，以及对青蒿素的发展前景作一综述。
标签：青蒿素；抗疟药；作用机制；耐药性机制疟疾（Malaria）是经按蚊叮咬感染疟原虫（plasmodium，spp）所引起的虫媒传染病，不同的疟原虫可分别引起间日疟、三日疟、恶性疟及卵圆疟。
恶性疟原虫是东南亚和非洲流行疟疾的主要病原体，是造成患者死亡的主要杀手，本病主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大等危害人体健康。
由于在热带及亚热带地区常年温热潮湿，一年四季都可以发病，并且容易流行，因此有效的防治疟疾十分重要，不仅可以保护人民身体健康和生命安全，还可以为全球根除疟疾奠定基础。
青蒿素（artemisinin）是我国科研人员1972年首次从一种菊科植物黄花蒿（Artemisia annua L.）叶中提取分离得到的有过氧基团的倍半萜内酯药物。
由于青蒿素结构特殊，具有抗疟作用效率高、速度快、毒性低并且与大部分其他类别的抗疟药无交叉抗性等优点，逐渐成为世界卫生组织推荐的新的抗疟疾药物，是抗疟药史上的又一重大突破，并且为抗疟药的研究与发展奠定了新的基础。
WHO 已经将青蒿素类药物的7 d疗程给药方案作为治疗恶性疟疾和体内敏感测定的标准方案[1-2]。
本文根据文献报道，对全球近年来有关于青蒿素类药物及其衍生物的抗疟作用的机制、耐药性的产生及该药的发展前景作一综述。
1 抗瘧作用的机制1.1 自由基的抗疟作用青蒿素类药物属于含有过氧桥的倍半萜内酯类新型抗疟药，对各种疟原虫有效。
第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
CH2
CH(OH)
N+ .HSO4
-
H N + .ClO4 H
-
+3HClO4
+
CH CH2 CH(OH) CH3O N + .ClO4 H
-
N+ .ClO4 H
-
用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1∶3
CH2 N
2
H
*
H3CO HO H
N
H H2SO4
●
●
2H2O
CH2 N
2
二、化学性质
1.碱性：奎宁环上脂环氮碱性强，与强酸形 成稳定的盐；喹啉环芳环氮碱性较弱，不能 与酸成盐。 2.旋光性：硫酸奎宁为左旋体；硫酸奎尼丁 为右旋体 3.荧光特性：硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫 酸溶液中显蓝色荧光。
第十二章
喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
一、结构分析
奎核碱
H H N HO
H
*
●
H3CO
H2SO4
●
2H2O
CH2 N
2
喹啉环
硫酸奎尼丁（右旋体）
奎核碱
H
*
H3CO HO H
N
H H2SO4
●
●
2H2O
CH2 N
2
喹啉环
硫酸奎宁（左旋体）
H
H N
H
H3CO
HO
*
●
不对称中心：旋光性H2SO4●2 Nhomakorabea2O
奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与 两分子的奎宁结合，即：
CH CH2 CH(OH) CH3O N CH CH2 CH(OH) CH3O N N+ H N+ H
青蒿素类抗疟药作用机理研究述评
青蒿素类抗疟药作用机理研究述评本文综述了自1972年青蒿素问世以来，研究者们在青蒿素类抗疟药的作用机理方面所做的研究工作，包括采用电子显微镜技术的超微结构病理学研究、采用生化药理学方法研究青蒿素对疟原虫代谢和疟色素凝集的影响，并对氧化损伤及铁离子作用机理的国内外研究情况进行了梗概的讨论。
标签：青蒿素；疟疾；抗疟药；作用机理；述评青蒿素类化合物是一化学结构新颖的新型抗疟药，是分子中含有一个过氧桥的倍半萜化合物。
由于结构独特，所以它的抗疟作用机理也与已知抗疟药迥然不同。
1 青蒿素类化合物对疟原虫超微结构的作用自20世纪70年代发现青蒿素的抗疟活性之后，学者们除了对青蒿素类化合物的药效学作用进行了深入广泛的研究之外，还对其抗疟作用机理开展了初步的研究。
如采用电子显微镜技术观察了青蒿素对伯氏鼠疟原虫超微结构的影响，小鼠口服给药青蒿素剂量为100 mg/kg和800 mg/kg时，青蒿素主要作用于疟原虫的膜系结构，如质膜、食物泡膜、线粒体膜、核膜。
其损伤表现为双层膜增宽、成泡状、出现螺纹膜等；内质网呈线状排列，或呈空泡状，或出现瓦解，也见到自噬泡的产生；核膜肿胀，核染色质集聚[1]。
1976年和1977年美国学者成功地建立了人体恶性疟连续体外培养方法[2-3]，供他人进行相应的研究工作。
叶氏等[4]采用电子显微镜技术，在观察体外培养人恶性疟原虫正常超微结构的基础上，进一步比较研究了青蒿素和氯喹对疟原虫超微结构的影响[5-6]：疟原虫在青蒿素体外抗疟有效浓度为10-7 mol/L和5×10-7 mol/L作用2 h，其形态学就发生了病理变化，包括细胞膜、线粒体膜及核膜的膜间隙增宽，内质网的肿胀及膜变形等，同时观察到自噬泡的形成，但自噬泡中并未含有富铁的色素团块，而氯喹在作用30 min时便出现大量的自噬泡，而且其中含有大量的色素团块，这是青蒿素和氯喹对疟原虫超微结构影响的最大不同。
