碘难治性甲状腺癌靶向药物的研究进展
甲亢治疗新进展
甲亢治疗新进展
甲状腺功能亢进症（甲亢）是一种由于甲状腺分泌过多甲状腺激素引起的代谢性疾病。
治疗甲亢的方法包括药物治疗、放射性碘治疗和手术治疗。
近年来，对于甲亢的治疗，有以下新的进展：
抗甲状腺药物的新药开发：目前治疗甲亢的主要药物是甲状腺激素合成抑制剂（如硫唑嘌呤、甲巯咪唑等）。
但是这些药物具有副作用和治疗失败率高的问题。
近年来，新型抗甲状腺药物的研究不断发展，如Teprotumumab等，这些药物具有较高的效果和较少的副作用，有望成为甲亢治疗的新选择。
靶向治疗的发展：研究发现，许多甲状腺肿瘤患者的肿瘤中存在激活的信号通路，如RAS、BRAF等。
靶向治疗可以抑制这些信号通路的激活，从而有效地治疗甲状腺癌和甲亢。
例如，利妥昔单抗就是一种靶向治疗药物，它可以抑制甲状腺细胞的生长和分化。
非手术治疗的优化：放射性碘治疗是治疗甲亢的一种有效方法，但是它可能会对甲状腺功能造成损害。
最近的研究表明，通过对放射性碘治疗的剂量和方法进行优化，可以减少对甲状腺功能的影响，从而提高治疗效果。
总的来说，对于甲亢的治疗已经有了较为显著的进展，患者可以根据自身的情况选择最合适的治疗方案。
未来，随
着新药物和新治疗方法的不断涌现，甲亢的治疗将会更加精准、个性化和有效。
甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘难治性甲状腺癌的短期疗效及安全性初步报告
《中国癌症杂志》2016年第26卷第9期CHINA ONCOLOGY 2016 Vol.26 No.9721甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘难治性甲状腺癌的短期疗效及安全性初步报告林岩松1，王 宸1，李 慧1，梁 军21.中国医学科学院北京协和医学院核医学科，北京 100730；2.北京大学国际医院肿瘤内科，北京 102206 ［摘要］ 背景与目的：碘难治性甲状腺癌(radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC)是目前临床诊疗的难点与热点，目前国际指南中推荐的靶向治疗药物仅有索拉非尼及乐伐替尼。
该研究报告具有我国自主知识产权的靶向药物甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘RAIR-DTC 8周后的短期疗效及安全性。
方法：纳入10例进展性RAIR-DTC患者予阿帕替尼治疗(750 mg，每天1次，口服)。
每2周复查甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)，每4周CT监测靶病灶(target lesions，TL)。
观察甲状腺癌血清标志物Tg水平变化，采用实体瘤疗效评价标准1.1(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1)评估疗效。
初步评估患者经药物治疗的短期不良事件(adverse event，AE)以评估安全性。
结果：8例Tg可评价的患者，在治疗2周后Tg即出现下降，在治疗8周后较基线平均降幅达68%，达到“生化部分缓解”。
10例患者共18个TL，治疗4周后即出现缩小，在8周后较基线平均缩小达40％，9例患者(9/10，90%)达到部分缓解，1例(1/10，10%)呈疾病稳定，客观缓解率及疾病控制率分别达90%和100%。
最常见的3级以上AE主要包括手足皮肤反应、高血压和低钙血症，分别占50%、30%和20%，未观察到与药物相关的严重AE。
结论：甲磺酸阿帕替尼可安全用于RAIR-DTC治疗，且在8周治疗中从血清学及结构影像学角度证实快速有效，客观缓解率高。
甲状腺癌药物治疗进展
抑 制 治 疗 为主 。如 手术 禁 忌 、 患者 象 ，例 如难 治 性 乳头 状 癌（ ｐ ａ ｐ ｉ ｌ ｌ ａ ｒ ｙ 不 接 受 手术 或 肿 瘤 不 摄碘 ，可 采取 ｔ ｈ ｙ ｒ ｏ ｉ ｄ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ，Ｐ Ｔ Ｃ） ＢＲ ＡＦ 基 因 化 学疗 法 ，但 化疗 疗 效 欠 佳 且毒 副 突变 。研 究 还 发现 甲状 腺 癌 常 伴有
（ Ｄｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｔ ｈ ｙ ｒ ｏ ｉ ｄ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｓ ，ＤＴ Ｃ） 患 者 Ｊ ，每天 服 用 帕 唑 帕尼 ８ ０ ０ ｍｇ ，平 均使 用 ４ ８ 周 ，在 第 １ 疗 程 中（ ４
多靶点酪氨酸激酶抑制剂
周） 血 浆 帕 唑 帕尼 最 高 浓度 与 肿 瘤 的影 像 变化 成 负 相
上 市 ，这 就 要 求 临床 医 生对 这 些 药 特异 性 抑 制癌 细 胞 信号 通 路 上 的多 物 有个 初 步 的认 识 。分 子 靶 向治疗 个靶 点 可 获得 较 常 规化 疗 更 佳 的效 是 指在 细 胞分 子水 平 上 ，针 对 包 括 果 ，且 毒 副作 用 更 低 。新 研 发 的靶 参 与肿 瘤 细 胞分 化 、凋亡 、细 胞 迁 向 治 疗 药 物 主 要 包 括 小 分 子 蛋 白
讨论 。
关键 词 甲状腺癌 ；分子靶 向治疗 酪 氯酸激酶及 其受体靶 向抑制剂 甲状腺癌 免疫 治疗 单 克
隆抗 体
甲状 腺 癌 的 传统 治 疗 是 以手 术 是 一种 基 因组病 ， 即癌 的发 生 依赖
碘131治疗甲状腺功能亢进症的进展
碘 131 治疗甲状腺功能亢进症的进展摘要甲状腺功能亢进症（简称：甲亢）是指体内产生甲状腺激素过多而引起的以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要临床表现的一组综合征，是内分泌科常见疾病之一。
针对此病，目前主要有三种疗法普遍采用，包括抗甲状腺药物（antithyroid drugs,ATD）、放射碘和手术疗法。
本篇文章结合当前临床病例分析研究，阐述了放射性核素碘 131 治疗甲亢的进展。
主要包括碘 131治疗甲亢的机制、优势和不足及碘 131 治疗效果的影响因素。
关键词：碘131；治疗；甲亢甲状腺功能亢进症属于自身免疫病[1]，由于循环中游离的甲状腺激素过多，而出现易激动、烦躁、心悸怕热、多汗、食欲亢进、乏力和手颤等一系列临床表现[2]。
较为严重者还可能发生心血管系统和中枢神经系统的并发症甚至甲状腺危象，严重影响患者的生活质量。
抗甲状腺药物（ATD）作为甲亢治疗的经典手段经常达不到预期效果，且治愈后停药一段时间后容易复发[3]。
手术治疗涉及到术前准备和并发症，因此，放射碘131治疗甲状腺功能亢进正逐渐成为临床治疗的主力。
1甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进症，病因复杂，除甲状腺本身的器质性改变如弥漫性毒性甲状腺肿（Graves disease）、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer disease）等，还与患者心理压力大，睡眠时间短息息相关[2，4]。
