S_酮基布洛芬的合成研究进展
布洛芬的药理学研究进展
布洛芬的药理学研究进展布洛芬（Ibuprofen）是一种非处方药，属于非甾体抗炎药（NSAIDs）的一员。
它广泛应用于缓解疼痛、退烧和消炎等症状。
布洛芬的药理学研究已经取得了长足的进展，本文将从药物的作用机制、药代动力学、药物相互作用以及临床应用等方面进行探讨。
布洛芬的作用机制主要是通过抑制环氧酶（COX）的活性来发挥其药理学效应。
COX是一种关键的酶，参与合成前列腺素和血栓素等炎症介质。
布洛芬通过抑制COX-1和COX-2以减少炎症介质的合成，从而发挥抗炎、镇痛和退烧的作用。
与其他NSAIDs相比，布洛芬对COX的选择性较低，因此可能会导致一些副作用，如胃肠道不适和心血管系统的风险。
药代动力学研究揭示了布洛芬在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
布洛芬口服后迅速吸收，峰值血浓度通常在1-2小时内达到。
它与血浆蛋白的结合率较高，约为90%。
布洛芬经过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄。
药代动力学研究还发现，布洛芬在老年人和儿童中的药代动力学参数可能存在差异，这需要在临床应用中予以考虑。
布洛芬与其他药物的相互作用也是药理学研究的重要内容之一。
布洛芬与抗凝药物、抗高血压药物和某些抗癫痫药物等同时使用时可能会产生相互作用，影响药物的疗效或增加不良反应的风险。
因此，在使用布洛芬时，医生应充分了解患者的药物治疗史，以避免不必要的风险。
布洛芬在临床上有广泛的应用，主要用于缓解轻至中度的疼痛和退烧。
它对于关节炎、肌肉疼痛、头痛和牙痛等症状的缓解效果显著。
此外，布洛芬还可以用于缓解痛经和月经不适症状。
然而，布洛芬的使用也存在一些限制，如对药物过敏的患者、消化道溃疡患者和孕妇等应慎用或避免使用。
尽管布洛芬是一种非处方药，但患者在使用时仍应遵循医生的建议和正确用药原则。
过量使用布洛芬可能会导致胃肠道出血、肾功能损害和心血管系统的风险增加等不良反应。
因此，患者在使用布洛芬时应遵循剂量和使用时长的建议，并密切关注身体的反应。
酮基布洛芬生产工艺研究与改进措施分析
酮基布洛芬生产工艺研究与改进措施分析作者：傅鑫伟来源：《中国石油和化工标准与质量》2013年第06期【摘要】酮基布洛芬是一种非甾体消炎、镇痛药物，为了提高药物生产的安全性和有效性，必须对原有的生产工艺进行优化和改进。
下面本文就对酮基布洛芬生产工艺进行研究，并对其优化和改进措施进行了分析。
【关键词】酮基布洛芬生产工艺改进措施酮基布洛芬是一种非甾体类药物，就有消炎、镇痛以及解热的功效，并且具有高效低毒、口服吸收快以及消除快的优点。
为能够提高药物的安全性以及有效性，就需要对之前的生产工艺不断进行优化和改进。
1 原有的生产工艺改进之前的工艺流程如图一所示。
其技术指标为：甲基化反应收率为50%～55%，其中间产物即3-氰乙基苯甲酸甲酯的纯度为93%～94.5%；酰化-傅克反应其收率为75%～80%，这一反应的中间产物，也就是3-苯甲酰基-α-甲基苯乙腈的纯度要>93.4%；脂水解反应的收率要>94%，其中间产物，也就是3-氰乙基苯甲酸的纯度为95%～96%；氰水解反应的收率为83%～87%，其产物酮洛芬的纯度即为98.39%～99.4%（如图1所示）。
2 存在的问题采用以上生产工艺生产酮基布洛芬，如果采用的是间氰甲基苯甲酸甲酯作为原料进行生产，在经过了一系列的反应之后，其酮基布洛芬的收率仅为32%～39%。
经过分析，出现这一问题的原因主要是在甲基化反应以及酰化-傅克反应上，主要是因为这两个环节的反应收率比较低引起的。
其中在甲基化反应中，其单甲基化试剂采用的是硫酸二甲酯，那么就会造成双甲基化产物的出现，从而对单甲基化的选择率产生影响；另外在酰化-傅克反应环节的问题主要是因为酰氯物中的SOCl2没有蒸馏完毕，因而造成了二苯亚砜副产物的产生。
所以对于原有生产工艺的改进，改进重点应该放在对这两个反应环节上。
3 改进措施（1）对于甲基化反应的改进和优化。
如果是在强碱和相转移催化剂共同存在下，采用（CH3）2SO2作为甲基化的试剂，然后在芳基乙腈的侧链-CH2CN上把甲基和α-单甲基化的时候，会有双甲基化副产物的出现，并且很难和双甲基化进行纯化分离。
酮洛芬的合成方法研究
酮苯丙酸，化学名为 α甲基３苯甲酰基苯乙酸，是
一种强效的 ２芳基丙酸类非甾体镇痛药［１］，能与
药物直接作用于膜电位［２］，耐受性好、用量少、见
效快、口服吸收好、安全性高，临床也用于治疗口
腔科疼痛、原发性痛经［３，４］。由法国 ＲｈｏｎｅＰｏｕｌｅｎｃ
公司化学家 、 和 开发研制 Ｆａｒｇｅ Ｍｅｓｓｅｒ Ｍｏｕｔｏｕｎｉｅｒ
北迅达药业股份有限公司。已有合成路径主要以
３甲基苯甲酸［６］为起始原料，五氯化磷为酰化试
Ｃ剂ｒａ，ｆ经ｔｓ 路酰化易反斯应酸制Ａｌ得Ｃｌ３３
催化作用与苯发生 Ｆｒｉｅｄｅｌ 甲基二苯酮，经过光照、三
氯化磷催化等条件使其侧链甲基发生溴代反应制
得 ３溴甲基二苯酮，之后加入微量对苯二酚催化
制得 ３苯甲酰基苯乙腈后水解制得酮洛芬。以 ３
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化学研究与应用
第 ３０ 卷
下，用相转移催化剂催化硫酸二甲酯为甲基化试 剂甲基化反应，后水解制得酮洛芬；以苯甲酸［８］为 起始原料，经过溴化、酰氯化，后与苯发生 Ｆｒｉｅｄｅｌ Ｃｒａｆｔｓ 酰化反应制得 溴３ 二苯甲酮，经过 ＣｕＢｒ 催 化，３溴二苯甲酮与丙二酸二乙酯钠发生偶合得 ２（３苯甲酰苯基）丙二酸二乙酯，再经甲基化、水 解、脱羧制得酮洛芬；以对硝基苯乙酮［９］为起始原 料，经缩酮保护，再与苯乙腈缩合生成 ５（２甲基 １，３二烷２基）７苯基苯并［ｃ］异唑，之后经
ｅａｓｙ ｔｏ ｏｐｅｒａｔｅ ａｎｄ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．
： ； ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
酮洛芬（Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ，ＫＰ）：又名酮基布洛芬、苯
布洛芬合成路线综述
布洛芬合成路线综述 Last updated on the afternoon of January 3, 2021布洛芬合成路线综述姓名：XXX班级：制药XXX班学号：XXX【摘要】布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。
不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。
布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与乙酸。
作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。