江氏[7-8]在美国Aikawa 领导的实验室用线粒体结构较为明显的P.inui猴疟及体外培养的恶性疟进行电镜观察，进一步证实了青蒿素主要作用于疟原虫的线粒体。
青蒿素类抗疟药物的分析
1.TLC法 法
采用杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法
2.HPLC法 分离效能高、专属性强、检测灵敏性好，可 法
以准确的测定各组分的峰面积。分为外标法、 加校正因子的主成分自身对照测定法、不加 校正因子的主成分自身对照法、面积归一法。
有关青蒿素含量测定的方法有紫外分光光度法 紫外分光光度法、 紫外分光光度法 薄层扫描法、HPLC等。 薄层扫描法 高效液相色谱法在测定实际样品时，色谱柱易被污染， 并且对前处理要求严格,分析时间长；毛细管电泳法测 定青蒿素的应用较少，且都为紫外吸收检测。由于青蒿 素没有紫外吸收，需要对青蒿素进行一定的处理。
现场快速检测青蒿药材质量的方法
方法：以索氏提取一高效液相色谱法为对照，采用超声 波提取一紫外分光度法进行现场快速检测青蒿药材质量 结果：得出现场快速检测青蒿素的含量关系式为： MRD(mg ／ g)=(AXVX2.2984)／(As×3)+1.2067。结论：超 声波提取一紫外分光度法测定青蒿质量，简化了操作程 序，缩短了提取时间，在1.5h内就可完成青蒿素的含量 测定，是目前快检速测青蒿药材质量较理想的方法。
（三）色谱法
利用比较供试品溶液主峰的保留时间（tR)是否一致或比 较供试品溶液所显主斑点的位置和颜色与对照品溶液主斑点的 位置和颜色是否相同进行鉴别。 青蒿素类抗疟原料药在ChP2010中均采用HPLC法进行鉴 别，但部分制剂中也采用TLC进行鉴别。 HPLC法一般都规定在含量测定项下记录的色谱图中，供 试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
碘量法、滴定分析法、高效毛细管电泳一电导法、 HPLC—ELSD法、 SFE—HPLC法
高效毛细管电泳一电导法： 高效毛细管电泳一电导法
以Tris-H3BO3(H3BO3，浓度为1.5 mmol／L) 为电泳介 质，乙醇为有机添加剂，在15 kV高压，pH 9 .0的碱性条 件下柱端电导法检测了青蒿中的青蒿素含量，着重探讨了 缓冲溶液种类、浓度、酸碱度及其操作电压、进样时间对 检测的影响。该法的线性范围为 20～280 mg／L，检出限 为3.2 mg／L
(703)考试大纲
皖南医学院自命题考试科目药学综合（学术型）（703）考试大纲Ⅰ.考试性质皖南医学院硕士研究生药学综合（学术型）（703）科目考试是为学校面向全国招收药理学专业硕士研究生而设置的、具有选拔性质的全国统一入学考试科目，其目的是科学、公平、有效地测试考生是否具备继续攻读药理学专业硕士研究生所需要的基础知识，评价的标准是高等学校相关专业优秀本科毕业生能达到的及格或及格以上水平，以利于学校择优选拔，确保硕士研究生的招生质量。
Ⅱ.考查目标药学综合（学术型）（703）科目考试范围为基础药学中的药物化学、药物分析学和药剂学。
要求考生理解和掌握上述学科中的基础知识和基本理论，能够运用所学的基本原理和方法来分析、判断和解决有关实际问题。
Ⅲ.考试形式和试卷结构一、试卷满分及考试时间本试卷满分为300分，考试时间为180分钟。
二、答题方式答题方式为闭卷、笔试。
三、试卷内容结构药物化学100分，药物分析学100分，药剂学100分。
四、试卷题型结构题型主要涉及名词解释、填空、选择（包括单选和多选）、问答（包括简答、计算、论述等）。
Ⅳ.考查内容一、药物化学（一）绪论1.药物化学的基本定义和主要研究任务；药物化学的发展史。
2.评定药物质量的标准；药物的名称。
（二）新药研究的基本原理与方法1.药物的化学结构与生物活性的关系。
2．先导化合物的概念、发现方法和途径；先导化合物优化的方法。
（三）药物代谢反应1.药物代谢的概念、分类及涉及的酶系。
2.第Ⅰ相的生物转化的概念、反应类型。
3.第Ⅱ相的生物转化的概念、反应类型。
4.药物代谢在新药研究中的作用。
（四）中枢神经系统药物1.镇静催眠药的主要类型及作用特点；苯二氮卓类药物的结构特点、构效关系；巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系；地西泮、苯巴比妥的结构、性质及用途。
2.抗癫痫药的分类及各类药物的临床应用；苯妥英钠的结构、性质、作用特点及用途。
3.抗精神病药按母核的分类；吩噻嗪类药物的构效关系；盐酸氯丙嗪的结构、性质、作用特点及用途。
喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