相关研究表明，该病与甲状腺激素大量合成、储存和释放到血液循环有关，出现交感神经兴奋性增加、代谢功能亢进等病理生理改变。
主要表现为心率加快、多汗、消瘦、易饥饿进而多食等高代谢症状[5]。
体格检查可发现眼球突出、甲状腺弥漫性对称性肿大，质实坚硬、触及震颤，听诊血管杂音等体征，病情进一步发展可能导致甲状腺毒性心脏病[6]、甲亢危象，肿大的甲状腺压迫气管神经导致声音嘶哑、吞咽困难甚至窒息，严重威胁患者生命安全。
目前临床上药物治疗甲亢疗程长，副作用大，导致病人依从性低，治疗效果不理想。
恶性肿瘤研究靶向治疗的新药物发现与个体化应用前景
恶性肿瘤研究靶向治疗的新药物发现与个体化应用前景近年来，恶性肿瘤成为世界各地医学界所面临的重要挑战之一。
然而，传统的癌症治疗方法如放疗和化疗经常面临着许多限制和副作用。
因此，寻找更加有效和个体化的治疗方法成为当今肿瘤研究的重要方向之一。
在这个背景下，靶向治疗通过利用特定分子或信号通路来精准地干预癌细胞的生长和扩张，成为了一个备受关注的新兴研究领域。
一、新药物发现与设计1、分子靶点识别: 在靶向治疗药物的研发中，首先需要明确癌症细胞的驱动因子，也就是分子靶点。
现代生物技术的发展使得人们能够更加深入地理解癌症发展的基本机制，从而找到更多的靶点。
例如，人源化抗体技术使得恶性肿瘤的靶向治疗有了新的突破，例如结直肠癌中的KRAS突变靶点。
2、药物筛选与设计: 对于已经确定的分子靶点，科学家们会设计并开展大规模的药物筛选实验，以发现具有靶向作用的化合物。
高通量筛选技术和计算机辅助药物设计的出现，为药物发现提供了更高的效率和准确性。
例如，利用机器学习和人工智能算法，可以通过大数据分析来预测药物与靶点的结合力和可能的副作用。
二、靶向治疗的个体化应用1、基因检测与分型: 靶向治疗的核心理念是根据患者的个体差异进行治疗方案的定制化。
为了实现这一目标，关键的一步就是进行基因检测，通过分析患者的基因组信息，确定哪些靶点基因存在异常突变。
这样的分型信息能够帮助医生制定出更具针对性和有效性的治疗方案。
2、药物敏感性检测: 另一项重要的任务是评估患者对不同靶向药物的敏感性。
通过体外检测或临床试验来评估患者对药物的反应，可以更好地预测治疗效果，并避免不必要的毒副作用。
现代技术使得药物敏感性检测愈发精确和便捷，例如利用体外的肿瘤组织培养或肿瘤标志物的检测。
三、个体化治疗带来的前景与挑战1、治疗效果的提升: 个体化靶向治疗的优势在于能够根据患者的基因型和药物敏感性进行治疗方案的个体化调整，从而大大提高治疗效果。
这种精准医疗的发展为患者带来了更多的希望，尤其是对于那些原先治疗效果较差的晚期病例。
碘-125粒子植入治疗碘难治性分化型甲状腺癌淋巴结转移灶的临床研究
《中国癌症杂志》2020年第30卷第2期 CHINA ONCOLOGY 2020 Vol.30 No.2122·论 著·欢迎关注本刊公众号基金项目：湖南省卫生健康委员会科研计划项目（C20180498）。
通信作者：石 峰 E-mail: smsm3028@碘-125粒子植入治疗碘难治性分化型甲状腺癌淋巴结转移灶的临床研究李 敏，文 鹏，钱秋琴，秦 昂，曾 理，石 峰中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院/湖南省肿瘤医院核医学科，湖南 长沙 410013［摘要］ 背景与目的：随着甲状腺癌发病率不断攀升，碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer ，RAIR-DTC ）成为目前临床诊疗的难点。
探索碘-125（125I ）粒子植入治疗RAIR-DTC 的疗效及安全性。
方法：对中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院自2013年—2017年收治的39例RAIR-DTC 患者颈部淋巴结转移灶行125I 粒子植入治疗，每3个月监测血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin ，Tg ）水平及病灶变化情况。
采用实体瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumors ，RECIST 1.1）评估疗效，采用常见不良事件评价标准5.0（common terminology criteria for adverse events ，CTCAE 5.0）评估安全性。
结果：治疗后39例患者的客观缓解率为43.6%，疾病控制率为92.3%。
治疗3个月血清Tg 水平较治疗前有显著降低（t =2.2，P <0.05）；治疗后6个月较治疗后3个月、治疗后9个月较治疗后6个月、治疗后12个月较治疗后9个月差异无统计学意义（P 均>0.05）。
治疗后3、6、9和12个月的淋巴结最大截面短径分别为（15.1±1.1）、（13.8±1.0）、（12.9±1.0）和（12.9±1.0）mm ，与治疗前的（18.3±1.2）mm 相比，差异均有统计学意义（P <0.001）。
《碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理共识(2019年版)》要点
《碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理共识（2019年版）》要点甲状腺癌的发病率呈逐年增高趋势，同时晚期甲状腺癌的死亡率亦呈增高趋势。
甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡癌（FTC）及嗜酸细胞肿瘤占甲状腺癌的90%以上，因其一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能，故被称为分化型甲状腺癌（DTC）。
大多数DTC患者经规范化治疗后预后良好，但仍有约 23%的患者发生远处转移。
远处转移患者中约1/3在其自然病程或治疗过程中，肿瘤细胞形态和功能发生退行性改变，浓聚碘的能力丧失，最终发展为碘难治性DTC（RAIR-DTC）。
RAIR-DTC患者的生存期较摄碘良好的DTC患者显著缩短，平均生存期仅为3～5年，10年生存率约为10%。
目前，关于RAIR-DTC的界定、临床评估、多学科综合治疗及随访策略等热点问题仍存在争议，在中国RAIR-DTC靶向药物仍相对匮乏，各种靶向药物在RAIR-DTC的应用指征仍相对受限。
1 碘难治性DTC的界定RAIR-DTC的界定需结合核医学、影像医学、肿瘤学、内分泌学等多学科进行综合判断。
通常，在无外源性碘负荷干扰的情况下，促甲状腺激素（TSH）刺激状态（＞30mIU/L）时，出现下列情形之一即可界定为RAIR-DTC：①转移灶在清甲成功后的首次131I治疗后全身显像中即表现为不摄碘，致其无法从后续的131I治疗中获益。
②原本摄碘的功能性转移灶经131I治疗后逐渐丧失摄碘能力。
③部分转移灶摄碘，而部分转移灶不摄碘，且可被18F-FDG PET/CT、CT或MRI等其他影像学检查手段所显示。
④摄碘转移灶在经过多次131I治疗后虽然保持摄碘能力但仍在1年内出现病情进展，包括病灶逐渐增长、出现新发病灶、血清甲状腺球蛋白（Tg）持续上升等。
