甲磺酸多沙唑嗪片制剂处方工艺探讨

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粉末直接压片法制备甲磺酸多沙唑嗪片

中图分类号：９３Ｒ４
文献标识码：Ｂ
文章编号：６２８５（０２１ — ０２０１７ — ３１２１）１０２ — ２
ＰｅａａｏｆＤｏａｏｉｅｙａｅＴａｌｔｙＤｉｅｔＰｏｅｍｐｅｓｏｒｐｒｔｎｏｘｚｓｎＭｓｌｔｂｅｓｂｒｃｗｄｒＣｏｉｒｓｉｎ
有限公司普宁５５０）１３０摘要：目的：选甲磺酸多沙唑嗪片粉末直接压片法最佳制备工艺。方法：用粉末直接压片法，优采以粉末休止角、片子脆碎度及溶出度为评价指标，制备样品并进行质量考察。结果：所选处方粉末流动性良好，效成分溶出速率月加速及室温留样考察，样品的外观、量、含有关物质及溶出度均未发生明显变化。结论：优选的处方工艺操作简便、经济、生产周期短，制备的产品质量稳定，合产业化生产。适关键词：甲磺酸多沙唑嗪粉末直接压片稳定性制备工艺
ｄｕｉｏｕｉｎａｖｌａｉｎｉｄｘｓＲｅｕｔ：Ｔｈｓｌｃｅｏｒｇｄｓｌｔｓｅａｕｔｎｅｅ．ｓｌｓｏｏｓｅｅｅｔｄｆｍｍｌｔｎａｒｎｓｎｏｄｒｆｉｉｎｉｓｌｔｎｒｔ．Ｔｍａｉｈｄｐｏｆｉｇｐｗｅｕｄｔａｄｄｓｏｕｉａｅｉｏｉｌｙｏ（ｌｌｖｏｅｔｂｅｓｗｓａｃｒｅｔｅｒｌｔｅｒｑｉｍｅｔ．ｆｒ６ｍｏｔｓｏｃｅｅａｅｓｎｔｒｇｔｏｎｔｍｐｒｔｒ，１－ｎｆｈａｌｔａｃｏｄｄｗｉｔｅａｉｅｕｒ【ｄｔｈｈｖｅｎｓＡｅｎｈｆａｃｌｒｔｄｔｔｄｓｏａｅａｏｌｅｅａｕｅｔｅａｒｔｅａｐａａｃ，ｃｎｅｔｅａｅｕｓｎｅａｄｄｓｏｕｉｎｏｈａｌｓｈｄｎｉｎｆａｔｃａｇ．Ｃｎｌｓｏｓｈｓｌｃｅｈｐｅｒｎｅｏｔｎ，ｒｌｔｄｓｂｔｃｎｉｓｌｔｆｔｅｓｍｐｅａｏｓｇｉｃｎｈｎｅｏｃｕｉｎ：Ｔｅｅｅｔｄａｏｉｏｍｕａｉｎｒｃｓａｈｒｃｅｓｉｏｏｖｎｅｔｅａｉ，ｅｏｏ，ｓｏｔｒｄｃｉｙｌ，ｓａｌｒｄｃａｉ，ａｄｗｓｆｒｌｔｎａｄｐｏｅｓｗｓｃａａｔｒｔｆｃｎｅｉｎｐｒｔｎｃｎｍｙｈｒｐｏｕｔｎｃｃｅｔｂｅｐｏｕｔｕｌｙｎａｏｉｃｏｏｏｑｔｓｉｂｅｆｒｉｄｓｒａｉｅｒｄｃｉｎｕｔｌｏｕｔｌｄｐｏｕｔ．ａｎｉｚｏＫｅｒＤｘｚｓｎＭｅｙａｅｙｗｏｄ：ｏａｏｉｓｌｔＤｉｃｏｅｏｍｓｉｎＴｂｅｓＳａｉｔＰｅａａｉｎＰｏｅｓｒｔｗｄｒＣｍｐｓｏａｌｔｅＰｔｂｌｙｉｒｐｒｔｒｃｓｏ

甲磺酸多沙唑嗪片制剂处方工艺探讨

ｓｌｔｏａｏｉａｌｔｄｓｏｕｉｎｒｑｉｍｅｔｉｉｅｗｉｈｈｎｓｈｒｃｐｅａｎｈｒｅｓｌｔｏａｙａｅｄｘｚｓｎｔｂｅｉｓｌｔｅｕｒｏｅｎｓｎｌｔｔｅＣｉｅｅＰａｍａｏｏｉ，ａｄｔｅｍａｋｔｍｅｙａｅｄｘ－ｎｈｚｓｎｆｍｉｌｈｒｐｒｔｎｐｏｅｓｉｓｍｐｅａｄｓｉｂｅｆｒｉｄｓｒａｎｆｃｕｅｏｉｌｓｍｉｔｔｅｐｅａａｉｒｃｓｓｉｌｎｕｔｌｏｎｕｔｉｌｉｒａｏｏａｍａｕａｔｒ．
＃ＮＧＹｐｎＡｕｉｇ
（ｈｅｐｅＳｓｉｌｆａｙｎｉ，ｉｇｕＰｏｉｃ，ａｙｎ２３０ＣｉａｒｅＰｏｌＨｏｐｔｎａｇＣｔＪｎｓｒｖｅＤｎａｇ１０，ｈｎ）Ｉ ’ ａｏＤｙａｎ２
［ｂｔａｔＡｓｃ］Ｏｂｅｔｅｏｓｒｅｅｙａａｌｓｄｘｚｓｏｏｅｆｔｅｂｓｐｅｃｉｔｎｒｊｃｉ：Ｔｃｅｎｍｓｌｔｔｂｅｏａｏｉｃｍｐｓｄｏｈｅｔｒｓｒｉ：Ｍｅｈｄ：Ｇｏｓｓｌｖｅｔｎｐｏｔｏｓｏｄｏｄ
维素４，甲基淀粉钠７ｍｇ１％ＰＰ３５ｍｇ羧，０Ｖｋ０乙醇溶液（０１０ｍ，５％）０ｇ吐温００，．３ｇ硬脂酸镁１。结论：用本处．ｍｇ２采方及工艺制得的甲磺酸多沙唑嗪片溶出度符合中国药典要求，与市售甲磺酸多沙唑嗪片相似，且制备工艺简单，适于工业化生产。

