青蒿素类抗疟药的研究进展

青蒿素类抗疟药的研究进展

【摘要】青蒿素及其衍生物是一类全新结构的抗疟药，具有抗疟作用迅速、高效、低毒，且与大多数抗疟药无交叉抗性等特点。

【关键词】：青蒿素；抗疟；作用机制。

Abstract：Artemisinin and its derivatives with endoperoxide function are new and important antimalarial drugs，and their antimalarial action is quick，efficient and without cross resistance. key words：artemisinins；antimalarial；action mechanism.

疟疾是目前最严重的传染病之一，每年有大约5亿人患疟疾，死亡人口数达275万之多【1】。在众多的抗疟药物中，青篙素类药物独树一帜。青篙素及其衍生物的抗疟作用是我国科技工作者从中国的传统中草药中发现的。它们具有独特的化学结构和作用机制，抗疟效果非常明显，作用快，毒性低，而且价格便宜，因此颇受全球医药工作者和广大疟疾患者的青睐。从七十年代始，国内外己有卜千篇青篙素及其衍生物的有关研究报道，本文拟就青篙素类药物抗疟作用机制的近年研究进展作一综述。

一、细胞水平的研究

1.青篙素类药物与血细胞结合

青篙素及其衍生物通过与尚未确定的受体结合而选择性地集中在被疟原虫感染的红细胞，被感染的红细胞中的青篙素浓度是末被感染红细胞中的青篙素浓度的100多倍【2】。Asawamahasakda和他的同事们【3】发现用3H标记的青篙素被分离的红细胞膜吸收，但却不能被末感染的红细胞吸收。超过一半的膜关联药物能被乙酸乙醋抽提的磷脂酶A:所分解.41-42%的残留药物似乎与红细胞膜蛋白结合。

2.引起疟原虫细胞超微结构变化

青篙素及其衍生物能较其它抗疟疾药物更具抗疟效果，必定有其独特的作用机制。为探明其作用机制，科学家们进行了大量直有成效的工作。早期通过光学显微镜技术、电子显微镜技术等，观察到青篙素类药物主要作用于疟原虫的膜结构。在红细胞内期，青篙素及其衍生物能引起疟原虫膜结构发生变化，如由胞膜部分形成食物泡、核质，线粒体、内质网、核膜等也相应地出现相关变化，这些变化最终导致自噬泡形成并使细胞质减少，从而致死疟原虫【4】。

3.影响营养物质运输

红细咆内期原,虫被纳虫泡包.裹，许多管状饱从泡膜上突出出来、形成复杂的网络，伸向红细胞周边，是疟原虫获得外源性营养物质的通道，同时可运输包括青篙素类小分子药物通过，因此管状泡网被认为是感染疟原虫红细胞内能聚集大量青蒿素类药物的前提【5】。有人研究发现，青篙素类药物可破坏管状泡网的组成及膜结构，从而破坏其转运营养物质功能力。

二、生物化学及分子水平的研究

1.过氧桥与抗疟作用

为阐明青蒿素类药物的抗疟机制，很多学者对青蒿素结构中的过氧桥进行了详细研究，并将青蒿素的抗疟原理归纳为两个步骤【6】，即青蒿素被活化产生自由基，自由基继而和疟蛋白结合。

过氧桥还原分解形成自由基时需要低价过渡态金属离子的存在，目前公认的与自由基产生有关的金属离子是亚铁离子（Fe2+），包括亚铁血红素和游离Fe2+【7】。过氧桥被Fe2+催化断裂后首先产生氧自由基，后经分子重排转化为更具活性的碳自由基【8】，这两种自由基对疟原虫的细胞结构和功能都有破坏作用【9】，但因碳自由基可以直接将许多生物体的大分子烷基化，故现认为青蒿素更有可能通过碳自由基起活性作用。

青蒿素转化为自由基后，在烷化底物存在时以共价键的方式与疟原虫蛋白质结合，使疟蛋白烷基化【10】。当用10-[3H]双氢青蒿素和被感染的红细胞作用时，一些特别的疟蛋白被识别，其中一种是翻译控制肿瘤蛋白（TCTP）的类似物。体外实验已证明，有血红素存在时，TCTP可与双氢青蒿素发生共价结合。进一步研究发现，TCTP上有间距约18μm的两个血红素结合位点，它与血红素的亲和力与人的血清清蛋白类似【11】。TCTP上单个半胱氨酸部分被阻断时，其与血红素的连接不受影响，与药物的结合却减少了1/3【12】。因此，半胱氨酸很可能是双氢青蒿素和TCTP反应的桥梁，而TCTP很可能就是青蒿素类药物的作用靶点。

2.PfA TP6酶与抗疟作用

近来，又有很多学者在基因水平上进行研究，认为青蒿素可能通过作用于疟原虫的PfATP6酶而发挥抗疟作用。PfA TP6酶是疟原虫体内的一种6型ATP酶——Plasmodium falciparum Ca2+-ATPase，其表达产物是一种膜转运蛋白，是恶性疟原虫基因组中唯一属于肌浆-内质网膜钙离子ATP酶（SERCA）型钙-三磷酸腺苷酶序列（SERCA-type Ca2+-ATPase sequence）的转运蛋白。人体内的SERCA将Ca2+排出细胞从而调节人体的Ca2+水平，当它停止工作时，会导致细胞内Ca2+水平升高，细胞也随之凋亡。由于SERCA的基因与PfATP6酶的基因具有40% 左右的同源性，因此Jung等【13】参考SERCA的空间结构利用计算机模拟出PfATP6酶的空间结构，并进一步证明青蒿素在空间结构上与PfATP酶结合的可能性。Eckstein-Ludwig等【6】也通过荧光实验证明，青蒿素在不影响其他正常细胞Ca2+排出的情况下，通过阻断疟原虫所在细胞PfATP6酶的活动，引起细胞死亡，从而达到治疗疟疾的作用。

三、结语

目前，有关青篙素类药物抗疟作用机制方面已进行了大量的研究，比较引人注目的是青篙素类药物作用二步机制假说:首先，疟原虫体内的降解产物-亚铁血红素与青篙素结合，激活青篙素，催化内过氧化物桥裂解形成一个以碳原子为中心的自由基;然后，自出基与亚铁血‘红素及虫体内的一些特异性蛋白结合而起作用。这一作用机制在相关学科学者中已达成共识。但有些方面仍需进一步探讨和研究，如对有关青篙素类自由基产物的认识，自由基的产生机制，自由基的攻击靶标及其作用机制等己进行过研究，但仍未能完全予以阐明。大量实验证明，青篙素类药物具有选择性烷化蛋白质的作用，认为这是虫体致死的主要原因，但这一观点主要源于对红细胞膜蛋白的观察，很少有对疟原虫蛋白质的直接观察结果，因此，加强青篙素类药物受体蛋白方面的研究，分离能与青篙素类药物结合的所有蛋白质，搞清此类特异性蛋白的结构和功能，将是青篙素类药物抗疟机制研究的重点。总之，有关青篙素类药物抗疟作用机制的研究还有待深入。