【建议1】：RAIR-DTC的界定需考虑核医学、影像学、肿瘤学、内分泌学等多学科的综合判断。
2 碘难治性DTC的判断患者病史、Tg等血清学变化、131I-全身显像所见的病灶摄碘特征及其变化、影像学进展等是判断RAIR-DTC的重要依据。
纳米粒子在甲状腺癌诊治中的研究进展
纳米粒子在甲状腺癌诊治中的研究进展詹立升;杨思嘉;吴剑超;崔敏【摘要】甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤,其中约有20％患者进展为碘难治性分化型甲状腺癌,该型对放射性碘治疗、TSH抑制治疗等均不敏感,治疗效果极差,成为临床诊治的难点和研究热点,是甲状腺癌患者最主要的致死原因.近年来,纳米技术在医学领域的研究越来越受关注,纳米粒子已在多种肿瘤中得到研究与应用,本文将对纳米粒子在甲状腺癌成像及治疗的研究与应用进行综述.【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2019(035)005【总页数】4页(P822-825)【关键词】纳米技术;甲状腺癌;分子影像;靶向治疗【作者】詹立升;杨思嘉;吴剑超;崔敏【作者单位】暨南大学附属珠海医院广东珠海519000;暨南大学附属珠海医院广东珠海519000;暨南大学附属珠海医院广东珠海519000;暨南大学附属珠海医院广东珠海519000【正文语种】中文甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，约占内分泌系统肿瘤的95%，占所有癌症的1%［1⁃2］。
甲状腺癌按病理类型分为：甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡状癌（FTC）、甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺未分化癌（ATC），其中甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌统称分化型甲状腺癌（DTC），占所有甲状腺癌的90%以上［3］。
传统解剖成像方法如磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层扫描（PET）、超声（US）均难以发现＜1 cm 肿瘤［4］。
目前甲状腺癌治疗手段是以手术治疗为主，结合放射性碘治疗、放化疗和靶向治疗的个体化综合治疗。
分化型甲状腺癌容易淋巴结转移，少数失去摄取碘功能成为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR⁃DTC）。
RAIR⁃DTC 恶性程度高、预后差、病死率高，放射性碘治疗、TSH 抑制治疗以及放化疗效果均不理想。
所以目前迫切需要找到更有效的成像和治疗方法，以提高甲状腺癌患者远期生存率。
随着纳米医学的不断发展，纳米材料在肿瘤的预防、诊断和治疗中越来越扮演着重要的角色。
甲状腺癌治疗进展
哑 ，后者 的 发生率 为 １ ％～３ ％， 因此在 进行 中央 区清 甲状 腺 外疾 病 ，造 成 检 测 的敏 感 性 降 低 。此 外 ，”Ｉ 扫 时需 要仔 细分 离和保 护神 经 。术 后一过 性 或永 久性 显像后 的相 当一 段 时间 ，病 灶或残 留 甲状 腺组 织对 放 甲状 旁腺 功能 减退 的风 险也较 高 ，很多 专家 都认 为颈 射性碘 的摄取 能力 缩减 ，因此 ，近年 来学 者们 建议 尽 中央 区淋 巴结 清扫 时很难 原位 保 留 甲状 旁腺 ，故 建议 量 避 免 治 疗 前 的 ”Ｉ 断剂 量 全 身 扫 描 或 甲状 腺 吸 碘 诊 行 甲状 旁腺 自体 移植 。
４ 侧 颈部淋 巴结病变 的处理 ．
测量 。当不能 通过 颈部 超 声精确 估计 甲状腺 残 留的 程度 ，或检 测 结果 可能 改变 放射 性碘 的治 疗剂 量 时可
术 前 已经 确 定 甲状 腺 结 节 为癌 性 病 变 者 进 行 仔 于治疗 前行 甲状 腺 床的 扫描 ，此 时放射 性 碘 的剂量 应 细Ｂ 超检 查 十分 重要 ，可帮 助确 定 手术 所 要切 除 的范 控制在 ｌ ｍＣ ｔ。 ～３ ｉ 围 。 如 果 发 现 侧 颈 部 淋 巴结 增 大 ，应 进 一 步 行 细 术 后 放 射 性 碘 治 疗 的 目 的是 破 坏 残 余 的 甲状 腺
治 疗 前 准 备 包 括 停 用 甲状 腺激 素 ３ 周 ，服 用 ～６
放 射性 碘 前 禁碘 饮 食 １ 周 。对 于 停 用 甲状 腺 激 素 ～２
Ｒ Ｔ仍 是 目前 甲状 腺 癌 非手 术治 疗 的主 要方 法 。全 后 ，Ｔ Ｈ 能充分 升 高 ，或是 伴有 因 甲状 腺功 能减 退 ＡＩ） Ｓ未 身 给 予 ”Ｉ ， 甲状 腺 组 织 特 异性 将 其 吸 收 ，通 过 其 而使 原 有 疾 病 严 重 恶 化 的患 者 ，可 考 虑 给 予 重 组 人 后 释 放 出 的高 能 ｐ 线破 坏癌 细 胞 ，但 其 疗效 取 决于 组 Ｔ Ｈ。治疗后诊断 性碘扫描显示病灶部无碘摄取 ，表 射 Ｓ 织 摄取 放射性 碘 的 能力 。通常 Ｄ Ｃ Ｔ 摄取放 射性 碘 的能 明碘 消 融 治疗 成 功 ， Ｉ 量 通常 需 ３ ～３ ０ ｉ 。 剂 ０ ０ ｍＣ ＿ ３ … 力 较好 ，Ａ Ｃ Ｔ 常不 吸收放 射性 碘 。
靶向药物为甲状腺癌治疗带来新希望——访中国医学科学院肿瘤医院头颈外科主任徐震纲教授
靶向药物为甲状腺癌治疗带来新希望——访中国医学科学院肿瘤医院头颈外科主任徐震纲教授潘锋【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2017(014)028【总页数】3页(P1-3)【作者】潘锋【作者单位】【正文语种】中文2017年8月24日至26日，由中国抗癌协会、中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会等单位主办的“2017国际暨第十四届全国头颈肿瘤学术大会”在北京举行。
中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会候任主任委员、中国医学科学院肿瘤医院头颈外科主任徐震纲教授在接受记者采访时说，目前外科手术治疗、放射性碘131治疗和内分泌治疗是甲状腺癌治疗的重要手段，大部分甲状腺癌经上述治疗后都可以得到缓解且预后相对较好，但尚有部分难治性甲状腺癌治疗效果仍不佳。
国家食品药品监督管理总局（CFDA）近期批准了我国首个用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的分子靶向药物在中国上市，为患者的治疗提供了一种控制或延缓病情进展的新选择。
徐震纲教授首先介绍说，甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤之一。
统计数据显示，甲状腺癌已成为我国城市女性高发的第五大癌症，中青年女性发病率呈高发趋势。
甲状腺癌最常见的组织类型有四种：甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌。