【关键词】布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】1964年英国的Nicholson等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。
在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。
直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。
目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。
他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。
近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。
印度的Sumitra公司和Cheminor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。
印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。
【研究现状】对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。
目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。
国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。
布洛芬生产工艺论文
布洛芬生产工艺论文布洛芬是一种常用的非甾体抗炎药(NSAID)，广泛用于缓解疼痛和降低发热。
本文将介绍布洛芬的生产工艺过程。
1. 初步原料的准备布洛芬的原料包括苯甲酸、乙酰氯和碳酸钾。
首先，苯甲酸与乙酰氯经过酰化反应生成苯甲酸乙酯；然后，苯甲酸乙酯与碳酸钾反应生成布洛芬。
反应方程式如下：苯甲酸 + 乙酰氯→ 苯甲酸乙酯苯甲酸乙酯 + 碳酸钾→ 布洛芬 + 乙醇2. 反应过程将苯甲酸、乙酰氯和甲苯等溶剂加入反应釜中，加热并搅拌，使其均匀混合。
然后，将碳酸钾溶液缓慢加入反应釜中，同时保持反应温度在50-60℃之间。
反应结束后，将反应液降温至室温。
3. 结晶与过滤将反应液加入结晶反应器中，并加入少量乙醇。
反应液逐渐结晶，生成布洛芬晶体。
然后，使用过滤器将布洛芬晶体与溶剂分离。
它们分别获得布洛芬晶体和含有未反应物的滤液。
4. 干燥与粉碎将布洛芬晶体置于干燥箱中，在适当的温度下进行干燥，直至得到干燥的布洛芬颗粒。
然后，使用粉碎机将布洛芬颗粒粉碎成所需的粒度。
5. 包装与储存将粉碎的布洛芬颗粒进行包装，常见的包装形式为药品胶囊、药片或颗粒。
完成包装后，将布洛芬产品存放在干燥、遮光和通风良好的仓库中，以确保其质量和稳定性。
需要注意的是，布洛芬生产工艺中的每个步骤都需要严格控制温度、反应时间和反应物的比例，以确保产品的纯度和质量。
此外，还需要进行严格的质量检验，包括对原料、中间产物和最终产品的检测，以确保符合药品质量标准。
总结起来，布洛芬的生产工艺包括原料准备、反应过程、结晶与过滤、干燥与粉碎、包装与储存。
严格控制每个步骤的条件和质量检验是保证布洛芬产品质量的关键。
希望本文对布洛芬生产工艺的理解有所帮助。
布洛芬合成工艺
布洛芬合成工艺布洛芬合成工艺是一种复杂的有机反应，它主要用于合成苯乙酸布洛芬（ibuprofen）和其他衍生物。
它是一种经典的研究反应，近年来得到了广泛的应用。
布洛芬合成工艺首先将吡啶和丙酮经过异丙基氯化反应转化为异丙基氯化物。
然后在此反应中加入碳酸亚胺，将异丙基氯化物反应为异丙基氯酸，再将异丙基氯酸通过羟基化反应与乙二醇反应生成异丙基乙酸。
最后，将异丙基乙酸通过汞(II)氰化反应转化为苯乙酸布洛芬（ibuprofen）。
整个工艺从吡啶到苯乙酸布洛芬（ibuprofen）的转化，一共需要7步反应，其中每一步反应都需要准备当量的试剂，并且有关反应温度、时间、pH值等都要精确控制，这样才能保证反应的高效率和成活率。
第一步：吡啶和丙酮反应，在氯仿存在下由异丙基氯化反应产生异丙基氯化物。
第二步：将异丙基氯化物和碳酸亚胺反应，生成异丙基氯酸。
第三步：将异丙基氯酸反应与乙二醇，经羟基化反应生成异丙基乙酸。
第四步：将异丙基乙酸与汞(II)氰化反应，生成苯乙酸布洛芬（ibuprofen）。
布洛芬合成工艺不但要求反应条件准确，而且还要求良好的操作技巧。
在反应的过程中，使用的盐和有机溶剂必须严格控制浓度，以保证反应的有效性和稳定性，并尽可能减少浪费和污染。
此外，为了避免反应中的有机溶剂污染，在反应过程中可以采用蒸馏、萃取、分离等多种方法，以达到净化的目的。
另外，布洛芬合成工艺还要求在反应的过程中，要经常对反应溶液进行检测，以便于检验反应是否发生，并判断反应的效率和收率。
这些检测可以通过原子吸收光谱（AAS）等实验技术来进行，以确保反应的顺利进行。
总之，布洛芬合成工艺是一种复杂的有机反应，它主要用于合成苯乙酸布洛芬（ibuprofen）和其他衍生物。
它要求反应条件准确，并且操作技巧要熟练，在反应过程中要控制好反应温度和时间，并且进行定期的检测，以确保反应的顺利进行。
布洛芬及其衍生物的合成进展
２・
科 技 论 坛
布洛芬及其
（ 尔滨三联药业有 限公 司， 哈 黑龙江 哈 尔滨 １００） ５００ 摘 要： 针对布洛芬及其衍 生物的合成进展进行研 究。 布洛芬疗效确切 ， 为最经典的非甾体消炎镇痛药之一 ， 但也有一定的 胃 肠道刺 激副作 用， 因此要加大对布洛芬研究力度 。 关键词 ： 布洛芬 ； 合成 ； 进展
。
・
８ ６・
科 技 论 坛
催化裂化汽油加氢精制 技术研究
王 立 新
（ 大庆 中蓝石化有 限公 司， 黑龙江 大庆 １３ ０ ） 烃技术在 Ｆ Ｃ汽油加氢脱硫 及烯烃饱 和的 同时 ， Ｃ 很好 地减少汽油辛烷值损 失问题 ， 介绍 了采 用 Ｈ Ｄ 一 ｌ Ｄ Ｏ ０ 催
。
２ 洛芬衍 生物的合成 布
６ ５７ ４ ］０ ３０ －９ ５ ５ ０［２ ０－４－ ． Ｐ － ２