甲磺酸多沙唑嗪的合成

１实验
１１试剂及仪器．
析晶提纯，与中问体２氯一一再一４氨基一，二甲氧基６一７
喹唑啉反应制得盐酸多沙唑嗪，与甲磺酸反应得甲磺酸多沙唑嗪（１。图）实验对反应溶剂进行选择，使反应产物需要精制，简化了合成工艺，减少了
收稿日期：０８０ — ４２０ — ９０
『烯酸乙酯，素，苯二酚，嗪，一４氨人ｊ溴邻哌２氯一一基一，二甲氧基喹唑啉，｝，６７一Ｅ醇乙醇等均为同产工｜
业品。
ＤＸ５０核磁共振仪，ＴＲ８０ｓＲ一０ＦＩ一４０岛津红外光谱仪。
一
晶．。甲醇洗涤一次，过滤用干燥得料１３ｇ熔点：４．，９１０１５Ｃ收率：８％。９～９￣，７．元素分析实测值（：：２８５％）Ｃ５．；５Ｈ：．；１．；２．；：．。５５Ｎ：２５Ｏ：３７Ｓ５５计算值（Ｃ：２４３７４８％）５．；６
２０年第４卷第２０９０期
文章编号：０）— ｌ８２０）２０（一】ｌ【４４（０９（ — Ｏ）【６１ｌ３
《江化工》浙
甲磺酸多沙唑嗪的合成
王春风应会荣，，蒋成君
１．浙江新东港药业股份有限公司，浙江台州３８０；１００２．浙江科技学院生物与化学工程学院，浙江杭州３０２）１０３
甲磺酸多沙唑嗪（ｏａｏｉｍｅｙａ，ｄｒｎ，ｄｘｚｓｓｌｅＣｕａ）ｎｔ

片剂处方分析及制备工艺流程

片剂处方分析及制备工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。

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在进行片剂的生产之前，需要进行一系列准备工作。

甲磺酸多沙唑嗪控释片Doxazosin Mesylate Controlled Release Tablets-说明书及其重点

甲磺酸多沙唑嗪控释片Doxazosin Mesylate Controlled Release Tablets成份本品主要成份为甲磺酸多沙唑嗪化学名称为:1-(4-胺基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1,4-苯并二恶唑-2-甲酰基)哌嗪甲磺酸盐。

分子式:C23H25N5O5·CH4O3S分子量:547.6适应症良性前列腺增生对症治疗，高血压。

规格4 mg(多沙唑嗪)用法用量服用本控释片时，应用足量的水将药片完整吞服，不得咀嚼、掰开或碾碎后服用。

不受进食与否的影响。

最常用剂量为每日一次4 毫克。

国外临床使用的最大剂量为每日一次8 毫克，国内目前尚无此临床经验。

常用剂量的多沙唑嗪可用于肾功能不全的患者及老年患者。

肝功能不全患者参见【注意事项】。

不良反应在有对照的临床试验中，最常见的反应为体位性的(很少伴有晕厥)或非特异性的，包括：全身性反应：疲劳、不适、无力、口干、背痛、胸痛、流感样症状胃肠道反应：腹痛、恶心、胃肠炎、消化不良。