喹啉与青蒿素类抗疟药物的发现历程
01
喹啉是最早发现的抗疟药物之一，其抗疟作用在20世纪40 年代被发现。
02
青蒿素类抗疟药物的发现经历了漫长的研究历程，中国科学家 在20世纪70年代首次从黄花蒿中分离出青蒿素，并进行了深
入的研究。
03
青蒿素类抗疟药物的发现为全球抗疟工作带来了革命性的突破 ，被广泛用于治疗恶性疟疾，并取得了显著的治疗效果。
生产成本
喹啉类药物的生产成本相对较低，这有助于提高其在一些资 源有限地区的可及性。然而，青蒿素类药物的生产过程较为 复杂，成本较高，但全球卫生机构通过各种途径提供援助， 以提高其可及性。
可及性
由于生产成本和供应情况的不同，喹啉类药物在某些地区可 能更容易获得，特别是在非洲和其他资源有限的地方。然而 ，随着全球卫生组织和制药公司对青蒿素类药物的推广和捐 赠，其可及性也在逐步提高。
提高药物疗效与降低毒性的研究
优化给药方案
通过临床试验和药效学研究，优 化喹啉和青蒿素类抗疟药物的给 药方案，以提高疗效和降低毒性。
药物相互作用研究
深入了解喹啉和青蒿素类抗疟药 物与其他药物的相互作用，为临 床用药提供安全依据。
毒副作用监测
加强抗疟药物临床应用过程中的 毒副作用监测，及时发现并处理 不良反应，保障患者用药安全。
青蒿素类抗疟药物的发展现状与挑战
发展现状
青蒿素类药物已成为全球治疗恶性疟疾的首选药物，尤其在非洲地区，大大降低了疟疾的发病率和死亡率。
挑战
随着疟原虫对青蒿素类药物的耐药性增强，需要不断研发新的抗疟药物；同时，由于青蒿素类药物的生产成本较 高，也需要寻找更经济、更有效的生产方法。
04
喹啉与青蒿素类抗疟药物的比较分析
第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
三、纯度检查
1.酸度
磷酸咯萘啶的纯度检查
取本品1.0g，加水25ml溶解，测定pH值应大于2.4。
2.水中不溶物
取本品加水溶解后，稍放置即有黄色不溶物产生,影响品质.
3.氯化物
系生产工艺带入.检查时为了避免溶液颜色干扰, 先加碱使
咯萘啶沉淀析出, 过滤后进行检查.
三、纯度检查
磷酸咯萘啶的纯度检查
1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素” 国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代 表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将 为进一步设计合成新药指出方向”。
1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青 蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家 发明奖和全国十大科技成就奖。
药物 盐酸氯丙嗪
盐酸异丙嗪 奋乃静 盐酸氟奋乃静 盐酸三氟拉嗪 盐酸硫利达嗪
溶剂
盐酸 (9→1000)
C (μg/ml) λ max (nm) A 百分吸收系数
5
254
0.46 915
306
－
－
盐酸 (0.1mol/L)
6
249
－
883~9 37
无水乙醇
7
258
0.65
－
盐酸 (9→1000)
10
255
❖1、用溶剂提取后非水溶液滴定法测定奎宁 片的含量时，1mol的硫酸奎宁可消耗高氯 酸的摩尔数是
❖A、0.5mol ❖B、1mol ❖C、2mol ❖D、3mol ❖E、4mol
练习与思考
❖2、非水溶液滴定法测定硫酸奎宁原料药的 含量时，1mol的硫酸奎宁可消耗高氯酸 的摩尔数是
❖A、0.5mol ❖B、1mol ❖C、2mol ❖D、3mol ❖E、4mol
药物分析重点整理
药物分析重点整理绪论1、药物分析：利用分析测定手段，发展药物的分析方法，研究药物的质量规律，对药物进行全面检验与控制的科学。
2、药物分析任务：对药物进行全面的分析研究，确立药物的质量规律，建立合理有效的药物质量控制方法和标准，保证药品的质量稳定与可控，使用安全和有效。
3、药品四大管理规范：①GLP：药物非临床研究质量管理规范②GCP：药品临床试验质量管理规范③GMP：药品生产质量管理规范④GSP：药品经营质量管理规范第一章药品质量研究的内容与药典概况1、药品制定的标准基础：对药物的研制、开发、生产的全面分析研究的结果2、国家药品标准构成：①凡例：共性问题的统一规定（称为药品标准术语）②正文③通则：制剂通则、通用检测方法、指导原则3、溶解度：P14（易溶：1-不到10ml，微溶：100-不到1000ml，不溶：10000ml）4、药品检查项目：安全性、有效性、均一性、纯度5、标示量：每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量或含量或装量6、称重与量取：①精密称定：千分之一；②称定：百分之一；精密量取：对该体积移液管的精度的要求7、恒重：指供试品连续2次干燥后