Ａ ｂｒｌ ｋａａ 等报道了制备布洛芬钠盐二水合物的一种方法： ２ ｉ 将 一乙 ［ １ 研董雪伶 ， 徐坝珂 ， 李振志．一精氨洛芬的制备团冲 国医药工业杂志 ， ￡ 基己酸钠的双蒸水溶液滴加入布洛芬的四氢呋喃 （ ） Ｔ ＨＦ 溶液中，控温 ２０ ，３ ） ８５． ０ ２３（ ： －９ ２５ ２℃， ６ｈ 过滤， ８ 搅拌 。 完全蒸去 Ｔ Ｆ Ｈ 后得糖浆状液体， 将其缓匣倾人大 【ｌ １１ 布洛芬的制备方法： 陈平． 中国，０４ ６０［］０９０ －７ １ １５ ８ ８ ． ０－ ６ １． Ｐ２ － － 量丙酮中并搅拌 １ｈ过滤 ， ， 丙酮洗涤 ， 抽干，５ ５ ￣真空干燥得到产品 【 ］ｋ ａ ｌ ＰＭＮ ｖｌ ｒｃｓ ｆ ｐｒｄ ｃ ｇｉｕ ｍｅ ｓｏｉｍ ｄｈ－ ４ ～ ０Ｃ １ Ａ ｂ ｒ ｉ ．ｏｅ ｐｏｅｓｏ ｏｕ ｉ ｐ ｆｎ ｄｕ ｉｙ ２ ａ ｒ ｎ ｂ 旧 刘杏敏也报道了制备布洛芬精氨酸盐的 —种方法 ： 布洛芬溶于 无水乙 ｄａ ： ． ０ １６ ［２ ０ ， １－ ２ ｒｔ Ｗ０ ０ ５ ２ ０ １ ］０ ５・ ２ ２． ｅ ２ １ Ｐ — 醇中， 室温和搅拌下 ， 将精氨酸逐渐加 人该溶液中， 之后补加一定量无水 【３ １１ 刘杏敏． 一种布洛芬精氨酸盐的制备方法 ： 中国，０ ２ ９０［ ２０ — １ １３ ９ １￣０ ８ Ｐ —３ 乙醇 ， 继续搅拌至溶液透明， 继续搅拌 ， 一定时间后出现浑浊 ， 再搅拌数 ０８ １ ． 小时过 滤 ， 冷无水乙醇洗 ２ ，０ 次 ５ ％真空干燥 ， 白色产品旧 得 。王润玲报 ［ ］ １ 王润玲． ４ 一种精氨酸布洛芬盐的制备方法： 中国． ｌ ０ ８ ［ ２０ — １ １ ８ ９ ￣０ ８ ｂ９ Ｐ 道了另一种制备方法： 将布洛芬溶于 ９ ％乙醇中， ５ 搅拌下将精氨酸加人， ０ 昏 该溶液中， 加热至 ７ｃ， ０ 搅拌反应 ０ 后 ， ｃ ．ｈ 室温冷却析晶， ， 干 ［５ ５ 抽滤 ５ ｃ ０ １】 周金森， 廖成竹码 小龙 ， 布洛芬胺盐的合成与结构表征 分析测 等． ２０ ，３ ） － １ ４１ 燥， 得产物Ⅱ 。该法 的优点是 ： 不必加入其他溶剂稀释， 不必冰箱冷却过 试学报，０ ４２（ ：８２ ． 夜。周金森等首次报道了布洛芬的乙胺和乙二胺盐的 制备和表征， 取一 ［ 】 妮 ， １ 宋 李英霞， 一种布洛芬季铵盐 ６ 孙雪． 衍生物的合成叨青岛海洋大学 ． 定量乙胺水溶液溶于 ９％乙醇中， ５ 冰水浴冷却下 ， 加入布洛芬 ， 密封搅 学报 ，０ ２３ ９ ９ ３ ２０ ， １－ １． １ 拌 ｌ ’ ５ ｈ自然挥发溶剂 ， 分别得到布洛芬乙胺盐的无色晶体和白色粉末 【 】 布洛芬酯、 １ 王鹏． ７ 可药用盐及其制备工艺以及它的药 （ 下转 ８ ６页 ）
布洛芬的合成及应用研究进展
布洛芬的合成及应用研究进展一、本文概述布洛芬，作为一种广泛使用的非处方药物，自问世以来在缓解疼痛、消炎和降温等方面发挥着重要作用。
随着科学技术的不断进步，布洛芬的合成方法与应用研究也在持续深入。
本文旨在全面概述布洛芬的合成技术发展历程，以及其在医药、食品和其他领域的应用研究进展。
我们将探讨布洛芬的合成原理、合成路线的优化、新型合成方法的开发，以及布洛芬在临床医疗、药物制剂、食品添加剂和其他工业领域的应用现状和未来趋势。
通过综述布洛芬的合成及应用研究进展，本文旨在为相关领域的研究者和技术人员提供有价值的参考信息，推动布洛芬的研究与应用向更高层次发展。
二、布洛芬的合成方法布洛芬作为一种广泛应用于临床的非甾体抗炎药，其合成方法一直是化学和药学领域研究的热点。
布洛芬的合成途径主要包括酯化法、缩合法和酰胺化法等。
酯化法是最早用于布洛芬合成的方法之一。
该方法以异丁苯丙酸为原料，与甲基丙烯酸甲酯或醋酸乙烯酯进行酯化反应，生成布洛芬的酯类中间体，再经过水解得到布洛芬。
该方法工艺成熟，但原料成本较高，且存在环境污染问题。
缩合法是近年来发展起来的布洛芬合成新方法。
该法以异丁苯丙酸和甲醇为原料，通过缩合反应直接生成布洛芬。
该方法原料便宜易得，反应条件温和，且反应过程中无副产物生成，有利于环保和工业生产。
酰胺化法则是利用异丁苯丙酸与氨或胺类化合物进行酰胺化反应，生成布洛芬的酰胺中间体，再经过水解得到布洛芬。
该方法选择性较高，但反应条件较为苛刻，需要高温高压或催化剂的使用。
随着科学技术的进步，还有一些新兴的合成方法如微波辅助合成、超声波合成等被应用于布洛芬的合成中，这些方法具有反应时间短、能耗低、产物纯度高等优点，为布洛芬的工业化生产提供了新的思路。
布洛芬的合成方法多种多样，每种方法都有其独特的优点和适用条件。
在实际生产中，应根据原料成本、设备条件、环保要求等因素综合考虑，选择最适合的合成方法。
随着科技的不断进步，未来布洛芬的合成方法将会更加高效、环保和经济。
NK13中(S)-酮基布洛芬拆分用酯酶基因的克隆及表达
活性很低。但有其它 方面药用价 值 ， 它对 牙周病 的骨
质疏松有治疗作用…。 近年来 ， Ｓ 一 （ ）酮基 布洛芬 的制 备方法得 到了进 一 步的研究 ， 而利 用微生物脂 肪酶催化 的立 体选择性 拆 分 获得单一 对映体 具有立体 专一性 强 、 分效率 拆
（ 南开大学生命科学学院 天津 ３０ ７ ） ０ ０ １
摘要 以 筛选 出的 一株 具有 不对称 拆 分消旋 酮基 布洛 芬氯 乙酯的 菌株 Ｎ １ 材料 ， Ｋ ３为 经初 步鉴 定
为 巨大 芽孢 杆 菌 （ ａｉｕ ｅ ａ ｒ ｍ） 通 过 构 建 其 基 因文 库 ， 中 筛选 得 到 一 阳 性 克 隆 重 组 子 Ｂ ｃｌｓｍ ｇ ｔ ｉ ， ｌ ｅｕ 从
各 种 限 制 性 内切 酶 ， Ｎ ａ ｅ， 性 磷 酸 酶 Ｄ Ａ Ｍ ｒ ｒ碱 ｋ
（ ｌ ｌ ｅＰ ｏｐａ ｓ） Ｔ Ｄ Ａ 连 接 酶 ， Ｎ 凝 胶 回收 Ａｋ ｉ ｈｓｈｔ ｅ ，４ Ｎ ａｎ ａ ＤＡ
高、 生产条件温和 、 无环境 污染等诸 多优点 ， 已经成 为
收稿 日期 ：０７ １－９ ’ 回 日期 ：０７ １—０ ２０ —０２ 修 ２０ —２１ 天津市 自然科学基金资助项 目（ ５ ＨＩ Ｃ １０ ） ０ Ｙ ￣ Ｏ １０
维普资讯
中国生物 工程 杂志
Ｃ ｉａＢｏ ｃｎ ｌｇ ，０ ８ ２ （ ） ３ ｈｎ ｉ ｅｈ ｏ ｙ ２ ０ ，８ ２ ：２～３ ｔ ｏ ６
Ｎ ３中 （ ） 酮 基 布 洛 芬 拆 分 用 酯 酶 基 因 的 Ｋ１ Ｓ－
克 隆及 表 达 木
许丽娟 谭之磊 刘 刚 孟 龙 张金红
１ 材料 与方 法
布洛芬的合成及应用研究进展
布洛芬的合成及应用研究进展张霄鹏，徐志*(黄淮学院, 驻马店 463000)摘要：布洛芬是世界卫生组织和美国食品药品监督管理局唯一共同推荐的儿童退烧药，是世界上公认的儿童首选抗炎药。
它与传统的阿司匹林药物相比较，其药效作用更强，副作用更小，被称为“超级阿司匹林”。
现今，该药物在非甾体类药物当中，销售量较大。
目前来说，布洛芬的主要制剂有布洛芬片、布洛芬缓释片、布洛芬缓释胶囊、布洛芬颗粒剂、布洛芬乳膏、布洛芬口服液等。
本文介绍了布洛芬的基本概况、合成方法及临床应用，为今后布洛芬的研究提供了参考。