目前，把甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡癌列为分化型甲状腺癌。
甲状腺癌未分化癌病情发展迅速，患者5年内存活率极低。
手术切除是大多数甲状腺癌的首选治疗方法，而对于不同病理类型的甲状腺癌，其手术治疗方案也是不一样的，如临床上常见的甲状腺乳头状癌和滤泡癌。
乳头状癌如果只是单发的小结节，或是微小癌，或是单发的小于4公分局限于腺内的乳头状癌，一般常规做甲状腺一侧腺叶+峡部切除就可以了；如果超过上述范围，或者有广泛的向外浸润，或者是多发结节，或者是已经出现淋巴结转移以及肺转移的，就要做全甲状腺切除。
如果是滤泡癌，就应做全甲腺切除，因为滤泡癌容易侵犯血管和包膜，更容易出现肝脏、肺部、骨骼等部位的远处转移，引发这些器官出现功能异常并最终导致死亡。
碘难治性甲状腺癌靶向治疗的现状和最新进展
·综 述·碘难治性甲状腺癌靶向治疗的现状和最新进展唐潇伟，施 良，卜 婷，王 峰［南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）核医学科，江苏南京２１０００６］ＤＯＩ：１０．１１７４８／ｂｊｍｙ．ｉｓｓｎ．１００６－１７０３．２０２０．０７．０３５收稿日期：２０２０ ０３ ２７；修回日期：２０２０ ０５ ２１基金项目：江苏省重点研发专项基金（编号：ＢＥ２０１７６１２）作者简介：唐潇伟（１９９６—），男，在读硕士。
研究方向：甲状腺癌。
摘要：甲状腺癌的发病率逐年上升，虽然大部分甲癌患者在传统疗法的治疗下预后良好，但碘难治性甲癌患者的死亡风险居高不下。
近年来，分子靶向化疗药物及放射性核素靶向治疗的应用给碘难治性甲状腺癌患者带来了希望，其中，索拉菲尼、乐伐替尼、凡德他尼和卡博替尼因能显著延长患者的中位无进展生存期而得到了临床的肯定。
本文主要综述了目前用于治疗碘难治性甲状腺癌的靶向药物的临床治疗研究进展。
关键词：碘难治性甲状腺癌； 分子靶向治疗； 放射性核素靶向治疗中图分类号：Ｒ７３６．１ 文献标识码：ＡＴｈｅＣｕｒｒｅｎｔＳｔａｔｕｓａｎｄＲｅｃｅｎｔＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＴａｒｇｅｔｅｄＴｈｅｒａｐｙｆｏｒＲａｄｉｏａｃｔｉｖｅＩｏｄｉｎｅ ＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＴｈｙｒｏｉｄＣａｎｃｅｒＴＡＮＧＸｉａｏｗｅｉ，ＳＨＩＬｉａｎｇ，ＢＵＴｉｎｇ，ＷＡＮＧＦｅｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＮａｎｊｉｎｇＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，ＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００６，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｍｏｓｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｈａｖｅａｇｏｏｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｕｎｄｅｒｔｈｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｒｉｓｋｏｆｄｅａｔｈｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｏｄｉｎｅｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｉｓｓｔｉｌｌｈｉｇｈ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓａｎｄｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｈａｖｅｂｒｏｕｇｈｔｔｈｅｈｏｐｅｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｏｄｉｎｅｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ａｍｏｎｇｗｈｉｃｈ，ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ，ｖａｎｄｅｔａｎｉｂａｎｄｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂｈａｖｅｂｅｅｎｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄｆｏｒｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｅｘｔｅｎｄｉｎｇｔｈｅｍｅｄｉａｎｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｏｄｉｎｅｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｉｏｄｉｎｅ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ； Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ； Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ 甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，近年来发病率持续增高。
甲状腺癌生物治疗的研究进展
显提高，但只有１％的患者癌肿体积有缩小。其他的药物包括曲格列 ６
酮 、Ｈ Ａ 抑制剂和脱 甲基剂等均在试验 中取得 较好 的效果 。 Ｄ Ｃ
２ Ｂ Ａ 、Ｒ ／ Ｔ ．Ｒ Ｓ Ｒ Ｆ 盯 Ｐｃ Ａ
２０年上海甲状腺癌发病率为５８／０ ２ ０年上升为６ ９１万。 甲 ０３ ． １万， ０４ ７ ．／ ８ ０
扰Ｒ ＴＰ Ｃ Ａ Ｅ ／Ｔ ，Ｒ Ｓ和Ｂ Ａ 致癌效应的合理方法。由于甲状腺癌和某 ＲＦ
些 肿瘤的ＭＡ Ｋ Ｐ 途径存在 明显的 “ 因依赖 ”现象 ，该通 路中的多钟 基 小 分子 已成为 目前 体内外试验 的研究 热点。一种新型联 芳脲类化合物
物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物，抗
肿瘤血管 生成的药物 ，抗肿瘤 疫苗 ，基 因治疗 等等。它们的共 同特 点 是： 非细胞毒性 和靶向性 ； 具有 具调节作用和细胞稳定 （ ｔ ｔｉ） 作 ｃ ｏ ａｃ 性 ｙ ｓｔ
索拉非尼 （ Ａ ３９０ ）已应用于临床试验。在体外试验中，该药 Ｂ Ｙ４ －０６
在 ２￣ ０ ｍｏ Ｌ ０ ４ｎ ｌ 浓度 范 围时可 同时抑制野 生型和 突变型Ｂ ＡＦ 因 的 ／ Ｒ 基 活 性 。低 浓度时 可抑制Ｃ Ａ 、Ｖ Ｇ Ｒ 及 多种激酶 的活性 ，高浓度 Ｒ Ｆ （ Ｌ ）和最大耐受剂 ＤＴ