皮肤反应：瘙痒。

心血管系统反应：低血压、心悸、心动过速、水肿、周围性水肿。

呼吸系统反应：支气管炎、咳嗽、鼻炎、呼吸困难、呼吸道感染。

肌肉骨骼系统反应：肌痛。

中枢神经和外周神经系统反应：头晕、头痛、眩晕。

精神方面反应：嗜睡。

泌尿系统反应：小便失禁、膀胱炎及尿路感染。

在普通片剂上市后的临床应用中，还有下列不良事件的报告：造血系统反应：血小板减少、紫癜、白细胞减少。

全身性反应：过敏反应、潮热、疼痛、体重增加。

内分泌系统反应：男子乳腺发育。

胃肠道反应：便秘、腹泻、呕吐、胃肠胀气。

心血管系统反应：体位性头晕、晕厥。

呼吸道反应：鼻衄、支气管痉挛加重、咳嗽。

肝脏／胆道系统反应：胆汁淤积、肝炎、黄疸、肝功检查异常。

肌肉骨骼系统反应：关节痛、肌肉痉挛、肌肉无力。

中枢神经和周围神经系统反应：震颤、感觉减退、感觉异常。

精神方面反应：激越、阳萎、厌食、抑郁、神经过敏、焦虑、失眠。

甲磺酸多沙唑嗪片

昏厥与“首过效应”：多沙唑嗪与其他α阻滞剂一样，能引起明显的低血压（特别在直立位时），可出现昏厥和其它直立症状（如头昏）。首次服药、加量或停药数曰后再次用药常会出现明显的直立效应。为减少过度低血压和昏厥的发生，初次给药剂量为1mg,随后据患者的反应每2周调整给药剂量至推荐剂量。其他抗高血压药应慎用。
药理毒理
药理毒理
药理作用：多沙唑嗪为选择性α受体阻滞剂。通过选择性、竞争性阻断神经节后α1肾上腺素能受体，达到扩张血管，减少血管阻力，降低血压的作用。多沙唑嗪是α1肾上腺素能受体A1亚型的有效阻滞剂，而前列腺α1受体70%以上为A1亚型，故可通过选择性阻断位于基质、被膜和膀胱颈部平滑肌中的α1-肾上腺素能受体（主要为A1亚型）而改善良性前列腺增生引起的尿道阻塞症状。多沙唑嗪可适度升高高密度脂蛋白胆固醇与总胆固醇的比值，但其临床重要意义尚未确定。体外研究表明，5umol多沙唑嗪6’-和7’-羟基化代谢产物具有抗氧化作用。毒理作用：遗传毒性本品微核试验、鼠伤寒沙门氏菌诱变试验和人体外周血细胞培养染色体畸变试验未见阳性。生殖毒性大鼠口服20mg/Kg/日甲磺酸多沙唑嗪（AUC为人每日服用12mg的4倍）可见雄性生殖力下降，停药后两周可恢复。家兔和大鼠分别口服41和20mg/Kg/曰（其血药浓度分别为人每日服用12mg本品Cmax和AUC的10倍和4倍），对胎儿未见影响。家兔给予82mg/Kg/日可见胎儿存活率下降。本品可通过胎盘屏障。
目前有关多沙唑嗪在肝功能受损患者中使用及其与已知影响肝脏代谢药物（如西咪替丁）作用的资料尚不充分。在一项12例中度肝功能受损患者临床试验中，单剂多沙唑嗪的药时曲线下面积（AUC)升高43%，口服清除率减少40 %。与其它完全经肝脏代谢的药物一样，肝功能受损患者使用多沙唑嗪应慎重。

甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊的释放度研究

管阻力、降低血压；过选择性阻断前列腺平滑肌基质、膜通被
他试剂均为分析纯。
２方法与结果
２１释放介质的选择．
甲磺酸多沙唑嗪在水中几乎不
和膀胱颈的肾上腺素受体，善良性前列腺增生患者的症改状 … 。本文采用紫外分光光度法对研制的甲磺酸多沙唑嗪
ｌａｅＣａｓｌｓＭｅｈｄＤｉｔｄｈｄｏｈｏｉｃｄｗａｓｄａｉｏｕｉｎｍｅｉｍｎｈｅｅｔｎｗａｅｅｇｈｗｓ２５ｎｅｓｐｕｅ．ｔｏｓｌｅｙｒｃｌｒａｉｓｕｅｓｄｓｌｔｄｕａｄｔｅｄｔｃｉｖｌｎｔａ４ｍ．ｕｅｓｏｏ
齐鲁药事・ｉｈｒａｕｉｌｆｉ２１ｏ３，Ｔ３ＱｌＰａｃｔａｓ０２Ｖ１１ｉｏｕｍｅｃＡｒａ．Ｎ．
・
１７・２
甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊的释放度研究
逢书明，荆、玲
（．１齐鲁师范学院，东济南２０１；．东省医药工业研究所，东济南２００）山５０３２０，ｈｎ）ｎｕｔ，０５１０Ｃｉａｒ
ＡｓａｔＯｂｅｔｅＴｓｂｉＶｍｅｏｒｈｅｒｉａｏｌｓｔｆｏａｏｉＭｓｌｔＳｓｉｅｒ— ｂｔｃ：ｊｃｖｏｅｔｌｈａＵｔｄｆｅｔｍｎｔｎｏｒｅｅｒｉｏＤｘｚｓｅｙｅｕｔｎｄ— ｅｒｉａｓｈｏｔｄｅｉｆｅａａｏｎａａ