关键词：布洛芬；合成；应用；进展中图分类号：R979.5 文献标志码：A 文章编号：1001-8751(2020)05-0404-07Progress in the Synthesis and Application of IbuprofenZhang Xiao-peng ，Xu Zhi(Huanghuai University, Zhumadian 463000)Abstract: Ibuprofen is the only antipyretic drug for children recommended jointly by the World Health Organization and the US Food and Drug Administration, and is the world’s recog- -nized anti-inflammatory drug of choice for children. Compared with traditional aspirin drugs, it has stronger effects and fewer side effects. It is called “super aspirin”. Today, the drug is sold in larger quantities among non-steroidal drugs. At present, the main formulations of ibuprofen include ibuprofen tablets, ibuprofen sustained-release tablets, ibuprofen sustained-release capsules, ibuprofen granules, ibuprofen cream, ibuprofen oral solution and the like. This review introduced the base introduction , the synthesis method and the clinical application of the ibuprofen, which provides the reference for the future research.Keywords: ibuprofen ；synthesis ；application ；progress 收稿日期：2020-05-11基金项目：黄淮学院国家自然科学基金培育项目，项目编号：XKPY-2019007。
非甾体抗炎药酮洛芬的合成
非甾体抗炎药酮洛芬的合成金文斐，余刘东，李泓江，袁明伟，李宏利，江登榜，袁明龙，蒋 琳**(云南民族大学 化学与环境学院，生物基材料绿色制备技术国家地方联合工程研究中心，云南 昆明 650504)摘要：酮洛芬是一种药效优良，副作用小的非甾体抗炎药,临床上广泛用于消除各类炎症和疼痛. 针对传统工艺选择性差、操作繁琐等问题，以3-碘苯甲酸为起始原料，经过与苯的傅克酰基化、与丙二酸二乙酯催化偶联、甲基化、Krapcho 脱酯基反应、酯水解共5步反应合成酮洛芬，总产率为58%. 改进的合成方法反应条件温和、化学选择性好、操作简便，具有较好的工业化应用前景.关键词： 酮洛芬；非甾体抗炎药；丙二酸二乙酯；偶联反应；Krapcho 脱酯基反应中图分类号：O621.3 文献标志码：A 文章编号：0258−7971(2021)01−0147−05酮洛芬（ketoprofen ），又名酮基布洛芬，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸，结构如图1所示，属2-芳基丙酸类非甾体抗炎药物. 该化合物分子中含有一个手性中心，产生一对对映异构体，其中，右旋酮洛芬作为抗炎抗风湿的药效成分，而左旋酮洛芬几乎无药理活性，临床以外消旋体供药为主[1]. 酮洛芬由法国Rhone-Poulenc 公司研发并于1973年首次在法国上市，作用机制主要是通过抑制体内环氧合酶、脂氧化酶的生物活性，减少致炎物质前列腺素、白三烯的合成，从而产生良好的解热、镇痛以及抗炎作用. 酮洛芬临床上适用于治疗各类关节炎和术后、癌症疼痛，与同类药物布洛芬、萘普生等相比，具有药效强、剂量小、耐受性好、口服易吸收等优点[2].酮洛芬的化学结构包含二苯甲酮和α-取代的丙酸侧链两部分，已报道的合成方法多数是以间位甲基或卤素（Cl, Br ）取代的苯甲酸为起始原料，经傅克反应合成二苯甲酮片段，再通过苯环间位的甲基或卤素的化学转化拼合侧链部分（图2）. 如：苯乙腈法经3-甲基二苯甲酮的苄位卤代、氰基取代、甲基化、水解得到（路线1）[3]；3-苯甲酰基苯乙酮法从3-溴二苯甲酮经格氏反应、Darzen 反应、氧化得到（路线2）[4]；丙二酸二乙酯法从3-溴二苯甲酮经偶联、苄位甲基化、水解、脱羧反应得到（路线3）[5].此外，文献报道的合成方法还包括1,2-芳基迁移法[6]、苯胺法[7]、苯乙烯法[8]、苯乙酮法[9]，等. 迄今为止，虽然酮洛芬的合成路线较多[10, 11]，但仍然存在各种缺点，例如：苯乙腈法需要用剧毒的氰化试剂，另外，苄位甲基化时易形成单取代和二取代的混合物，使得后续难分离[4, 12]；3-苯甲酰基苯乙酮法用格氏反应合成3-乙酰基二苯甲酮需要预先保护底物中的羰基，且格氏反应条件严苛，操作繁琐；1,2-芳基迁移法采用四乙酸铅作重排试剂，易造成药物中重金属残留；苯胺法、苯乙烯法用氧化反应生成二苯甲酮的羰基，存在潜在的火灾爆炸危险性，因此，传统工艺面临创新和优化的压力.综合考虑已报道方法的优、缺点，我们选择对丙二酸二乙酯法进行以下改进和优化：①采用碘化亚铜为催化剂，2-苯基苯酚为配体，通过偶联反应合成2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）；②碳酸钾作碱，采用相转移反应条件实现化合物2的苄位收稿日期：2020-05-25； 接受日期：2020-07-28； 网络出版日期：2020-09-30基金项目：国家自然科学基金(21302163)；云南民族大学生物基功能材料研究与应用科技省创新团队支持计划(2017HC034).作者简介：金文斐(1995−)，女，山东人，硕士生，主要研究有机合成化学. E-mail: *****************.** 通信作者：蒋 琳(1981−)，女，云南人，博士，副教授，主要研究有机小分子催化及药物合成. E-mail ：*********************.图 1 酮洛芬的化学结构Fig. 1 Chemical structure of ketoprofen云南大学学报（自然科学版），2021, 43（1）:147~151Journal of Yunnan University: Natural Sciences EditionDOI: 10.7540/j.ynu.20200218甲基化；③采用Krapcho 反应脱酯基、再水解生成酮洛芬中α-取代的丙酸侧链. 