量 （ Ｄ Ｉ毒性的作用谱 和临床表现与细胞毒 性 （ｙｏ ｘｃ ＭＴ ） ｃｔｔ ｉ ｏ ）药物
近年来，甲状腺癌发病率在中国呈明显上升趋势，其发病率已是
１年 前的３ 多 。据 复旦大学 附属肿瘤 医院统计 ，１９年 收治 甲状 腺 Ｏ 倍 ９６ 癌患者为２ ０ ，２０年上 升至７５ ，其 中８％以上来 自沿海地 区。 ５例 ０６ ３例 Ｏ
甲状腺癌的新型治疗药物与临床试验
甲状腺癌的新型治疗药物与临床试验甲状腺癌是一种常见的恶性肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势。
由于甲状腺癌的特点是生长缓慢、侵袭性强，并且早期症状不明显，大部分患者在确诊时已经进展到中晚期。
传统的治疗方法主要包括手术切除、放射治疗和化疗，然而对于晚期和难治性甲状腺癌患者，传统治疗效果有限。
近年来，随着科技的进步，新型治疗药物的研发取得了重大突破，并且正在进行临床试验。
一、新型治疗药物的研发进展甲状腺癌的新型治疗药物主要包括靶向药物和免疫治疗药物。
靶向药物通过干扰癌细胞的生长信号通路，抑制癌细胞的生长和扩散。
免疫治疗药物则通过激活机体免疫系统，增强对癌细胞的免疫识别和排除功能。
这些新型药物的研发旨在提高甲状腺癌的治疗效果，延长患者的生存期，并减少治疗的副作用。
目前，已经有多种新型治疗药物进入临床试验阶段。
其中，一类药物作用于癌细胞表面的靶点，如碘摄取、尤西丁激素受体和MAPK信号通路等。
这些药物通过作用于癌细胞的关键蛋白分子，抑制甲状腺癌的生长和转移。
另一类药物则主要作用于免疫系统，通过激活机体的免疫功能，抑制肿瘤的生长和扩散，并促使肿瘤细胞自毁。
二、临床试验的意义和注意事项临床试验是新药物上市前的重要步骤，通过观察药物在人体内的安全性和疗效，为药物的上市提供依据。
在进行甲状腺癌新型药物的临床试验时，需要注意以下几个方面：1. 试验对象的选择：试验对象应具备明确的诊断和有效的治疗指标，同时排除其他可能影响实验结果的因素。
2. 安全性评估：观察试验对象在用药过程中是否出现不良反应，并及时采取相应的处理措施。
3. 疗效评估：通过临床指标和影像学检查评估药物的疗效，确定药物是否具有治疗甲状腺癌的效果。
4. 试验经费：临床试验需要大量资金投入，因此需要寻找有资金实力和科研能力的机构进行合作。
5. 法律合规：所有的临床试验必须符合法律法规的要求，确保试验过程的合法和规范。
三、新型药物的临床应用前景新型治疗药物对于甲状腺癌的治疗具有重要的意义。
甲状腺髓样癌靶向治疗新进展
甲状腺髓样癌靶向治疗新进展柴红;陈泽泉;余永利【摘要】Advanced medullary thyroid carcinoma (MTC), which can not be completely resected and is null to conventional radiochemotherapy, usually lacks in effective strategies. Targeted therapy has emerged as a new strategy in the treatment of hematological and solid neoplasms. With the research progress of molecular biology mechanism on carcinogenesis, progression and metastasis, targeted therapy has been used in the research of treatment of MTC. The main drugs used in the treatment of MTC now include small molecule multiple tyrosine kinase inhibitor, vascular endothelial growth factor receptor inhibitor and radioactive nuclide targeted therapy medicine, all of which have yielded promising results in basic researches, animal experiments and clinical applications. The other drugs, such as endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Cefitinib (ZD1839), indometacin and 17 allylamino 17 demethoxygeldanamycin (17AAC), have also exhibited favorable prospects in the clinical trials of treatment of advanced MTC.%对于晚期手术无法完整切除,且常规放化疗无效的甲状腺髓样癌( MTC)通常缺乏有效地治疗手段.靶向治疗是近年来在治疗血液和实体肿瘤中涌现出的新的治疗手段.随着对肿瘤发生、发展和转移的分子生物学机制深入,这种治疗手段也被用于MTC的治疗研究.目前用于MTC的主要药物包括小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂和放射性核素靶向治疗药物,这些药物在基础研究、动物实验和临床实用研究中获得令人鼓舞的结果.其他药物如内皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib,ZD1S39)、吲哚美辛和17烯丙胺17脱甲氧格尔德霉素(17-AAG)等,在治疗晚期甲状腺髓样癌的临床试验中也显示出良好的前景.【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2011(031)010【总页数】5页(P1470-1474)【关键词】甲状腺髓样癌;靶向治疗;信号通路【作者】柴红;陈泽泉;余永利【作者单位】上海交通大学附属第六人民医院核医学科,上海200233;上海交通大学附属第六人民医院核医学科,上海200233;上海交通大学附属第六人民医院核医学科,上海200233【正文语种】中文【中图分类】R736.1甲状腺癌是人体内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近年来其发病呈逐渐上升趋势。
2022儿童及青少年甲状腺癌的规范化诊治全文
2022儿童及青少年甲状腺癌的规范化诊治（全文）摘要儿童及青少年甲状腺癌的发病率近年来不断上升，与成人甲状腺癌相比, 其病情相对较重，初次发现时多已出现局部侵犯、淋巴结及远处转移，但生存期较长。
越来越多的专家学者已关注到儿童及青少年甲状腺癌规范化诊治的重要性和特殊性。
从《中国儿童甲状腺结节及分化型甲状腺癌专家共识》到《儿童甲状腺癌诊疗规范（2021版）》，未来会有更多的研究、指南及专家共识规范儿童及青少年甲状腺癌的诊治，建立超声评估、分子诊断、治疗策略、病理分级以及随访一体化的新体系，指引儿童及青少年甲状腺癌诊治从陌生到规范，再向精准化防治迈进。