称重的差异在0.3mg以内的重量8、药品的原则：科学性、先进性、规范性、权威性9、中药材名称：中文名称+拉丁名称10、熔点：①初熔：供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴的温度②全熔：供试品全部液化时的温度③药物含有杂质时，熔点低于纯品，熔程增大11、比旋度：在一定波长与温度下，偏振光透过每1ml中含有1g旋光性物质的溶液且光路长为1dm时，测得的旋光度12、百分吸收系数：当溶液浓度c为1%（g/ml）、液层厚度l为1cm时的吸光度A（A=Ecl）13、药物含量测定方法选择标准：①化学原料药：容量分析法②药物制剂：色谱法14、稳定性实验：影响因素试验、加速试验、长期试验15、《中国药典》的内容：一部中药、二部化学药品、三部生物制品、四部通则和药用辅料16、假药、劣药：P66第二章药物的鉴别试验（鉴别真伪）1、有机氟化物鉴别原理：经氧瓶燃烧法破坏，被碱性溶液吸收成为无机氟化物，与茜素氟蓝、硝酸亚铈在pH4.3溶液中形成蓝紫色络合物2、无机酸根：P753、专属性鉴别试验：是证实某一种药物的依据，根据每一种药物化学结构的差异及其所引起的物理化学特性不同，选用某些特有的灵敏的定性反应来鉴别药物的真伪4、影响鉴别试验的条件：溶液浓度、溶液温度、溶液pH 、试验时间、试剂用量、干扰物质5、对照试验：为了阐明某种因素的影响、效应或意义时，常改变此因素而保持其它因素不变进行试验，并把试验结果进行比较，这种试验叫对照试验第三章 药物的杂志检查1、杂质来源：①生产过程中引入的杂质；②贮藏过程中引入的杂质2、杂质分类：①来源：一般杂质（信号杂质）、特殊杂质（有关物质）②毒性：毒性杂质、信号杂质（一般无毒）③性质：无机杂质、有机杂质（特定杂质、非特定杂质）3、杂质限量：①定义：药物中所含杂质的最大允许量②杂质限量=%100*供试品量杂质最大允许量 ③限量检查法：A 、对照法：需要供试品%100**SV C L 供试品量杂质标准溶液 B 、灵敏法：不需要对照品C 、比较法：需要待测杂质的参数4、检查方法：①化学方法：显色反应法、沉淀反应法、生成气体法、滴定法②色谱法：A 、薄层色谱法B 、HPLC ：（1）外标法：（2）加校正因子法R R s C A C A f //s = x''s //C A C A f x s = C 、GC③光谱法：紫外-可见光光度法、红外分光光度法、原子吸收分光光度法 ④热分析法：（1）热重分析法TG ：利用热天平在程序控制温度的条件下，测量物质的重量随温度变化的曲线（2）差热分析法DTA ：测试品与参比物之间温度差与温度（或时间）关系的技术（3）差示扫描量热分析DSC ：测量传送给供试品与参比物的热量差与温度（或时间）关系的技术（4）TG 、DTA （纵坐标T ）、DSC （纵坐标dQ/dT ）曲线图P1125、氯化物检查法： ①原理：白色浑浊药物：AgCl AgNO Cl 3HNO 3−−→−+-白色浑浊）（对照：AgCl AgNO ,NaCl 3HNO 3−−→−+V c②注意事项：（1）纳氏比色管刻度线高度差不超过2mm（2）放置在黑色背景上，从上向下观察（3）标准氯化物的浓度以50ml 中含50-80ug 的CI（4）加硝酸的目的：加速氯化银沉淀、产生较好浑浊、避免弱酸银盐形成（5）滤纸可预先用硝酸的水洗净后使用（6）暗处放置是为了避免Ag 单质析出6、硫酸盐检查法：①原理：白色浑浊药物：4HCl224BaSO BaCl SO −−→−+-白色浑浊）、（对照：4HCl 242BaSO BaCl SO K −−→−+V c ②注意事项：（1）标准K2SO4溶液0.1mg/ml ，50ml 溶液中含2ml 盐酸为好（2） 盐酸酸性条件下进行，防止碳酸钡等弱酸形成钡盐沉淀对比浑浊的影响7、铁盐检查法：①原理： []{()[]红色药物：--−→−−→−++++36HCl Fe Fe Fe SCN Fe 6SCN 3o 23()()[]红色、对照：--+−→−+36HCl 3SCN Fe 6SCN Fe V c②注意事项：（1）显色剂：硫氰酸铵溶液（2）氧化剂：过硫酸铵：二价铁氧化为三价铁；防止硫氰酸铁还原褪色（3离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀8、重金属检查法：①重金属：在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属②硫代乙酰胺法：（1）原理：硫代乙酰胺在弱酸性pH3.5条件下水解，产生硫化氢，与重金属粒子生成黄色到棕黑色硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后颜色比较（2）适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物（3）注意事项：置于白纸，自上而下观察；标准铅浓度为10ug/ml；标准铅溶液1-2ml；硫代乙酰胺为显色剂；酸为醋酸铅缓冲液③炽灼后的硫代乙酰胺法④硫化钠法：（1）原理：在碱性介质中，以硫化钠为沉淀剂，使Pb2+生成PbS微粒的混悬液，与一定量标准铅溶液同法处理后颜色比较（2）适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。
