左西孟旦幻灯片

急性心衰治疗方案
快速利尿 吸氧 吗啡…
血管扩张剂Fra Baidu bibliotek
急性心衰 正性肌力药物
ESC2008心衰指南
EHJ (2008) 29, 2388–2442
传统正性肌力药物
传统正性肌力药物曾一度辉煌， 而现有研究证明其临床获益令人失望
Ca2+内流是症结之所在！
增加心肌耗氧
影响心肌舒张
Ca2+ 内流增加
增加死亡率
衰的防治指南
随后发表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰 的内容（2008年、2009年） 2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南
急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195
2012年ESC 急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南
2012年ESC指南 明确提出了心力衰竭的治疗目标
给药剂量
【首剂负荷】6-12µg/kg，缓慢静脉推注，时间 不得小于10min 【维持剂量】0.05-0.2µg/kg/min，持续静脉滴 注24h
左西孟旦不良反应和禁忌症
常见不良反应 头痛、低血压、低血钾、心动过速
主要禁忌 显著影响心室充盈或/和射血功能的严重阻塞性心 脏疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率<30ml/min）功能损伤 的患者 严重低血压和心动过速患者 有尖端扭转型室速病史的患者
正性肌力药物新进展
左西孟旦注射液的临床应用
主要内容
急性心衰治疗现状
左西孟旦机制和使用 左西孟旦循证证据
心力衰竭的发病率不断升高
冠心病 高血压 心肌病 糖尿病、 瓣膜疾病
其他病因：肥胖、心律失常、高 盐饮食、族史、酗酒、滥用药、 治疗不及时
心血管疾病的 严重并发症
随 着 社 会 的老 龄 化 和 急性 心肌梗死死亡率的减低 ， 心 衰 的 患 病率 日 益 增 长 。 全 球 心 衰 患者 的 数 量 已高 达 2250 万，仍以每年 200 万 的 速 度 递 增， 我 国 成 年人 心 衰 的 患 病 率 为 0.9% ， 目 前35～74岁成年人中仍约有 400万的心衰患者
和用药后48小时各项指标 •左西孟旦12ug/kg，10分
钟 内静推；0.1ug/kg/min， 24小时
微神经电图（Microneurography）
左西孟旦对交感神经活性的影响
心率血压乘积
BNP 左室射血分数
肌肉交感活性
左西孟旦的作用
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用
ATP敏感性钾通道分类
细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
细胞膜上的 KATP
血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv， 静息膜电位加大，呈超极化状态
缓解心力衰竭的症状及体征 防止再次住院 改善存活 急性心衰的抢救与治疗首先要达到的即刻目标 改善症状、稳定血液动力学状况
急性心衰治疗的首要目标
ACEP20071与ESC20082指南共同指出： 急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、
稳定血液动力学状况的即刻目标。
注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会 Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669. European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442.
冠脉血流增加45%
冠脉内径增加10%-11% 冠脉阻力减低36%
ATP敏感性钾通道分类
细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用
双重机制
显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920
悦文临床应用

急性失代偿心力衰竭
心肌顿抑


心脏手术围术期
右心功能不全
悦文--推荐使用
药代动力学特点
【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达 75-80小时 药物效应可持续一周
左西孟旦-临床使用推荐
推荐剂量
当收缩压 >100mmHg 时可给予负荷量 6-12ug/kg ，
大 于 10 分 钟 静 脉 推 注 。 以 后 维 持 量 为 0.050.2ug/kg ， 根 据 血 压 调 节 剂 量 。 收 缩 压 ＜
100mmHg 者无需负荷量，直接用维持剂量，以
防止发生低血压
左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用
左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳 定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。
左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性
当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合,而当 舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓 “选择性收缩期Ca2+增敏作用”,因此其在增加心肌收缩
悦文使用举例

以70kg体重为例： 负荷剂量：10µg/kg 维持剂量：0.1µg/kg/min 24小时用量： 70×10+0.1×70×60×24=10780µg （10.78mg）
规格：5ml:12.5mg/支，需用5%的葡萄糖水配置。 患者一周期1支左右
悦文--指南推荐