年产393吨甲磺酸培氟沙星原料药车间工艺设计正文

甲磺酸培氟沙星是一种广谱的抗菌药物，可用于治疗多种感染疾病。

为了满足市场需求，我们计划建设一个年产393吨甲磺酸培氟沙星的原料药车间。

以下是工艺设计的详细正文。

一、工艺流程甲磺酸培氟沙星的生产主要包括以下几个步骤：废气处理、原料药合成、中间体处理和精炼、产品过滤和干燥、产品包装。

整体工艺流程如下所示：1.废气处理生产过程中产生的废气主要包括甲苯、甲酮、苯甲酸等有机物。

为了保护环境和工作人员的身体健康，需要对废气进行处理。

我们计划使用活性炭吸附和催化燃烧的方法对废气进行处理。

2.原料药合成甲磺酸培氟沙星的合成主要通过多步反应进行。

具体步骤包括：（1）将氟喹诺酮和甲醇反应生成甲醇盐；（2）将甲醇盐与磺酸反应生成甲磺酸培氟沙星。

3.中间体处理和精炼在原料药合成过程中，会产生一些中间体和副产物。

这些中间体和副产物需要通过分离和精炼步骤进行处理，以提高目标产物的纯度。

4.产品过滤和干燥合成完成后的甲磺酸培氟沙星需要经过过滤和干燥，以去除杂质和溶剂。

我们计划使用过滤机、离心机和氮干燥箱对产物进行处理。

5.产品包装最后，经过过滤和干燥的甲磺酸培氟沙星将被包装成适合市场销售的形式，如粉末或颗粒。

二、设备选择为了实现年产393吨甲磺酸培氟沙星的目标，车间需要配备一系列的设备。

具体设备包括反应釜、分离釜、蒸发器、过滤机、离心机、干燥箱、包装机等。

我们会根据实际需要选择适当的规格和型号。

三、工艺参数1.反应釜：反应釜是甲磺酸培氟沙星合成的关键设备。

我们计划使用容积为10m³的不锈钢反应釜，操作压力为0.1-0.5MPa，操作温度为100-200℃。

通过设置适当的搅拌速度和时间，实现反应的均匀程度和高效率。

2.分离釜：分离釜用于中间体处理和精炼步骤中的分离和提纯操作。

我们计划使用容积为5m³的不锈钢分离釜，操作压力为0.05-0.2MPa，操作温度为50-100℃。

3.过滤机：过滤机用于产品过滤步骤中的杂质去除。

甲磺酸多沙唑嗪缓释片说明书

甲磺酸多沙唑嗪缓释片说明书甲磺酸多沙唑嗪缓释片(可多华)适用于良性前列腺增生和高血压。

下面是店铺整理的甲磺酸多沙唑嗪缓释片说明书，欢迎阅读。

甲磺酸多沙唑嗪缓释片商品介绍通用名：甲磺酸多沙唑嗪缓释片生产厂家: 合肥立方制药股份有限公司批准文号：国药准字H20103571药品规格：4mg*10片药品价格：￥36元甲磺酸多沙唑嗪缓释片说明书【通用名称】甲磺酸多沙唑嗪缓释片【商品名称】甲磺酸多沙唑嗪缓释片(可多华)【英文名称】DoxazosinMesylateExtended-releaseTablets【拼音全码】JiaHuangSuanDuoShaZuoQinHuanShiPian【主要成份】甲磺酸多沙唑嗪。

【性状】甲磺酸多沙唑嗪缓释片为薄膜衣片，除去包衣后显暗红和淡粉红双层片。

【适应症/功能主治】适用于良性前列腺增生和高血压。

【规格型号】4mg*10s【用法用量】成人(1)常用量起始剂量1mg，每天一次，1～2周后根据临床反应和耐受情况调整剂量;首剂及调整剂量时宜睡前服。

(2)维持量1～8mg，每日1次，但超过4mg易引起体位性低血压。

(3)国外研究资料提示甲磺酸多沙唑嗪缓释片大使用剂量至16mg/日。

儿童小儿剂量尚未确定。

【不良反应】1.发生率在10%以上的不良反应：头晕、头痛、倦怠不适。

2.发生率在2%～10%的不良反应：嗜睡、水肿、恶心、鼻炎、呼吸困难、体位性低血压、心悸、眩晕、口干、视觉异常、神经质、性功能障碍、腹泻、多尿、胸痛和全身疼痛。

体位性低血压、水肿和呼吸困难常为剂量依赖性。

3.发生率为1%左右的不良反应：心律失常、低血压、皮疹、瘙痒、关节痛/关节炎、肌肉无力、肌痛、感觉异常、运动障碍、共济失调、张力过强、肌痉挛、潮红、结膜炎、耳鸣、抑郁、失眠、便秘、消化不良、胃肠胀气、鼻出血、尿失禁、虚弱和颜面浮肿。

4.发生率为0.3%左右的不良反应：心动过速、外周末梢缺血。

【禁忌】已知对喹唑啉类或可多华的任何成份过敏者禁用。

分散片的处方研究与制备工艺研究

分散片的处方研究与制备工艺研究分散片是指将一定药物成分制备成薄片的一种制剂形式。

由于片剂具有便于携带、使用方便、装置精密等优点，分散片作为一种重要的制剂形式，被广泛用于口服给药领域。

分散片的研究主要包括处方研究和制备工艺研究。

处方研究是分散片制备的第一步。

处方的合理选择对于分散片的质量和性能具有重要影响。

首先要选择合适的药物成分，根据药物的性质、药效和安全性进行选择。

一般来说，药物应该具有良好的溶解性、稳定性和生物利用度。

其次，在选择药物的同时，还需要搭配适宜的辅料。

常用的辅料主要有填充剂、粘合剂、分散剂等。

填充剂主要是用来增加分散片的体积，以提高片剂的容重和制备工艺的稳定性；粘合剂主要起到粘合和增加片剂的机械强度的作用；分散剂是为了增加药物成分与溶剂的接触面积，加速药物释放。

制备工艺研究是分散片制备的关键步骤。

制备分散片的工艺方法有很多种，例如湿法、干法、模压法等。

其中湿法是最常用的一种方法。

首先，在湿法制备中，我们需要将药物和辅料按一定比例粉碎并混合，然后加入适量的溶剂进行搅拌和混合，形成均匀的混合物。

在搅拌的过程中，可以根据需要添加一些调节剂，如分散剂和润湿剂。

接下来，将混合物打散，过筛，进一步细化。

然后，将制备好的混合物通过模具的模穴进行压制，制备成片。

最后，经过干燥和包装等工艺流程，最终得到成品分散片。

分散片的研究与制备工艺研究还需要注意一些关键问题。

首先，药物的选择和配方的设计要结合药物的药效、稳定性和溶解度等因素进行合理设计。

其次，在制备工艺中，需要控制好搅拌时间、压制力度和干燥温度等参数。

搅拌时间过长会导致药物成分的分解或氧化，压制力度不足会导致片剂强度不够，干燥温度过高会损害药物成分的活性。

因此，制备工艺的参数要经过合理的优化和调整，以获得优质的分散片成品。

总之，分散片的处方研究与制备工艺研究是分散片制备过程中非常重要的环节。

通过合理的药物选择和设计，优化的制备工艺，能够得到质量稳定、药效好的分散片制剂。

年产393吨甲磺酸培氟沙星原料药车间工艺设计正文

流程可以简化
一、定义
甲磺酸培氟沙星（Pefloxacin Mesylate）是一种有效的多功能抗菌剂，具有抗病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和抗真菌作用。