设计的合成路线如图3所示.1 实验部分1.1 仪器与试剂 Optimelt 全自动熔点仪（美国Stanford 大学研究所）；BrukerAvance-II 400 MHz 型核磁共振仪（德国Bruker 公司）；IS10型傅里叶变换红外光谱仪（美国Nicolet 公司）；LTQ-Orbitrap XL 高分辨质谱仪（美国Thermo Fisher Scientific 公司）；Finnigan LCQDECA 型液质联用仪(美国Thermo Finnigan 公司).3-碘苯甲酸、丙二酸二乙酯、碳酸铯、碘化亚铜、氯化钠等所用试剂均为市售分析纯或化学纯，购买自上海泰坦、阿拉丁等生化科技股份有限公司.1.2 合成方法 1.2.1 3-碘二苯甲酮（1）的合成 3-碘苯甲酸(100.0 g, 0.40 mol)溶于200 mL 二氯甲烷(DCM)，室温下加入氯化亚砜(34.8 mL, 0.48 mol)和0.5 mL N,N-二甲基甲酰胺，回流反应4 h ，减压浓缩，残余物溶于100 mL 苯，于0 °C 下分批加入三氯化铝(186.6 g, 1.4 mol)，升温至60 °C 反应5 h ，将反应液倒入100 g 碎冰和60 mL 浓盐酸的混合物中进行淬灭，分离有机相，水相用适量乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗至中性，再用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色固体107.8 g ，为3-碘二苯甲酮（1），产率：88%. m.p. 41～42 °C （文献值[13] 41～42 °C ）; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.63～7.59 (m, 1H), 7.51～7.48 (m, 2H),7.24～7.20 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ:195.2, 141.3, 139.6, 138.7, 137.0, 133.0, 130.2, 130.1,图 2 代表性的酮洛芬合成路线Fig. 2 Representative synthetic routes of ketoprofen图 3 酮洛芬的合成路线设计Fig. 3 Synthetic route design of ketoprofen148云南大学学报（自然科学版） 第 43 卷129.3, 128.6, 94.2.1.2.2 2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的合成 500 mL圆底烧瓶中依次加入碘化亚铜(3.3 g, 17.5 mmol)，2-苯基苯酚(6.0 g, 35.0 mmol)，碳酸铯(228.1 g, 0.70 mol)，氩气保护下，依次加入100 mL 无水四氢呋喃、化合物1(107.8 g, 0.35 mol)和丙二酸二乙酯(215.2 mL, 0.70 mol)，于70 °C避光反应24 h，反应液冷却至室温，加入100 mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体102.1 g，为2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应. 化合物2的结构表征数据与文献[14]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82～7.76 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61～7.57 (m, 1H), 7.51～7.47 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.26～4.18 (m, 4H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.3, 167.9, 137.9, 137.5, 133.4, 133.2, 132.7, 131.2, 130.2, 130.1, 128.7, 128.5, 62.2, 57.9, 14.1.1.2.3 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的合成 100 mL水中加入碳酸钾(103.7 g, 0.75 mol)和四丁基溴化铵(9.7 g, 0.03 mol)，转移至上步反应所得化合物2(102.1 g, 0.30 mol, 作纯品计)的200 mL 甲苯溶液中. 加热至60 °C，搅拌下向反应瓶中缓慢滴加硫酸二甲酯(42.6 mL, 0.45 mol)的50 mL甲苯稀释液，约40 min滴加完，60 °C反应8 h，反应液冷却至室温，分离有机相，用10%氨水洗3次，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体95.7 g，为2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56～7.53 (m, 1H), 7.46～7.42 (m, 3H), 4.24～4.16 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.21 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 196.2, 171.0, 138.6, 137.4, 137.3, 132.5, 131.7, 130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 128.1, 61.9, 58.7, 22.2, 13.9; IR (KBr)ν: 2 981, 1 734, 1 661, 1 449, 1 284, 1 179, 1 078, 721 cm−1; ESI-HRMS m/z: C21H22O5 [M+Na]+计算值377.136 5, 测定值 377.1362.1.2.4 α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4）的合成 上步反应所得化合物3 (95.7 g, 0.27 mol，作纯品计)溶于80 mL二甲基亚砜，加入氯化钠(31.5 g,0.54 mol)和水(19.4 mL, 1.08 mol), 150 °C反应约6 h，冷却至室温，加入100 mL水，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，再用适量水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物经硅胶快速柱层析纯化(石油醚-乙酸乙酯 体积比15:1)，得淡黄色液体67.8 g，为α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4），产率：69% (以化合物1摩尔数计，共计3步反应)，化合物4的结构表征数据与文献[9]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44～7.39 (m, 2H), 7.34～7.28(m, 3H), 4.02～3.93 (m, 2H), 3.63 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 4.