近年来，甲状腺癌的发病率逐年升高，国家癌症中心发布的2016年数据显示甲状腺癌总体发病率位于国内恶性肿瘤第7位，已上升至女性恶性肿瘤第3位［1L 随着超声技术的不断发展以及健康体检的普及，微小癌发病率逐年升高，但是，较大的甲状腺癌发病率也随之增加［2-3 ］,因此, 过度诊断并不能解释这种情况的发生，反而更应该引起广泛重视。
儿童及青少年甲状腺癌的病例虽较为少见，但发病率同样处于上升阶段。
不同于成人甲状腺癌，儿童及青少年甲状腺癌的区别在于初次发现时多已出现局部侵犯、淋巴结转移及远处转移的生物学行为，病情相对较重，但生存期较长。
本文就儿童及青少年甲状腺癌的研究进展进行探讨，旨在为其规范化诊治提供指导依据。
1 流行病学分析2015年ATA指南建议儿童及青少年甲状腺癌的年龄范围为0~18岁[4 ]o 2022年美国国家癌症研究监测、流行病学和最终结局（The Surveillance , Epidemiology , and End Results , SEER ）数据库显示:14 岁以下儿童患甲状腺癌比例为2% , 15-19岁青少年患癌比例为12% [ 5 ]o 2021年韩国统计局（KOSTAT ）及韩国中央癌症登记处（KCCR ）最新数据显示, 儿童甲状腺癌发病率由1999年的2.0/10万上升至2017年的7.2/10万, 增长了3.6倍[6 ]o与之类似，北京儿童医院数据显示2006-2017年儿童及青少年甲状腺癌手术增长了3倍以上[7 ]o在年龄上，0~4岁的儿童时期，甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer l MTC ）发病率最高[8 ]l 但随着年龄增长分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer ,DTC ）所占比例逐渐增高并占据主要病理学类型，其他类型均相对罕见。
碘难治性甲状腺癌中NIS表达水平分析
性率为 100%，显著高于研究组，对照组 NIS 阳性积分显著高于研究组，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。结论：NIS 发挥抗癌作用的机制很可 能与 N I S 蛋白增加细胞对碘的摄取能力，从而提高 I131 治疗的敏感性和疗效密切相关，提高 N I S 的表达可能是增敏碘难治性甲状腺癌 I131 治疗
论 著 影像研究与医学应用 2021年5月 第5卷第10期
碘难治性甲状腺癌中 NIS 表达水平分析
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
梁智欣，王 朗，周丽珊，陈 榕，何 炜，唐安戊（通讯作者） （广州中医药大学金沙洲医院核医学部 PET-CT 中心 广东 广州 510168）
【摘要】 目的：探讨碘难治性分化型甲状腺癌患者甲状腺癌细胞中 NIS 的表达水平。方法：选取 2017 年 6 月—2020 年 6 月就诊于我院普
1.1 研究对象
2.1 患者一般临床资料
选取 2017 年 6 月—2020 年 6 月就诊于我院普通外科，
研究组 126 例患者中男性 53 例，女性 73 例，年龄介
确诊为碘难治性分化型甲状腺癌患者共 126 例作为研究 于 38 ～ 77 岁之间，平均年龄（51.21±3.87）岁；对照
组，另选取同期碘治疗有效分化型甲状腺癌患者 126 例 组男性 60 例，女性 66 例，年龄介于 42 ～ 76 岁之间；平
甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤类型， 其发病率呈逐年增高趋势，同时晚期甲状腺癌的死亡率 亦呈增高趋势，已成为严重危害人类健康的重大疾病 [1]。 甲状腺癌临床上主要类型为甲状腺滤泡癌（follicular thyroid cancer, FTC）、乳头状癌（papillary thyroid cancer, PTC）及嗜酸细胞肿瘤（Hürthle cell thyroid tumor），约占全部类型的 90%，这三类癌细胞均有不 同程度的分化，故称为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）。分化型甲状腺癌中绝大多数患 者经过规范化治疗后癌细胞扩散程度减轻，预后良好， 但仍有接近 1/4 患者出现远处转移，这部分患者的癌细 胞形态和功能都发生退化，甚至到达未分化状态，此时 细胞摄碘能力丧失，临床上 I131 疗法疗效甚微，发展为 碘难治性 DTC（radioiodine refractorydifferentiated thyroid
最新甲状腺疾病领域年度重要进展2023
最新甲状腺疾病领域年度重要进展2023引言：甲状腺疾病现已成为内分泌领域的第二大疾病。
在过去的一年里，甲状腺疾病在诊断、治疗和管理等方面均取得了诸多重要进展，国内外指南/共识也与时俱进,不断更新；最新版《健康体检基本项目专家共识》将甲功检测纳入体检必选项正是时代号召下的一项重大更新，为广大人群及早发现甲功异常提供了强有力的助力。
本文结合中华医学会第二十次全国内分泌学学术会议(2023CSE)要点内容，对国内外甲状腺领域近年来的新发现、新技术和新共识进行简要概述.甲海拾珠——甲状腺领域〃新发现〃01甲状腺疾病的诊断甲功检测对甲状腺疾病的诊断、鉴别和治疗具有十分重要的意义。
甲功检测指标存在一定的局限性(如生理因素、病理因素、抗体干扰等)，了解这些影响因素有助于解释检测结果的准确性和可靠性，以及更好地指导临床实践。
目前的研究表明，少见的甲功异常可能与甲状腺激素结合球蛋白(TBG)异常、家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症(FDH)以及检测干扰等有关。
值得一提的是，业内学者正在不断探索更精准和敏感的新型生物标志物，用于评估甲状腺功能。
标志物涵盖不同的甲状腺激素、抗体、蛋白质等，有助于更全面地了解甲状腺健康状态。
02、甲状腺疾病的治疗以Graves病（GD）和甲状腺癌的治疗进展为例。
在GD的治疗方面，最新研究表明，补充维生素D有利于GD的早期控制，无机碘应用于GD患者亦具有重要价值。
中西医结合治疗GD的优势近年来也日益凸显，研究发现中药可通过多种途径改善Graves眼病。
在甲状腺癌的治疗方面，主动监测（AS）疗法是当下一种有效的治疗低危甲状腺微小癌的方法。
AS疗法可节约大量的医疗资源和医保经费，使患者免遭手术并发症和终生服用甲状腺素的痛苦，现已获得国内外指南和共识的认可。
随着对甲状腺癌发病过程中基因改变的不断识别和发现，针对导致甲状腺癌发生靶点的药物层出不穷,主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI∖BRAF抑制剂和RET抑制剂等。
甲状腺靶向治疗的应用原理
甲状腺靶向治疗的应用原理引言甲状腺疾病是一类常见的内分泌疾病，其中最常见的是甲状腺功能亢进症。
传统的治疗方法包括抗甲状腺药物、手术和放射治疗。
然而，这些治疗方法在一定程度上存在局限性和副作用。
近年来，甲状腺靶向治疗成为研究的热点，在治疗甲状腺疾病方面取得了一定的进展。
本文将介绍甲状腺靶向治疗的应用原理。