349 药学综合
349药学综合一、考试性质《药学综合》（349）为我校招收工业药学、临床药学和管理药学和药学（非全日制）专业型硕士研究生而自命题的考试科目。
其目的是科学、公平、有效地测试考生是否具备继续攻读药学硕士研究生所需要的有关学科的基础知识和基础技能，评价的标准为考察考生是否全面掌握药理学、药物化学、药剂学、药物分析学或临床药理学中任选四门课程的核心内容。
二、考察目标《药学综合》（349）考试范围为《药理学》、《药物化学》、《药剂学》、《药物分析学》或《临床药理学》中任选四门，要求考生系统掌握上述学科中的基本理论、基本知识和基本技能，能够运用所学的基本理论、基本知识和基本技能综合分析、判断和解决有关理论问题和实际问题。
三、考试比例及题型结构试卷满分为300分。
试卷组成分为《药理学》、《药物化学》、《药剂学》、《药物分析学》或《临床药理学》中任选四门课程，各自占75分、占比25%。
题型结构：每部分包括名词解释3题，每题5分（可4选3），简答题3题，每题10分（可4选3），问答题2题，每题15分（可3选2）四、考察内容范围《药物化学》（一）药物化学绪论掌握药物化学的研究内容、熟悉药物化学的研究对象与分类、熟悉新药的开发与研究、掌握药物的命名。
（二）新药研究的基本原理与方法掌握药物作用靶点、掌握先导化合物的发现、掌握先导化合物的优化（生物电子等排体、前药、软硬药）。
（三）药物代谢反应掌握I相/II相反应、掌握药物代谢在药物研究中的作用、熟悉药物代谢的酶、了解药物在体内的代谢。
（四）中枢神经系统药物掌握中枢神经系统药物（镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药、神经退行性基本治疗药物）的结构特点与命名、分类、理化/药代动力学性质、合成方法、构效关系、作用机制、用途等。
（五）外周神经系统药物掌握外周神经系统药物（拟胆碱药、抗胆碱药、肾上腺素受体激动剂、组胺H1受体拮抗剂、局部麻醉药）的结构特点与命名、分类、理化/药代动力学性质、合成方法、构效关系、作用机制、用途等。
郑州大学2019年349药学综合硕士研究生入学考试大纲
3、《药理学》试卷结构（题型）：选择题、填空题、名词解释、问答题 4、《药剂学》试卷结构（题型）：名词解释（共 20 分，每题 2 分，10 个 题）、单项选择题（共 10 分，每题 1 分，10 个题）、简答题（共 30 分，每题 5 分，6 个题）、问答题（共 15 分，每题 7 或 8 分，2 个题）。 5、《药事管理学》试卷结构（题型）：名词解释、单项选择题、填空题、 简答题。
17. 合成抗菌药物的分析 考试内容 喹诺酮类、磺胺类药物的基本结构、化学性质及其质量控制方法。 考试要求 掌握喹诺酮类、磺胺类药物的结构、性质及分析测定方法； 熟悉喹诺酮类、磺胺类药物的有关物质检查； 了解喹诺酮类、磺胺类药物的体内分析方法。 18. 药物制剂分析概论 考试内容 药物制剂类型及其分析特点； 片剂和注射剂分析特点，复方制剂分析特点。 考试要求 掌握药物制剂分析特点； 掌握片剂和注射剂的常规检查，常见附加剂等干扰及其排除方法； 熟悉复方制剂分析特点及要求； 了解药物制剂类型及其分析特点。 19. 中药材及其制剂分析概论 考试内容 中药材及其制剂质量标准特点； 质量控制常用方法、技术、分析要点。 考试要求 掌握中药及其制剂的分类与质量控制要点； 掌握中药鉴别及中药有效成分的含量测定； 熟悉中药检查项目及内容； 了解中药特色以及中药分析的特点，体内中药分析研究现状与进展。 20. 生物制品分析 考试内容 生物制品的分类、质量控制特点与方法。 考试要求
考试要求 1.了解药物的分类方法和发现历史，以及最新发展动向。 2.掌握临床常用药物的通用名、化学名、分子结构式、合成路线、理化 性质、作用机制和用途。 3.掌握重要药物类型的构效关系和制备方法，药物的作用靶点和相关概 念以及新药研究的基本方法和理论。
抗疟药使用原则和用药方案
抗疟药使用原则和用药方案根据《中华人民共和国传染病防治法》、《中华人民共和国药品管理法》和疟疾防治工作的实际需要，参照世界卫生组织关于抗疟药使用的有关政策，制订本方案。
一、抗疟药使用原则抗疟药的使用应遵循安全、有效、合理和规范的原则。
根据流行地区的疟原虫虫种及其对抗疟药物的敏感性和患者的临床表现，合理选择药物，严格掌握剂量、疗程和给药途径，以保证治疗效果和延缓抗药性的产生。
（一）间日疟治疗药物首选磷酸氯喹片（简称氯喹）、磷酸伯氨喹片（简称伯氨喹）。
治疗无效时，可选用以青蒿素类药物为基础的复方或联合用药的口服剂型进行治疗。