甲磺酸培氟沙星是一种新型的磺酸盐，具有良好的耐药性，易于吸收和分解，并能达到较高的渗透性，使其成为抗生素治疗的理想选择。

本工艺的目的是生产 393 吨甲磺酸培氟沙星原料药。

二、工艺流程
1、原料配料：根据配方把配料分别装入规定容器，按照比例配置并称重。

2、制粉：将准备好的原料放入球磨机中，经球磨均匀研磨，达到要求的粒径。

3、混合：把经研磨的原料放入混合器中，加入溶剂，用搅拌器搅拌均匀，以保证混合均匀。

4、湿法反应：将混合物放入反应釜中，加入活性剂，施加加热、压力，按照配方要求，反应达到要求的条件。

5、混悬剂：将反应后的溶液放入转换机中，用转换机将溶液混合成悬浮剂。

6、过滤：将悬浮剂放入离心机中，过滤掉多余的溶剂。

7、滤液脱色和浓缩：将过滤后的滤液放入真空脱色机中，经脱色和离心，使滤液中的染色体素除去，然后再进行浓缩。

年产393吨甲磺酸培氟沙星原料药车间工艺设计正文

甲磺酸培氟沙星是一种抗菌药物，广泛用于治疗各种感染疾病。

该药物的生产需要经过复杂的工艺过程，包括原料药的合成、精制和包装。

本文将详细介绍甲磺酸培氟沙星的车间工艺设计。

1.工艺流程设计甲磺酸培氟沙星的工艺流程包括以下几个关键步骤：胺化反应、酯化反应、水解反应、晶体分离、精制和包装。

在车间工艺设计中，首先需要确定每个步骤的反应条件和反应时间，以优化生产效率和产品质量。

同时，还需要考虑各个步骤之间的连续性和自动化程度，以提高生产线的整体效率。

2.原料药合成甲磺酸培氟沙星的合成需要通过胺化反应和酯化反应来完成。

在胺化反应中，首先将氟喹诺酮和甲胺反应生成甲磺酸培氟沙星的胺基中间体。

然后，在酯化反应中，将胺基中间体和甲酸反应生成甲磺酸培氟沙星。

在车间工艺设计中，需要确定反应的温度、压力和反应时间，以及反应液的配比和搅拌条件。

此外，还需要考虑反应过程中的安全性和废物处理问题。

3.水解反应在水解反应中，将酯化产物经过水解反应生成甲磺酸培氟沙星的胺基产品。

这一步骤的反应条件和反应时间需要根据实验数据来确定，以使得水解反应的转化率达到最大。

此外，还需要考虑反应过程中的废水处理和产物的分离问题。

4.晶体分离水解反应产生的胺基产品需要经过晶体分离步骤进行固液分离。

在车间工艺设计中，可以使用离心机或者过滤机来实现晶体分离。

同时，还需要考虑晶体分离后的溶液的处理问题，以及固体产物的干燥和贮存条件。

5.精制和包装通过晶体分离得到的固体产物需要经过精制步骤来提高纯度。

精制过程通常包括洗涤、结晶和干燥等步骤。

在洗涤过程中，可以使用溶剂来去除杂质。

在结晶过程中，可以通过温度控制和溶剂选择来优化晶体的形态和纯度。

在干燥过程中，可以使用真空干燥器或者氮气干燥器来去除残余的溶剂。

最后，通过装填机将精制后的产品装填到药品包装中，例如瓶子或者袋子中。

通过以上的工艺流程设计和详细介绍，可以实现对甲磺酸培氟沙星的车间工艺进行完整的设计。

在实际的生产过程中，需要根据实际情况进行调整和优化，并严格按照相关的药品生产标准和法规来执行。

口服固体制剂工艺技术要点解析

主要片剂及质量要点⏹普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度⏹包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度⏹速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性⏹缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级）⏹肠溶片pH1.2不崩，pH6.8全崩⏹咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾感）⏹泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩）⏹含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解）二、处方设计思路解析一）普通片剂1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀粉钠）2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素）3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、Tween80）4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多）处方配比与比例⏹主药⏹填充剂（60-80%)⏹崩解剂（内加，必要时5-10%）⏹稳定剂、矫味剂⏹粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 2-5%、PVP 2-10%）⏹崩解剂（外加，5%以内）⏹润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉PEG设计与解决思路⏹脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力）⏹崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加膨胀作用（崩解剂）以及增溶作用。

⏹溶出度：一次崩解、二次溶出。

增加L-HPC、表面活性剂、主药微粉化能促进二次崩解溶出；减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等）（二）缓、控释片剂⏹骨架片、膜控片、渗透泵片⏹骨架片1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药湿法制粒（干法制粒、直接压片）2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主药熔融制粒（或湿法制粒）3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药湿法制粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入设计与解决思路⏹释放度1.偏慢：凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或加入致孔剂）；溶蚀片压力过大2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压力小3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好（三）速释片⏹分散片：3分钟内崩解；口崩片：60秒⏹口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯帕坦、谷氨酸钠）⏹干法制粒、直接压片⏹超级崩解剂：膨速王、交联PVP、交联羧甲基纤维素⏹防潮性包装设计与解决思路⏹水分控制：环境温湿度、原料、辅料自身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干⏹粒度控制：粒度均匀、最好在20-40目⏹普通压片设备生产的改良工艺1.原料制粒、辅料制粒烘干2.粒度原辅料均匀一致3.等量稀释法三、关键生产工艺技术要点（一）粉粹、过筛生产工艺原料的预处理包括粉粹和过筛。