2010年中国急性心衰诊疗指南： 左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量， 降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠 心病患者不增加死亡率(Ⅱa类建议，B级证 据)
心衰预后：5年生存率或低于恶性肿瘤
生存率% 100 80
男性
前列腺癌†
生存率% 100 80
女性
乳腺癌‡
60
40 20
60
40 20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 时间 (年) 8 9 10
0
0 1 2
1996-2000 1991-1995 1985-1990 1979-1984
3 4 5 6 时间 (年) 7 8 9 10
细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内 流减少
同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流，增加细胞膜内 侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加
最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛
Controlled hypotension drugs
Qin Bangyong 2007,5
2012年ESC急性心衰指南建议:
表21：用于急性 心衰的正性肌力 药物或血管扩张 剂或二者兼有的 药物
2012年ESC急性心衰指南建议:



An i.v. infusion of levosimendan (or a phosphodiesterase inhibitor) may be considered to reverse the effect of betablockade if beta-blockade is thought to be contributing to hypoperfusion. The ECG should be monitored continuously because inotropic agents can cause arrhythmias and myocardial ischaemia, and, as these agents are also vasodilators, blood pressure should be monitored carefully.（ Class b，Level C） 译：注射左西孟旦（或磷酸二酯抑制剂）可以逆转β受体阻滞 剂所导致的低灌注。因为正性肌力药物可引起心律失常和心 肌缺血，所以需持续进行心电监测。因为该药物也为一种血 管扩张药，血压也应该被严密监控。推荐级别（Ⅱb，C） 注：其他正性肌力药物不适用于应用了大量β受体阻滞剂的患 者，而左西孟旦特别适用于应用了大量β受体阻滞剂的患者。
力 的同时不影响舒张功能
增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此， 左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常 不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活
左西孟旦不激活交感神经
在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经
13例患者
患者基线资料
•13例心衰患者，比较基线
细肌丝
粗肌丝
左西孟旦的作用机制
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张
轻度抑制磷酸二酯酶作用
急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195
正常心肌收缩和舒张的分子基础
收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白
调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（ Tnc：与 钙离子结合； TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起 链接作用)
肌钙蛋白 肌动蛋白
原肌球蛋白
横桥 肌球蛋白
正常心肌兴奋-收缩偶联
左西孟旦机制--Ca2+增敏作用
左西孟旦属Ⅱ型钙增敏剂，不增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性，而是直 接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc 与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩 力
2004
LIDO
左西孟旦与急性左心衰治疗
国内研究
悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验

目的
评价悦文对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者 的有效性及安全性

研究方法
多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗 程为24小时，观察48小时

给药方法
试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2μg/kg/min并持续23小时 对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4μg/kg/min并持续23小时
75岁患者生存率
Roger VL, et al. JAMA 2004:292:344
Brenner H. Lancet 2002, 360:1131
中国心衰死亡率居高不下
20.00%
年死亡率（%）
15.00% 10.00%
15.4% 12.3% 8.2%
5.00% 0.00% 1980年 1990年 2000年
诱发恶性心律失常
主要内容
急性心衰治疗现状
左西孟旦机制和使用 左西孟旦循证证据
悦文--上市



开发公司：芬兰Orion Pharma 名称：Levosimendan 上市时间：

2000年10月 瑞典 2005年：美国上市 2010年：齐鲁制药中国首家上市
悦文-左西孟旦注射液
心肌缺血预处理样的保护作用 抑制心肌细胞凋亡
左西孟旦-治疗利益
Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩 激活血管平滑肌的K+ 通道，扩张组织血管
不影响细胞内Ca2+浓度 不影响心脏舒张功能 不激活交感神经系统
不增加心肌耗氧量
开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通 道而扩张血管，减轻心脏的前后 负荷，扩张微血管，降低冠脉循 环阻力 开放线粒体膜ATP敏感性K通道保 护心肌
主要内容
急性心衰治疗现状
左西孟旦机制和使用 左西孟旦循证证据
左西孟旦临床研究
左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心 衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南 推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要 选择
PORTLAND 2004年 2002年 2004年 2002年 CASINO RUSSLAN REVIVE-1 REVIVE-2 2005 国内研究 SURVIVE 2007
目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用
产品信息





【商品名】悦文 【药品名称】左西孟旦注射液 【英文名】Levosimandan Injection 【适应症】急性失代偿心力衰竭 【规格】5ml：12.5mg 【有效期】24个月
心肌收缩机制动态图示
Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型 改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张
中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期
急性心力衰竭 是心衰患者死亡主要原因
所有其他因素 41% 急性心力衰竭 59%
据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭
中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期
急性心衰诊断和治疗指南
急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国 重视急性心衰的原因不言而喻 2005年欧洲心脏病学会（ESC）首次颁布了急性心