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.5, 174.1, 141.0, 137.9, 137.5, 132.5, 131.6, 130.1, 129.2, 129.0, 128.6, 128.3, 61.0, 45.4, 18.6, 14.2.1.2.5 酮洛芬的合成 化合物4(67.8 g, 0.24 mol)溶于100 mL乙醇，将NaOH(10.4 g, 0.26 mol)溶于10 mL乙醇，0 °C下滴加到反应液中，10 min滴完，0 °C反应约30 min，TLC监测化合物4转化情况.转化完全后向反应液中滴加浓度为2 mol/L的稀盐酸，调节反应液pH至强酸性，加入乙酸乙酯和水进行萃取，水相再用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，待残余物固化后用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂重结晶，得白色固体58.5 g，为目标产物酮洛芬，产率：96%. m.p. 93～94 °C（文献[11]: 93.7～95.2 °C）. 目标产物的结构表征数据与文献[15]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81～7.78 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61～7.56 (m, 2H), 7.50～7.43 (m, 3H), 3.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.0, 179.4, 141.6, 138.7, 137.6, 133.4, 131.8, 130.2, 129.5, 128.8, 127.6, 44.2, 18.3; ESI-MS m/z: 255 [M+H]+.2 讨论2.1 偶联反应合成2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2） 丙二酸二乙酯法以亚铜盐催化3-溴二苯甲酮和丙二酸二乙酯偶联，生成中间体2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）. 传统方法中溴化亚铜用量多达1.5倍量比，而丙二酸二乙酯用量为2.5倍量比且需要预制成钠盐. 改进的合成工艺采用活性更强的3-碘二苯甲酮为原料，在碘化亚铜为催化剂，第 43 卷金文斐等：非甾体抗炎药酮洛芬的合成1492-苯基苯酚为配体，碳酸铯作碱的催化体系中反应，大大减少了亚铜盐和丙二酸二乙酯的用量(分别为0.025倍量比和1倍量比)，且丙二酸二乙酯不需要预先成盐，简化合成步骤的同时也节约了反应原料.2.2 甲基化反应合成2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3） 由于双酯基的活化效应，2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的苄位具有较高的反应活性，改进的合成方法采用相转移反应实现苄位甲基化，用碳酸钾代替传统方法中的氢化钠，反应条件温和，操作更安全.2.3 酮洛芬侧链的合成 传统方法从2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）合成酮洛芬侧链时采用先水解，再加热脱羧的顺序，水解生成的羧酸根高温下易和二苯甲酮的羰基缩合. 改进的合成方法采用Krapcho 反应脱酯基、再水解的顺序. 由于水解生成的羧酸根只存在于低温下，只要水解完全后及时酸化，即可很好地避免缩合副反应的发生.3 结论以3-碘苯甲酸为起始原料，经过傅克酰基化、催化偶联、苄位甲基化、Krapcho 脱酯基、酯水解共5步反应合成非甾体抗炎药酮洛芬，总产率为58%. 优化后的合成方法与传统方法相比，具有化学选择性好、操作简便、反应条件温和、原子经济性较高的优点，具有较好的工业化应用前景.参考文献：Kantor T G. 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It has been one of the most frequently used non-steroidal anti-inflammatory drugs in clinic for the treatment of inflammation and pain, and no cases of adverse side effects have been observed so far. To overcome the drawbacks of current synthetic methods,such as poor chemoselectivity and tedious work-up procedures, an optimization study was conducted. Using 3-iodobenzoic acid as a starting material, ketoprofen was prepared by Friedel-Crafts acylation with benzene, coupling reaction with diethyl malonate, methylation, Krapcho decarbalkoxylation and ester hydrolysis.The overall yield of the 5 synthetic steps is 58%. Compared with the reported methods, this optimized protocol has the advantages of mild reaction conditions, good chemoselectivity and facile operation. Thus, this protocol has a good prospect of industrial application.Key words: ketoprofen ；non-steroidal anti-inflammatory drug ；diethyl malonate ；coupling reaction ；Krapcho decarbalkoxylation第 43 卷金文斐等：非甾体抗炎药酮洛芬的合成151。
布洛芬合成论文
布洛芬合成工艺的研究引言布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。
布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。
治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。