临床常见不合理用药实例解析4

患者信息：女，9 月临床诊断：手足口病注释：青霉素过敏史，体重10kg1.注射用头孢唑啉钠（0.5g）用法：静脉滴注bid(1日2次)1次2g
2.氯化钠注射液（100ml）用பைடு நூலகம்：静脉滴注bid(1日2次)1次100ml
不合理用药实例分析
解析
1.用药与诊断不相符(1)注射用头孢唑啉钠用药与诊断不相符解析：该患者诊断为手足口病，主要由肠道病毒引起，无细菌感染指征，无需使用抗菌药物；停用抗菌药物。
2.有相互作用情况有相互作用情况(1)盐酸多奈哌齐片、红霉素肠溶胶囊有相互作用情况解析：多奈哌齐部分药物在肝脏经CYP3A4和CYP2D6代谢，CYP3A4抑制剂（红霉素）可抑制多奈哌齐的代谢，使其血药浓度升高。联合用药时应适当减少多奈哌齐用量。
不合理用药实例分析
五、处方五
患者信息：男，54 周岁临床诊断：恶性高血压,前列腺增生注释：花粉过敏1.注射用硝普钠（50mg/支）用法：静脉推注once(1次)1次50mg
2.普适泰片（14片）用法：口服bid(1日2次)1次1片3.甲磺酸多沙唑嗪片（4mg*10片）用法：口服tid(1日3次)1次4mg
不合理用药实例分析
解析
1.剂量、用法不正确，单次处方总量不符合规定(1)甲磺酸多沙唑嗪片剂量、用法不正确，单次处方总量不符合规定解析：多沙唑嗪给药频次不适宜。多沙唑嗪的正确给药频次应为每日一次。
不合理用药实例分析
解析
1.选用剂型与给药途径不适宜(1)口服补液盐Ⅲ选用剂型与给药途径不适宜解析：口服补液盐给药途径不适宜。口服补液盐散（Ⅲ）应溶解于水中后口服。
2.有相互作用情况(1)盐酸小檗碱片、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片有相互作用情况解析：双歧杆菌乳杆菌三联活菌片为活菌制剂，盐酸小檗碱片具有一定的抑菌作用，因此需避免两者同时服用，应间隔两小时以上服用。

甲哨唑片生产工艺规程

目的：建立甲硝唑片的生产工艺规程。

范围：甲硝唑片的生产。

职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。

规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：甲硝唑片汉语拼音：Jiaxiaozuo Pian英文名：Metronidazole Tablets1.2剂型：片剂1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成10000片）甲硝唑 2000g淀粉 1500g12%淀粉浆 1000g （相当于干淀粉120g）*硬脂酸镁 17.5g1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←↓→↓→↓ ←↓ ←←→←→一般生产区三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程要求对主药、淀粉分别进行粉碎过80目钢筛处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。

● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂（12%淀粉浆）：以生产50万片计，取淀粉6kg ，先用6kg 纯化水将淀粉搅拌成混悬液,再加入煮沸的纯化水用冲浆法冲至50 kg ，搅拌均匀置冷即可。

● 将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以35kg 每料分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约七分钟）。

● 按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环干燥柜，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA 热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-70℃之间，约为4.5小时。