（二）恶性疟治疗药物以青蒿素类药物为基础的复方或联合用药（），包括：青蒿琥酯片加阿莫地喹片、双氢青蒿素哌喹片、复方磷酸萘酚喹片、复方青蒿素片等。
（三）重症疟疾治疗药物1. 青蒿素类药物注射剂，包括蒿甲醚和青蒿琥酯。
2. 磷酸咯萘啶注射剂。
二、用药方案（一）间日疟的治疗氯喹加伯氨喹：氯喹口服总剂量1200。
第1 日600 顿服，或分2 次服，每次300；第2、3 日各服1 次，每次300。
伯氨喹口服总剂量180。
从服用氯喹的第1 日起，同时服用伯氨喹，每日1次，每次22.5，连服8 日。
此疗法也可用于卵形疟和三日疟的治疗。
（二）恶性疟的治疗（选用以下一种方案）1. 青蒿琥酯片加阿莫地喹片：口服总剂量青蒿琥酯和阿莫地喹各12 片（青蒿琥酯每片50，阿莫地喹每片150），每日顿服青蒿琥酯片和阿莫地喹片各4 片，连服3 日。
2. 双氢青蒿素哌喹片：口服总剂量8 片（每片含双氢青蒿素40，磷酸哌喹320），首剂2 片，首剂后6—8 小时、24 小时、32 小时各服2 片。
3. 复方磷酸萘酚喹片：口服总剂量8 片（每片含萘酚喹50，青蒿素125），一次服用。
4. 复方青蒿素片：口服总剂量4 片（每片含青蒿素62.5，哌喹375），首剂2 片，24 小时后再服2 片。
（三）重症疟疾的治疗（选用以下一种方案）。
十二章节喹啉与青蒿素类抗疟药物分析
2、羟肟酸铁反应
含内酯的化合物、羟酸衍生物和一些酯类化合物在 碱性条件下与羟胺反应生成羟肟酸，在稀酸中与 高铁离子呈色。
3、香草醛-硫酸反应
（二）吸收光谱特征 1、IR 2、UV （三）色谱法 原料药均采用HPLC法鉴别，部分制剂采用TLC法。
四、含量测定 ChP2010中青蒿素原料药均采用HPLC法进行含量
第二节 青蒿素类药物分析
一、基本结构与主要性质 （一）结构
青蒿素
双氢青蒿素
（二）化学性质 1、氧化性 过氧桥倍半萜内酯 2、旋光性 右旋 3、水解反应 内酯结构（碱性条件下水解） 4、UV吸收 母核无吸收，取代基不同
二、鉴别试验
（一）呈色反应
1、过氧桥的氧化反应（碘化钾-淀粉）
过氧桥具有氧化性，酸性介质下将I离子氧化成I2， 与淀粉指示液生成蓝紫色。
❖ 绿奎宁反应是奎宁和奎尼丁的特殊鉴别反应。其反应如下：
❖ Ch.P收载方法
HO
Cl HO Cl2
Cl Cl Cl2 O
N
N
N
鉴别方法：取其水溶液加溴试液2～3滴 和氨试液1ml，即显翠绿色；加酸至中性 显蓝色；酸性则呈紫红色；翠绿色可转 溶于醇、氯仿中而不溶于醚。
NH3
ONH.UV 2.IR 3.荧光 （三）无机酸盐
利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁显硫酸盐的反应；
二盐酸奎宁显氯化物的反应，可用无机盐的鉴
别方法进行鉴别。
四、含量测定 硫酸奎宁的含量测定—非水溶液滴定法
在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子。
H 2SO 4
HSO
4
H HSO4 H SO24
在冰醋酸中硫酸是一元酸，解离出一个氢离子，只
青蒿素类药物的药理和毒理学研究
青蒿素类药物的药理和毒理学研究【摘要】为了解青蒿素类药物的药理和毒理学研究进展，笔者查阅有关文献，综述了青蒿素类药物的药理与毒理学研究进展。
研究结果表明：药动学研究显示此类药物吸收快、分布广、代谢与排泄快;青蒿素类药物除具有抗疟作用外，还有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗血吸虫及其它寄生虫等作用;无严重的不良反应。
【关键词】青蒿素；药效学；药动学；毒理学青蒿素是我国药学工作者于1971年从植物黄花蒿Atemisia annua L.叶中提取分离得到的一个具有过氧桥的倍半萜内酯，经化学改造可生成多种衍生物，如蒿甲醚、双氢蒿甲醚、青蒿酯钠、青蒿琥酯等均具有高效低毒的抗疟活性，尤其对具有抗氯喹能力的脑疟和急性疟有效，同时，对青蒿素类药物的研究引起了全世界药学工作者的关注，发现了青蒿素类药物许多新的药理活性和一些毒理作用，作者就近年来青蒿素类药物的药理和毒理学方面的研究进展作一综述。
1 青蒿素的药理学研究1.1 药代动力学中国青蒿素研究小组经大鼠实验证明[1]，大鼠口服青蒿素150mg/kg后，吸收迅速完全，但血药浓度低，维持时间短，显示有首过效应。
静脉注射青蒿素混悬水溶液150mg/kg血药时程符合二室模型，t1/2为30min，Vd 为4.1L/kg，表明青蒿素在体内分布广泛，消除迅速。
在人体肌内注射蒿甲醚油剂3.2mg/kg，6.0mg/kg，和10.0mg/kg后，血药浓度达峰时间为4h～6h，平均潴留时间分别为10.2h、15.6h和19.0h，显示经肌内注射后蒿甲醚可在体内存留较长时间[2]，在人体静脉注射青蒿琥酯钠2.0mg/kg和3.8mg/kg后，血药时程符合二室模型，t1/2分别为30min和36min～48min.给药后7h内尿中累积排出原型药物仅占给药量的0.1%～6.8%，说明该药在体内的消除方式主要是代谢转化。