甲状腺靶向治疗的概述甲状腺靶向治疗是指通过作用于特定的分子靶点来干预甲状腺疾病的发展和进程。
这些靶点包括甲状腺激素受体、细胞增生和分化信号通路等。
甲状腺靶向治疗的优势在于其有较好的选择性和靶向性，能够减少对正常组织的不良影响，并且能够提高治疗效果。
甲状腺靶向治疗的应用原理甲状腺靶向治疗的应用原理主要有以下几个方面：•作用于甲状腺激素受体（TSHR）：甲状腺激素受体是一种膜整合蛋白，参与了甲状腺细胞的增殖和分化。
靶向TSHR的药物通过对其激动或抑制来调节甲状腺激素的合成和分泌，从而达到治疗甲状腺疾病的目的。
•抑制细胞增殖和分化信号通路：甲状腺疾病的发生和发展与细胞增殖和分化异常有关。
因此，抑制细胞增殖和分化信号通路的药物可以有效地治疗甲状腺疾病。
目前已经有一些靶向这些信号通路的药物用于治疗甲状腺癌等疾病。
•调节免疫功能：免疫功能异常也是甲状腺疾病的一个重要机制。
甲状腺靶向治疗中的一些药物可以调节免疫功能，改善机体的抗炎和免疫应答，从而减轻炎症反应和疾病进程。
•增强放射治疗的敏感性：甲状腺靶向治疗还可以通过增强放射治疗的敏感性来实现治疗效果的提高。
一些药物可以增强放射治疗对甲状腺疾病的效应，减少副作用和并发症的发生。
甲状腺靶向治疗的临床应用甲状腺靶向治疗在临床上已经有了一些成功的应用。
以下是一些常见的甲状腺疾病及其靶向治疗药物：1.甲状腺功能亢进症(Graves’ disease)：靶向TSHR的药物可以调节甲状腺激素的合成和分泌，从而减少甲状腺激素的过度分泌。
2.甲状腺癌 (Thyroid cancer)：抑制细胞增殖和分化信号通路的靶向药物可以抑制甲状腺癌细胞的生长和扩散。
碘难治性分化型甲状腺癌的医学影像学研究进展
碘难治性分化型甲状腺癌的医学影像学研究进展
许海瑞;石野宽;黄晓红;杨凡慧;游金辉
【期刊名称】《安徽医学》
【年(卷),期】2024(45)3
【摘要】甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤,其发病率正逐年上升。
放射性碘难治性甲状腺癌作为一种不具备摄取碘能力的甲状腺癌类型,因其具有预后差、死亡率高的特点,需要早期诊断并制定相关治疗方案。
放射性碘难治性甲状腺癌的各种医学影像学诊断方法各有所长,有待进一步优化。
本文简要综述放射性碘难治性分化型甲状腺癌的医学影像学研究进展,为优化其医学影像学诊断方案,尽早选择相关有效治疗方法提供参考。
【总页数】5页(P380-384)
【作者】许海瑞;石野宽;黄晓红;杨凡慧;游金辉
【作者单位】川北医学院附属医院核医学科
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.仑伐替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌研究进展
2.碘难治性分化型甲状腺癌分子靶向治疗药物研究进展
3.碘难治性分化型甲状腺癌的最新研究进展
4.碘难治性分化型甲状腺癌诱导再分化治疗研究进展
5.逆转钠碘转运蛋白在治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌中的研究进展
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碘难治性甲状腺癌靶向药物的研究进展王智颖，耿良（郑州大学附属肿瘤医院，郑州450000）摘要：甲状腺癌根据病理类型分为乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌和未分化癌。
乳头状癌和滤泡状癌又称分化型甲状腺癌，一般根治性手术切除后5年生存率90%以上。
131I 治疗是分化型甲状腺癌术后常用的辅助治疗措施，但部分患者病灶不摄碘或碘摄取不足，预后较差。
除此之外，髓样癌和未分化癌对放射性碘治疗不敏感，预后亦较差。
这类对放射性碘治疗效果不佳的甲状腺癌统称为碘难治性甲状腺癌。
目前，碘难治性甲状腺癌主要采取靶向药物治疗。
根据作用靶点不同，可将靶向药物分为酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼）、BＲAF 抑制剂（维罗非尼、达拉非尼）以及MEK 抑制剂（司美替尼）。
其中，索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼这4种靶向药物已被美国FDA 批准上市，其他靶向药物，如维罗非尼、达拉非尼、帕唑帕尼等在临床试验中也取得较大突破。
关键词：碘难治性甲状腺癌；靶向药物；酪氨酸激酶抑制剂；BＲAF 抑制剂；MEK 抑制剂doi ：10．3969/j．issn．1002-266X．2019．10．030中图分类号：Ｒ736．1文献标志码：A文章编号：1002-266X （2019）10-0103-04通信作者：耿良（E-mail ：517164586@qq．com ）甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%，主要有乳头状癌（PTC ）、滤泡状癌（FTC ）、未分化癌（ATC ）和髓样癌（MTC ）四种病理类型。
PTC 和FTC 又称分化型甲状腺癌（DTC ），一般根治性手术切除后5年生存率90%以上。
131I 治疗是DTC 术后常用的辅助治疗措施，但部分患者病灶不摄碘或碘摄取不足，易复发和转移，预后较差，这类甲状腺癌被称为碘难治性分化型甲状腺癌（ＲＲ-DTC ）。
除此之外，一些罕见癌，如MTC 、ATC ，对131I 和传统放化疗均不敏感，缺少有效的治疗手段。
因此，就广义而言，ＲＲ-DTC 、MTC 及ATC 均被称为碘难治性甲状腺癌。
近年来，在精准医疗背景下，不同肿瘤中特有的基因突变不断被发现，针对这些基因突变的靶向药物应运而生。
在甲状腺癌的靶向药物中，根据其作用靶点不同，分为酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼）、BＲAF 抑制剂（维罗非尼、达拉非尼）以及MEK 抑制剂（司美替尼）。
其中，索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼这4种靶向药物已被美国FDA 批准上市，其他靶向药物，如维罗非尼、达拉非尼、帕唑帕尼等在临床试验中也取得较大突破。
本文结合文献就碘难治性甲状腺癌靶向药物的研究进展作一综述。
1酪氨酸激酶抑制剂目前，对甲状腺癌发病机制的研究主要集中在丝裂原活化蛋白激酶（MAPK ）通路和磷酸肌苷3-激酶（PI3K ）通路，其中最主要的是MAPK 通路。
在MAPK 通路中，酪氨酸激酶受体（ＲTK ）通过激活下游的ＲAS-ＲAF-MEK 引起EＲK 表达增加，从而对细胞进行调节。
当ＲTK 、ＲAS-ＲAF 、MEK 中任何位点突变、缺失、易位、扩增等均可导致细胞信号传导通路异常，继而引起甲状腺癌。
酪氨酸激酶受体家族（ＲTKs ）包含58种受体，根据激酶序列不同可分为20个子家族，每个ＲTK （除胰岛素受体外）都包含一个细胞外区域，这些细胞外区域可与其相应配体结合，在细胞质区域形成二聚体，引起酪氨酸激酶的磷酸化，从而触发ＲAS /ＲAF /MEK /EＲK 信号级联，并可通过PI3K 途径并发信号，参与细胞增殖、分化、凋亡和迁移等生物学过程。