干燥过程中每两小时翻粉一次，收粒时水份应控制在3-5%范围内。

关于药物制备工艺中“过量投料”现象的分析与评价思路

关于药物制备工艺中“过量投料”现象的分析与评价思路(国家食品药品监督管理总局药品审评中心,北京 100038)在药品生产过程中,投料所用原料药的量超过按配方要求的投料量100%以上,称之为过量投料｡一般来讲,在药品的申报注册过程中,是不允许申报资料中的处方剂量作调整的,申报的处方中各成分的数值,必须在整个申报过程中严格不变,以保证药物的质量可控和安全有效｡但在实际药物制剂的研发和生产中,部分药物存在着“过量投料”的现象｡此“过量投料”既包括单独原料药的损耗,也包括制剂整体质量的损耗｡事实上,这种现象在药物制剂的制备工艺过程中是广泛存在的一种现象,也是药品生产质量过程控制的重要一环｡研发､生产､审评､核查等各方面对于“过量投料”的意义和理解不同,对于其认可和监管方式的主体认识和处理方式也不尽相同｡本研究基于数年来对药物申报中的“过量投料”的情况进行汇总､分析和解读,总结出对“过量投料”现象的科学认知,并进一步对其科学评价展开探讨,提出了对“过量投料”现象的合理化评价思路,供业界人士分享和讨论｡1“过量投料”现象产生的缘由在正常的药物制备工艺过程中,原料药通常需经过多个步骤,才能制备得到合格的符合临床需求的药物制剂终产品｡在漫长的药物制备工艺链中,主药不可避免的要经过多道工序,途经多种专用容器,并经过滤､高温灭菌等多个可能会导致主成分药物发生吸附､降解等现象的工艺步骤,同时还存在着搅拌､配置､混合等不同工业容器之间转移的残留､管道的死体积等可能造成主药损失的物理和化学步骤｡因此,部分药物制备工艺的开发者,选择了在投料之初,就增加适当比例的主药到制备工艺流程中,以抵消制备工艺全过程带来的主药降解和物理性损耗,以保证终端制剂的质量合格｡这种“校正”的方式,看似合理,但实际上与当今药品严格监管的要求是背道而驰的,如果企业在注册资料中出现了对原料药投料量的任意加减,哪怕只有±3%,也会在后期的生产中间体控制､成品质量检验乃至药理刺激性､临床疗效中带来不可预估的变化和风险｡因此,从药品监管的风险控制角度,除非必要的情况下,“过量投料”是不被认可的｡2“过量投料”的机制解析及审评的考虑在实际的申报过程中,有一些药物由于损耗过高不得不采取“过量投料”的工艺,并有一些申请人的提交的“过量投料”的工艺获得了认可和批准｡那么是何种情况可以得到认可,或者说,资料准备充分到何种程度,才可以使“过量投料”的行为有可能获得监管方的承认呢?下面就从技术角度分析“过量投料”现象的客观合理性及其验证资料的要求｡从药物的质量把控角度,我们将可能导致制备工艺中药物损失的因素分为物理性损耗和化学性损耗两大类｡下面对其评价方式分别加以阐述｡2.1化学性损耗在制备过程中,如遇到高温､高压､光照等环境,可能会引起药物或辅料的降解,造成主药有效含量下降,引起主药成分的损耗｡ICH Q8(R2)中指出:一般不提倡在药品生产中过量使用原料药,以补偿药品在生产或其有效期内的降解,或试图延长产品的货架寿命期｡任何在药物制剂生产中的过量使用,不管是否出现在最终的制剂成品中,都需证明是否考虑了产品的安全性与有效性｡该证明包括以下信息:①超过的量｡②过量的理由(即补偿预期并被证明了的生产中的损失)｡③超过的量的理由｡尽管ICH Q8(R2)中明确了过量的目的如果是为了补偿生产或货架期内的降解或延长货架期的寿命是不被允许的,但有些治疗必须用的药物由于本身的稳定性极差,目前的生产工艺水平不能完全抑制其降解或者此类药物即使降解也不会造成安全性风险,故仍然允许过量,如维生素A的制剂可允许过量20%｡除此之外,一般情况下,化学性损耗一般仅针对制备过程中某项环境因素敏感的原辅料,是选择性的,处方中的各个成分不会出现同时下降等变化｡因此化学性损耗会带来处方的不均衡或改变,使得制备过程终点的成品与处方设计的处方不一致｡同时处方中由于发生了化学性损耗,发生化学变化的原料还会向处方中带入降解产物,如水解产物等｡因此,化学性损耗所带来的处方变化是危险的,在带给处方不可预测的安全性风险的同时,还会降低制剂成品的有效性,在审评中应予以重点关注｡部分申请人为了应对制备过程中可能发生的化学性损耗,采取了在投料时适当增加原料药的投料量的方法,此举意在使制剂成品中的主药含量保持符合标准要求的数值,但带来的风险包括并不限于:①简单的增加投料量,虽然也能达到使得制剂成品检验合格的目的,但是由于没有主动去分析并去除工艺中可能带来主药降解的高风险步骤,伴随着主药投料量的增加,在原有制备流程中的降解的药物量也增加了,导致成品中杂质绝对数量的增加,由此带来了不可预测的药物不良反应的风险｡②单纯地增加主药的投料量,而处方中其他辅料(包括易降解辅料和制备条件下相对稳定的辅料)并没有等比例的增加,造成处方中主药与辅料比例的变化,使得申报的注册处方与实际的生产处方不一致,这是GMP生产和管理的大忌,也会造成药物中间体粒料的粉体工学性质,如流动性､堆密度等的变化,使得压片力､片剂硬度等均发生变化,整个生产过程处在制剂设计的范围之外,违背了QbD的原则,也是药品监管所不允许的｡2.2物理性损耗在药物制剂工艺中,固体制剂存在制粒､混合､整粒､压片､分包装等多个环节,在每一步工艺中,都存在着原辅料损耗的可能,如湿法制粒过程的转移工序,很难做到100%彻底转移,难免会在容器底部有所残留｡如采用流化床工艺制粒,在高温高速的制备过程中,除了进风口的较高温度可能会导致主药的热不稳定性增加之外,容器壁的静电吸附､边角处的沉积､尘袋滤网等都会导致一部分药物颗粒的损失｡在高速压片机的运转过程中,料斗､转盘以及除尘装置等各部分也都有吸附药粉的可能性｡