适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
摘要布洛芬(ibuprofen)，化学名为2一(4一异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。
因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。
1987 年, 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18%的份额。
1993 年上升至30%以上。
目前,全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右。
布洛芬的合成方法主要包括：(1)转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4) 卤代烃羰基化法；(5) 烯烃加氢法；(6)环氧丙烷重排法等。
本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。
考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。
论文在对K4[Fe(CN)6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。
温度对反应的影响如下：随着温度的升高，产率也随之升高。
但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。
从动力学角度分析，我们可以知道：随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高，反应收到的产率也升高。
在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。
因此该反应的最优反应温度是180 ℃。
在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。
考察了反应气氛对反应的影响。
酮基布洛芬合成路线
酮基布洛芬合成路线酮基布洛芬是一种常用的非处方药，被广泛用于缓解疼痛、退烧和消炎。
下面将介绍一种合成酮基布洛芬的路线。
以苯甲酸为起始原料，通过一系列的化学反应制备出酮基布洛芬。
具体步骤如下：步骤一：首先，将苯甲酸与氯乙酸酐反应，生成苯甲酰氯。
该反应通常在室温下进行，反应物的摩尔比为1:1。
反应方程式如下：苯甲酸 + 氯乙酸酐→ 苯甲酰氯 + 乙酸步骤二：接下来，将步骤一中得到的苯甲酰氯与甲基环丙烯酸酯反应，生成苯甲酰基甲基环丙烯酸酯。
该反应需要在惰性气氛下进行，通常在低温下进行。
反应方程式如下：苯甲酰氯 + 甲基环丙烯酸酯→ 苯甲酰基甲基环丙烯酸酯 + 氯化氢步骤三：然后，将步骤二中得到的苯甲酰基甲基环丙烯酸酯与乙醇反应，生成苯甲酸苯甲酰基酯。
该反应通常在加热条件下进行。
反应方程式如下：苯甲酰基甲基环丙烯酸酯 + 乙醇→ 苯甲酸苯甲酰基酯 + 甲基环丙烯酸乙酯步骤四：接下来，将步骤三中得到的苯甲酸苯甲酰基酯与苯胺反应，生成苯甲酸苯甲酰基苯胺。
该反应需要在惰性气氛下进行，通常在加热条件下进行。
反应方程式如下：苯甲酸苯甲酰基酯 + 苯胺→ 苯甲酸苯甲酰基苯胺 + 醇步骤五：最后，将步骤四中得到的苯甲酸苯甲酰基苯胺与氢氧化钠反应，生成酮基布洛芬。
该反应需要在碱性条件下进行。
反应方程式如下：苯甲酸苯甲酰基苯胺 + 氢氧化钠→ 酮基布洛芬 + 苯胺通过以上一系列的化学反应，我们成功合成了酮基布洛芬。
这种合成路线简单、高效，适用于大规模生产。
酮基布洛芬具有较好的药效和安全性，被广泛应用于临床。
然而，为了确保用药的安全性和有效性，我们仍需遵循医生的建议，在使用药物时注意剂量和用法。
总结起来，酮基布洛芬的合成路线包括苯甲酸与氯乙酸酐反应、苯甲酰氯与甲基环丙烯酸酯反应、苯甲酰基甲基环丙烯酸酯与乙醇反应、苯甲酸苯甲酰基酯与苯胺反应以及苯甲酸苯甲酰基苯胺与氢氧化钠反应。
这个合成路线简单可行，为酮基布洛芬的大规模生产提供了一种有效的方法。
布洛芬的合成研究
布洛芬的合成研究
酚类类固醇，如布洛芬，是一组常见的抗炎药物。
它们在抗炎领域的
应用可以追溯到二十世纪五十年代，布洛芬是一种非常有效的酚类类固醇
药物。
布洛芬的化学合成可以从苯乙醛（PhCHO）和甲酰氧甲烷（Acetyloxymethane）开始。
苯乙醛是一种有机合成工业中常见的原料，
它经过甲酰基化反应，得到一种名叫二乙酰苯乙醛（Diethylacetylformal）的有机物。
接下来将二乙酰苯乙醛和烷基苯胺（Alkylbenzylamine）反应，得到
一种名为三乙酰基喹唑烷（Tolketazone）的有机物。
一般以烷基苯胺为
原料，通过氨自由基取代反应可以得到。
接下来，三乙酰基喹唑烷将与1-溴-3-乙酰基-2-异氰酸酯（1-
Bromo-3-acetyl-2- isocyanate）反应，得到1-乙酰基-2-异氰酸酯（1-Acetyl-2- isocyanate）。
最后，1-乙酰基-2-异氰酸酯将与1-甲基-2-甲基-2-异噁唑（1-
Methyl-2-methylimidazole）反应，得到布洛芬（Bufen）。
布洛芬是一种有效的、安全的、非常有效的抗炎药物，其主要作用是
抑制组织胺，可以有效缓解疼痛、发热和关节炎等慢性炎症的症状。
此外，布洛芬还可以用于治疗其他慢性疾病，如哮喘、风湿病和类风湿性关节炎等。
布洛芬的合成新方法
布洛芬的合成新方法布洛芬是一种常用的非处方药，广泛用于缓解疼痛和发热。
布洛芬的合成方法有多种，其中一种新的合成方法是通过苯甲酸为原料制备布洛芬。
取苯甲酸与磷酰氯反应，生成苯甲酰氯。
然后，将苯甲酰氯与异丙基锂反应，生成苯甲酸锂。
接着，将苯甲酸锂与碳酸二甲酯反应，生成苯甲酸甲酯。
最后，将苯甲酸甲酯与2-甲基-2-丙酮反应，通过酯交换反应得到布洛芬。
这种新的合成方法相较于传统方法具有以下几点优势：1. 原料易得：苯甲酸是一种常见的化合物，易于购买和储存，因此原料供应相对充足和稳定。
2. 反应条件温和：该方法的反应条件相对温和，不需要高温高压条件，降低了能耗和操作难度。
3. 产率高：该合成方法的产率较高，能够有效提高布洛芬的产量和可及性。
4. 反应步骤简化：相较于传统合成方法，该方法的反应步骤较少，反应时间相对较短，提高了合成效率和产能。
这种新的合成方法为布洛芬的生产提供了一种更加高效和经济的途径。
除了苯甲酸，布洛芬的合成还可以通过其他原料进行，但该方法是一种较为常见和成熟的方法。
然而，需要注意的是，布洛芬是一种药物，具有一定的毒性和副作用。
在使用布洛芬时，应注意遵循医生的建议和正确用药方法，避免超量使用或长期使用。
同时，布洛芬也不适用于某些特定人群，如孕妇、哺乳期妇女以及存在特定疾病的患者。
因此，在使用布洛芬前，应咨询医生的意见并了解相关的禁忌症和注意事项。
布洛芬的合成新方法通过苯甲酸为原料，经过一系列的反应步骤合成得到。