文献报道[2]青蒿琥酯进入体内后很快就转化成二氢青蒿素。
用家免法测定体液中的药物浓度，难以对二氢青蒿素和青蒿琥酯作出区别，所测的浓度很可能是二种物质浓度的总和。
河北大学药物分析各章重点
第六章芳酸类非甾体抗炎药一、理化性质：酸性、水解性、紫外吸收特征、基团或元素特性。
二、鉴别1.水杨酸稀溶液在中性或弱酸性溶液中与三氯化铁反应生成紫堇色配合物（水杨酸类药物专属鉴别）。
2.酚羟基与三氯化铁反应呈蓝紫色。
（对乙酰氨基酚鉴别反应，另，吡罗昔康和美洛昔康噻嗪环上有烯醇式结构具有酚羟基特性）3.酮洛芬具有二苯甲酮结构，可在乙醇溶液中与二硝基苯肼加热反应生成橙色沉淀。
4.芳伯氨基可在酸性溶液中和亚硫酸钠发生重氮化反应，再加入碱性β-萘酚发生偶合反应先橙色到猩红色沉淀（含芳伯氨基及反应可产生芳伯氨基的药物的专属鉴别）。
5.甲芬那酸溶于硫酸与重铬酸钾反应先深蓝色，随即变为棕绿色。
6.吲哚美辛溶液在硫酸存在下与重铬酸钾溶液共热显紫色；在盐酸溶液中与亚硝酸钠反应显绿色，放置变为黄色。
7.水杨酸类药物与碳酸钠溶液共热水解产生水杨酸和醋酸的钠盐，再加过量稀硫酸产生水杨酸白色沉淀和醋酸的臭气。
8.此类药物多含氯或硫元素，经相应有机破坏后可发生氯化物或硫酸盐的鉴别反应。
四、含量测定阿司匹林原料药含量测定：水解后剩余滴定法。
阿司匹林制剂含量测定：两步滴定法、UV、HPLC。
第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物一、基本机构R1-CH(OH)-CH(R3)-NH-R2·HX二、理化性质：弱碱性、旋光性、紫外吸收特性。
具有酚羟基的药物可与甲醛在硫酸中反应生成有色醌类化合物。
肾上腺素与甲醛-硫酸反应显红色。
重酒石酸去甲肾上腺素显淡红色。
盐酸去氧肾上腺素显玫瑰红色，随即变为橙红色，最后变为深棕红。
具有酚羟基的本类药物可被碘、过氧化氢等氧化剂氧化显色。
肾上腺素在酸性条件下被过氧化氢氧化显红色，放置变为棕色。
盐酸异丙肾上腺素在偏酸性条件下被碘氧化，再用硫代硫酸钠还原剩余的碘，溶液显淡红色。
芳环上具有氨基醇结构的本类药物可发生双缩脲反应。
盐酸麻黄碱加硫酸铜试液2滴，加20％氢氧化钠溶液显蓝紫色，加乙醚振摇，乙醚层显紫红色。
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R
N
R'
S
主要理化性质
二、易氧化性
R
N
R'
S
R
N
R'
S O
R
N
R'
S OO
具体例子
药物
盐酸氯丙嗪 盐酸异丙嗪
奋乃静
盐酸氟奋乃静
盐酸三氟拉嗪 盐酸硫利达嗪
硫酸
硝酸
－
显红色，渐变为淡黄色
显樱桃红色，放 生成红色沉淀，加热即溶解，溶 置后颜色渐变深 液由红色转变为橙黄色
－
－
显淡红色，温热 后变成红褐色
－
－
生成微带红色的白色沉淀；放置 后，红色变深，加热后变黄色
显蓝色
－
过氧化氢
－ － 显深红色，放置 后红色渐褪去 －
－ －
主要理化性质
三、与金属离子配合呈色
R
N
R'
S
四、紫外光吸收特性
主要理化性质
硫氮杂蒽母核为共轭三环的π系统，紫外区三个吸收峰值，约 205nm、254nm、300nm，最强多在254nm附近，根据2位、 10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。当母核的二价硫被 氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。
二、鉴别试验
二、鉴别试验
二、鉴别试验
一、硫酸奎宁
三、纯度检查
奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过程中 可能带入其他金鸡纳碱杂质。
临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎
宁注射剂。
硫酸盐 难溶于
水
二盐酸 盐水溶
性好
一、硫酸奎宁
三、纯度检查
1.酸度－酸性杂质
取本品0.2g，加水20ml溶解后，测定pH值应为5.7～6.6 。
练习与思考
❖ 8、盐酸氯丙嗪片的含量测定：取本品（标示量为 25mg/片）10片，去糖衣后精密称定，重 0.5130g，研细，称取片粉0.0206g，置100mL 量瓶中，加盐酸溶液（9-1000）70mL，振摇使 盐酸氯丙嗪溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤 过，精密量取续滤液5mL，置100mL量瓶中，加 溶剂稀释至刻度，摇匀，于254nm波长处测定吸 光度为0.453，按百分吸收系数E=915计算每片 的含量。
2.氯仿－乙醇不溶物
取本品2g，加氯仿－无水乙醇 (2:1) 的混合液15ml，在50℃ 加热10min后，用称定重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合 液分5 次洗涤，每次10ml ，在105 ℃干燥至恒重，遗留残渣不 得过2mg。