此外，ＲET 染色体重排也会引起细胞异常表达和非配体二聚。
ＲET 是一种原癌基因，在正常甲状腺滤泡细胞中不表达。
在甲状腺肿瘤中，ＲET 可通过点突变或上皮细胞重新排列被激活。
近年关于ＲTKs 的研究热点主要集中在表皮生长因子受体（EGFＲ）、血管内皮生长因子受体（VEGFＲ）、血小板衍生生长因子受体（PDGFＲ）、成纤维细胞生长因子受体（FGFＲ）、ＲET 和c-KIT 。
目前，关于这些受体的抑制剂主要有索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼。
1．1索拉非尼有研究发现，索拉非尼对MAPK301山东医药2019年第59卷第10期通路具有明显抑制作用，其主要靶向于血管内皮生长因子受体1/2（VEGFＲ1/2）、PDGFＲ、FMS相关酪氨酸激酶3（FLT3）和BＲAF V600E。
索拉非尼既可作用于肿瘤细胞，又可作用于肿瘤血管，具有双重抗肿瘤作用。
目前，美国和中国均已完成索拉非尼的Ⅲ期临床试验，已被批准用于ＲＲ-DTC的临床治疗。
Brose等［1］研究表明，索拉非尼能明显改善复发或转移性DTC的无进展生存期（PFS），部分缓解（PＲ）和疾病稳定（SD）亦明显提高，但并不能提高中位总生存期（OS）。
Pitoia等［2］研究发现，服用索拉非尼患者最初表现出PＲ或至少SD，但治疗1 2年易出现耐药性，更换其他酪氨酸激酶抑制剂仍可能有效。
Costa等［3］研究表明，无论是否采用酪氨酸激酶抑制剂，患者客观缓解率（OＲＲ）几乎持平，为62．1% 65．5%。
除ＲＲ-DTC，索拉非尼亦可用于治疗MTC、ATC。
De Castroneves等［4］对13例进展期MTC患者给予索拉非尼治疗，其中9例患者平均PFS为10个月。
Ito等［5］观察了索拉非尼治疗8例MTC和10例ATC，结果发现，ATC患者中位PFS为2．8个月，中位OS为5．0个月，OＲＲ和疾病控制率（DCＲ）分别为0、40%；而在MTC患者中，PFS和OS均未达到中位数，但OＲＲ为25%、DCＲ为75%。
1．2乐伐替尼乐伐替尼是一种针对VEGFＲ1 3、FGFＲ1 4、PDGFＲ-α、ＲET和c-KIT的多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂。
在甲状腺癌组织中FGFＲ过表达。
而VEGF、VEGFＲ表达与ＲＲ-DTC的侵袭和转移密切相关，其表达越高，ＲＲ-DTC恶性程度越高。
除此之外，ＲET基因重排可形成融合蛋白，激活ＲET酪氨酸激酶域的转录，从而诱导细胞恶性增殖。
目前，美国已经完成了乐伐替尼的Ⅲ期临床试验，并被FDA批准用于ＲＲ-DTC治疗，而中国现处于Ⅲ期临床试验阶段。
Cabanillas等［6］对58例ＲＲ-DTC患者进行Ⅱ期临床试验，结果发现，乐伐替尼治疗后OＲＲ为50%，中位PFS为12．7个月。
Schlumberger等［7］对392例ＲＲ-DTC患者进行Ⅲ期临床试验，结果发现，乐伐替尼能延长患者中位PFS14．7个月。
另外，一项法国的Ⅱ期临床试验纳入59例晚期MTC患者，结果显示，乐伐替尼治疗后OＲＲ为36%、中位PFS为9个月［8］。
Kim等［9］研究表明，与单独使用乐伐替尼或索拉非尼相比，SoLAT方案抑制PTC进展的效果更好。
Tori等［10］研究发现，采用多种方案治疗无效的晚期复发或转移性DTC患者，乐伐替尼治疗仍然有效。
1．3凡德他尼凡德他尼是首个被美国FDA批准用于甲状腺癌治疗的靶向药物，目前主要用于无法手术或转移性MTC。
MTC根据是否具有遗传性，分为散发型和遗传型，其中遗传型约占25%。
遗传型MTC的发生与ＲET重排密切相关。
根据ＲET基因突变位点不同，可将遗传型MTC分为多发性内分泌瘤（MEN）2A型、MEN2B型和家族性MTC（FMTC）三个亚组。
凡德他尼主要作用于ＲET、EGFＲ和VEGFＲ-2等靶点，既能通过抑制MAPK/ＲAS/ＲAF/ MEK/EＲK信号通路，又能通过抑制PI3K/AKT/ mTOＲ信号通路，抑制肿瘤细胞生长和增殖。
Wells 等［11］对331例无法手术的局部晚期或转移性MTC 患者进行Ⅲ期临床试验发现，凡德他尼治疗可明显延长患者中位PFS。
随后凡德他尼在DTC中也进行了相关研究，但Leboulleux等［12］对145例DTC进行Ⅱ期临床试验发现，虽然凡德他尼能够延长患者中位PFS5．2个月，但并不能提高患者OＲＲ。
1．4卡博替尼卡博替尼是继凡德他尼之后第2个被美国FDA批准用于治疗MTC的靶向药物。
卡博替尼以VEGFＲ、ＲET、c-KIT、MET和FLT3等为靶点，这些靶点是肿瘤生长和血管生成的重要介质。
一项关于卡博替尼与卡铂治疗MTC的Ⅲ期临床试验显示，接受卡博替尼治疗者中位PFS为11．2个月，而接受卡铂治疗者中位PFS仅为4．0个月［13］。
一项包含15例ＲＲ-DTC的Ⅰ期临床试验发现，卡博替尼治疗可使53%患者获得PＲ，但中位PFS和中位OS未明显提高［14］。
Cabanillas等［15］对25例ＲＲ-DTC患者进行Ⅱ期临床试验，其中21例患者仅接受过一次VEGFＲ靶向治疗（索拉非尼、帕唑帕尼或西地布尼）、4例患者接受过两次此类治疗，结果显示，10例获得PＲ，13例获得SD，2例病情不可评估；中位PFS为12．7个月，中位OS为34．7个月。
这项研究为卡博替尼作为ＲＲ-DTC的二线治疗方案提供了一定依据。
1．5帕唑帕尼帕唑帕尼是针对VEGFＲ、PDGFＲ、FGFＲ和c-KIT等靶点的抑制剂，已被批准用于治疗肾细胞癌和软组织肉瘤。
血管生成与肿瘤的生长和转移密切相关，是肿瘤获得足够营养的必要条件。
VEGF家族可刺激血管内皮细胞增殖、迁移以及血管生成，其受体主要为VEGFＲ1 3，其中VEGFＲ1/2主要表达于血管内皮细胞，VEGFＲ3主要表达于淋巴管内皮细胞。
帕唑帕尼对VEGFＲ1 3均具有明显抑制作用，主要通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用。
Bible等［16］对35例转移性MTC进行Ⅱ期临床试验，结果显示，帕唑帕尼治疗后患者中位PFS为9．4个月，中位OS为19．9个月。
Chow等［17］一项关于帕唑帕尼联合131I治疗转移性MTC的Ⅰ期临床试验发现，帕唑帕尼可改善131I的吸收或保留，但会401山东医药2019年第59卷第10期使其毒性增加。
总体来说，帕唑帕尼对转移性MTC 具有较好的治疗效果，其毒性可控。
1．6阿帕替尼阿帕替尼是我国自主研发的酪氨酸激酶抑制剂，主要以VEGFＲ2为靶点。
VEGFＲ2是启动和控制血管生成的重要分子，主要通过高度选择性竞争细胞内受体2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，从而抑制肿瘤血管生成，最终达到抗肿瘤效果。
张鑫等［18］随访10例ＲＲ-DTC患者发现，阿帕替尼治疗6 8周甲状腺球蛋白明显下降，靶病灶明显缩小。
Lin等［19］对10例ＲＲ-DTC患者给予阿帕替尼治疗，结果发现，患者DCＲ为100%、OＲＲ为90%。
此外，Cai等［20］和Chen等［21］研究还发现，阿帕替尼对MTC亦有较好的治疗效果。