在分包装､装瓶等环节也有一定比例的损耗｡以上这些因素累加起来,如果工艺的验证和管控不够严格,所带来的药物损耗还是很大的｡因此,有必要通过严格的验证来考察工艺设备和制备流程导致的药物损耗｡在液体制剂的工艺中,还存在着管道及镀层的金属对药物可能的催化降解,高温高压灭菌的损耗,转运过程中容器破碎等多种形式的损耗｡在创新性的剂型,如缓控释制剂､多层片､注射剂中的脂质体､乳剂､脂微球等剂型的制备过程中,可能会造成药物损耗的工艺点,都需要进行详尽的评估和验证,以对制备工艺全过程中的损耗情况做到有数据可查,可供核查追溯｡同时也通过验证损耗的情况做到有效地控制｡综上所述,在制剂的工艺放大中尤其要加强对工艺损耗的数据积累的有效验证｡一般来讲,在小试工艺中由于涉及的设备少,损耗可能相对较少｡随着中试和大生产规模的商业化投产,涉及的专业设备也越来越多｡比如搅拌工序中,实验室规模可能采用人工搅拌或小规模设备,但大生产所用的搅拌设备的桨叶性状和立体空间分布情况都可能会对药物混料的吸附､残留造成影响｡即使采用同一容器,在使用的不同的搅拌桨叶和空间分布时,容器内可能的死体积空间也不一样｡因此有必要在生产工艺中放大,按cGMP要求对物料损耗做明确的数量分析和记录,以利于核查和追溯｡从药品审评的角度看,物理性损耗更多的是原辅料等比例的物料损耗,因此不会带来处方中原辅料比例的变化,也就是说仍然维持了申报处方的原辅料比例,仅仅是产出量,也就是产率发生了降低｡因此从药品审评关注的安全性风险和有效性控制来说,带来的风险是有限的､可控的｡需要关注的是,由于制备流程的残留,会给药品的连续生产带来不小的隐患,在制备管道､容器中残留的药物中间体和粉末如未经认真的批间清洗,会带入到下一批次产品的生产中｡同时由于厂家的批间间隔时间有长短,如果残留物在放置过程中降解,会有可能带入到下一批次的产品物料中去,由此带来的安全性风险是难以预估的｡因此有必要严格去除整个生产制备过程中的残留,以增加生产工艺全流程的可控性,全面管控并降低生产过程的风险因素｡3药物评价中对“过量投料”的可接受限度在药物的实际生产中,由于涉及到的车间设备多种多样,因此总会带来不可避免的生产公差,有必要对其差异开展有针对性的验证,并在此基础上有针对性地进行控制,按照GMP理念,对药品生产的全过程施行有效管控｡在药物的研发和制剂设计工作中,应对实际生产中可能发生的降解和损耗有前瞻性地加以预判,并在实际生产放大过程中予以持续关注,并采取有效措施进行控制｡对于申报资料中出现的“过量投料”现象,建议在充分的研发基础上,开展有针对性的生产工艺验证,对“过量投料”进行溯源和量化分析｡如注射剂生产中常见的活性炭除热原及过滤步骤,一般来说,由于活性炭吸附的无差别性,会带来一定的药物和相关辅料的损耗｡因此有必要对其开展吸附损耗的实际生产验证,来评估吸附+过滤带来的损耗的量,并评估此种物理性损耗所带来的处方比例变化对终产品质量的可能的影响｡再如口服胶囊及片剂的工艺流程中,常常会有过筛整粒的步骤､以及颗粒在不同容器间转移的步骤,压片机和胶囊分装机的损耗｡对各相关步骤的损耗量,应通过充分的大生产批次的验证加以评估,贯彻GMP和QbD的理念｡以便在日益严格的监管要求下,能符合国内外监管机构的要求｡再比如外用半固体软膏剂的制备,常需要适当加温以促进脂质原料的溶解,在半成品的不同容器间的转移,和分装工序中也都存在一定的死体积｡因此对清洁验证要求比较高｡同时也因该开展相应的工艺残留的验证,以便对制备工艺全过程进行有效的回溯和管控｡4创新药物中的过量剂量设计据文献显示,缓控释功能的激光打孔渗透泵片剂的特点是外层有坚硬的半透膜,内部是双层,一层为含有API层,另一层为吸水后具有高渗的驱动层｡药物依靠高渗产生的驱动力,持续地通过激光孔释出｡尽管如此,由于此类制剂本身的固有缺陷以及API本身的理化性质,总要有极少部分药物在片剂有效的运转途径的最终点不能完全被泵出或者药物存在反渗透现象而使少部分药物储留于片壳内,为了使药品的有效性得以保持,所以需要过量投料｡例如辉瑞公司生产的格列吡嗪缓释片(瑞易宁)过量10%;甲磺酸多沙唑嗪控释片(可多华)过量5%(其说明书中已明确描述);硝苯地平控释片(拜新同)过量10%｡上述3种激光打孔渗透泵片剂的含量限度均将下限控制水平较普通片的下限水平提高,如甲磺酸多沙唑嗪控释片的含量限度规定“应为标示量的99.8%~110.3%”,这种含量限度的提高需要进行工艺验证､稳定性考察和方法学验证｡另外,透皮释放制剂在配方设计时也恰恰运用了药物的浓度差促进释药的特点,使用较高浓度的组方,通过膜控控制透过皮肤的释药速度或者皮肤本身的被动转运控制释药速度,以达到所需疗效量和安全性的要求,其真正起药效作用的仅仅是透过皮肤进入体循环的部分,与储库中的药量不绝对相关｡以上2种创新制剂的主药装载量的设计,除了药学上的控制外,还应结合临床方面的反馈意见,进行剂量调整和设计,以使得剂量设计符合临床治疗的需求,这种“剂量过量”已经超越了一般意义上的物理或化学损耗,而是应该结合药物的治疗特点来考虑｡由于单次剂量中包含了原多次给药的剂量,如造成制剂结构意外破坏,或瞬间突释,会造成短期内患者的给药剂量成倍增加,建议应结合药物的治疗窗等安全性信息改善制剂设计,尽量的降低临床使用中患者的风险｡5小结与展望“过量投料”是药物研发和生产放大中常见的一种工艺现象,涉及药物的生产控制和杂质管理等领域,也是GMP管理深化的趋势｡本文从技术审评的角度对产生过量投料的机制进行了分析,并对其评价技术要求做了简单的介绍,希望可以引导读者加深对QbD的理念和GMP管理的理解,在今后的研发和生产实践中,不断加强对药物制备工艺细节的认识和管控,为向临床提供高质量的药品不断努力｡。