3.其他金鸡纳碱 (TLC、HPLC)
主成分自身对照法或对照品对照法，
第一节 基本结构与性质
吩噻嗪类药物为苯并噻嗪 的衍生物，分子结构中均
✓R’: -H、-Cl、-CF3、 -COCH3、-SCH2CH3
含有硫氮杂蒽母核，基本 结构如下：
✓R: 具有2～3碳链的二 甲或二乙胺基，或含氮 杂环如哌嗪和哌啶的衍 生物
76 89
S 5
1 0 N
43 1 2
R '
R
主要理化性质
药物 盐酸氯丙嗪
盐酸异丙嗪 奋乃静 盐酸氟奋乃静 盐酸三氟拉嗪 盐酸硫利达嗪
溶剂
盐酸 (9→1000)
C (μg/ml) λ max (nm) A 百分吸收系数
5
254
0.46 915
306
－
－
盐酸 (0.1mol/L)
6
249
－
883~9 37
无水乙醇
7
258
0.65
－
盐酸 (9→1000)
10
255
－
553~5 93
盐酸 (1→20)
10
256
－
630
乙醇
8
264与315 －
－
第二节 鉴别试验
含卤素取代基的反应
N CH2CH2OH
N
CH2
Cu 绿
N
Cl
色
S
（如氟奋乃静等含氟有机药物）
氟化物 酸 性茜素锆试 液 ZrF6 2
红色
黄色
练习与思考
❖7、请采用适当的化学方法将盐酸氯丙嗪 （A）、癸氟奋乃静（B）和奋乃静（C） 三种药物区分开。
规定限度为0.5%
垂熔坩埚
❖ 垂熔坩埚也叫砂芯坩埚，是一种坩埚式滤器，用 玻璃粉压制成砂芯滤板，适用与定量分析对实验 物可作过滤，干燥，称量的联合操作。 造型为一只上口大下口小无底的锥形杯，在杯内 的下截部位焊有一片砂芯片，或称为滤片，代替 滤纸作过滤溶液用，滤片孔径有粗细之分，1 号 最粗，6 号最细，除砂芯滤片粗细区分之外，还 有容量大小之分。由于它的底是平的，适合对过 滤后滞留在砂芯片上的残渣直接移烘箱内干燥， 称量时也可直接放入天平 HO
H
H
N 硫酸奎宁
H CH CH2
H2SO4 2H2O
2
O H3C
N HO
H
H
H CH CH2 2HCl
二盐酸奎宁 N
N Cl
磷酸哌喹
4H3PO4 4H2O
N
N
N
N
N Cl
Cl
N
CH3 CH3
N HN 磷酸氯喹
CH3
2H3PO4
N Cl
OH N
Xiangnan University
第十二章 喹啉与青蒿素类 抗疟药物的分析
药物分析
教学目的与要求
❖ 掌握喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的鉴别试 验和含量测定方法。
❖ 掌握喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的基本结 构和主要性质。
❖ 了解喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的杂质检 查要求。
第一节:喹啉类药物结构特征
pKa 8.8,可 与强酸成盐
C l2
O
N
N
N
取其水溶液加溴试液2～3滴 和氨试液1ml，即显翠绿色； 加酸至中性显蓝色； 酸性则呈紫红色； 翠绿色可转溶于醇、氯仿中 不溶于醚。
NH3
ONH4
O
N
N
N
二醌基亚胺的胺盐 （绿色）
❖ 奎尼丁
二、鉴别试验
（二）、光谱特征
✓ UV－磷酸氯喹：取本品，加0.01mol/L盐酸溶液制成每 1ml中含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在222， 257，329 nm与343nm的波长处有最大吸收。 ✓ 荧光光谱 FLD－硫酸奎宁：取本品约20mg，加水20ml溶 解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光。 ✓IR 红外光谱也可以应用于鉴别
NH N
N
OCH3 4H3PO4
O H3C
HN N CH3
NH2 2H3PO4
磷酸伯氨喹
主要化学性质
1.碱性 喹啉环上的N原子具有碱性，与强酸成盐
➢ 奎宁、奎尼丁：二元酸－硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强） ➢ 奎宁 (左旋体)：pKb1为5.07 pKb2为9.7，饱和水溶液pH 为8.8，易溶于氯仿－无水乙醇(2:1) ➢ 奎尼丁 (右旋体)：pKb1为5.4 pKb2为10，易溶于沸水或 乙醇
主要化学性质
主要化学性质
3.荧光特性
硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光。
4.紫外吸收光谱特征
含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，具有共轭体系
二、鉴别反应Identification
（一）、绿奎宁反应（Thalleioquin）
含氧喹啉衍生物的特征反应，奎宁和奎尼丁鉴别
Cl
Cl Cl
HO
HO C l2