这种新的合成方法具有原料易得、反应条件温和、产率高和反应步骤简化等优势，为布洛芬的生产提供了一种更加高效和经济的途径。
然而，在使用布洛芬时，应注意正确用药方法并遵循医生的建议，以避免潜在的风险和副作用。
布洛芬合成路线
布洛芬合成路线
今天，让我们走进布洛芬合成路线，让我们深入了解它的合成历史，以及它如何发挥药用效果，改善人们的生活。
：
用于合成布洛芬的原料是吡咯烷酮，它是一种含有碳链的烃类物质，
具有明显的构象亲电性，它是一种双取代烃，两侧都具有取代基可能
是氟、氯等。
吡咯烷酮以甲磺酸铵为催化剂，采用蒽乙酸二甲酯的末
端项点的双减法取代法发生键，使得烃发生连锁机制，合成出一种含
有参与取代的布洛芬。
第二步是再取代反应，使用锂烯烃、氟乙酸或钠氢催化剂等，在布洛
芬取代后生成甲烷取代物。
最后采用溴锂催化剂，在吡咯酮及取代物
分子结构内部建立连接，生成一种氧化改性、双烷酸单元加成的布洛
芬类物质。
总体来说，合成布洛芬的步骤是先双减法取代，再反应取代以及最后
以溴锂催化剂作为活性物质进行末端的活性化溴代。
可以看到，布洛
芬的合成具有大量的化学反应和复杂的步骤，是一种困难的合成技术，要求技术人员有一定的技能。
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S —酮基布洛芬的合成研究进展黄毕生 陈芬儿(大理师范高等专科学校生化系,云南大理,671000;复旦大学化学系,上海,200433)【摘 要】 本文介绍了用Sharpless 环氧化、氢解;氢化α一芳基丙烯酸;1,2—芳基迁移和手性醇得到S —酮洛芬的不对称合成法以及通过(±)酮洛芬得到(S )—(+)酮洛芬的拆分方法。
【关键词】 非甾体抗炎药;S —酮基布洛芬(S —酮洛芬);不对称合成,拆分;酶【中图分类号】 O622 【文献标识码】 A 【文章编号】 1008—9748(2000)03-0080-08Progress of Studies on Synthesis of S -K etoprofenAbstract :This paper gives an introductionto the non -symmetry synthesis method of producing S -ketoprofen by Sharpless expoxidation ,hydrogenolysis ,by hydrogenation of α-arylacrylic acid ,and by 1,2-arylgroup migration and chiral alcohol.It als o gives anintroduction to the decomposing method of producing (s )-(+)ketoprofenthrough (±)ketoprofen.key w ords :nonseeroidal antiin flammatory drugs ;S -ketoprofen ;nonsymmetry synthesis method ;eniyme1.引言α—芳基酸作为一类重要的非甾体抗炎药(NS AI Ds ),在过去的二十年中得到了大量的研究(1),酮基布洛芬便是其中的一种,其化学名为3—苯甲酰—α—甲基苯乙酸。
其消炎镇痛作用是阿斯匹林的150倍,解热作用是阿司匹林的100倍,临床上用于治疗慢性类风湿性关节炎,变形性关节炎、外伤和术后疼痛等。
其商用是外消旋体,我国1988年开始有生产。
本药自70年代以来,报道的合成方法很多(2),但均为合成外消旋体。
芳基丙酸类药物构效关系表明(3),α—甲基乙酸侧链以S —(+)构型的消炎作用较强,因为这种异构体抑制前列腺素的合成酶的作用最强。
由于近年来在治疗中要求使用光学纯的药物,这样既可从增强药物的专一性,又可避免可能的毒性及无用的某种对映体给机体新陈代谢带来的不必要的负担(4),故近年许多课题组又大力研究S —(+)酮基布洛芬的合成。
2.合成方法2.1 不对称合成2.1.1 Sharpless 环氧化和氢解K atsuki 和Sharpless 发现的在T i (0—iPr )4Π(+)—RR 酒石酸二乙基(1:1)作用下tBuOOH 对映选择性地环氧化烯丙基醇,是不对称合成史上一个重大突破(5)。
82000年第3期(总第47期)2000年9月 大理师专学报JOURNA L OF DA LI TE ACHER ’S CO LLEGE NO.32000(The Ceneral serial N0.47)Sep ・2000在天然产物及药物的全合成中,手性环氧醇是一类重要的合成中间体,将不对称环氧化和立体选择性的氢解联合使用,可用于合成特定立体构型的某种对映异构体。
David.P.G Ham on 在这方面做了许多工作(6)。
将烯丙醇(3)经Sharpless 环氧化后得到(2S ,3S )环氧化合物(4),此构型可由Sharpless 环氧化方法预测(5),并经过加入手性位移试剂后的300MHZ NMR 可确定(6.b )。
(4)经过一对映选择氢解后得到二醇(5),此过程使苄基的C 构型发生翻转,成为(2R ,3S )构型,此构型仍可用′H NMR 加以确定〔6.b 〕。
但是不对称氢解这一步具体的立体化学至今还不是研究得很清楚,氧化二醇即可得S —酮洛芬。
Sharpless 环氧化方法简便易行,体系中各催化剂都不贵且易买到,而且对于烯醇底物的要求也不高,并取得很高的ee 值(一般>95%)。
最主要的是它所预测产物的构型,得到的环氧醇经开环后可得到许多对映体纯的目标分子,因此此法是合成S —酮洛芬的一个良好方法。
2.1.2 α—芳基丙烯酸的氢化1968年发现的Rh 的手性膦配络合物用于烯烃的均相催化,开辟了化学反应的又一新领域(7),随之发展起来的BLNAP ———Ru 络合物化学大大扩展了过渡金属络合物作为催化剂的用途(8)。
BLNAP —Ru 的二羧酸酯络合物氢化具有前手性的α、β或β、г不饱和羧酸,可得到光学活性的饱和羧酸酯。
有文献报导用此法合成的S —酮洛芬(9)。
18黄毕生 S —酮基布洛芬的合成研究进展在此过程中(9)的双键先和(10)中的Ru 配位形成螯合物复合体,此复合体被认为是活性中间体,H 2的不对称加成主要取决于双键的取代状况及反应条件,尤其是H 2的压力,可以看出,此类反应要求较高的H2压力,这一点对于运用于实践来说还有一定的限制。
另外有关α—芳基丙烯酸的非均相氢化制S —酮洛芬的方法也有报导(10)。
本方法即采用(12)、(13)作催化剂,在水———有机二相体系中氢化(11),从而得到S —酮洛芬的。
若将此方法和S —萘普生的方法相比较(11)(92%yield ,97%ee ),不难发现,此方法用于合成S —酮洛芬获得的ee 值还不是很理想。
2.1.3 1,2—芳基迁移以下为1,2—芳基迁移示例:从不对称合成角度考虑,它最有用的一点是其立体专一性:1、2重排导致构型翻转,其机理和S N 2机理一致。
对于α—芳基丙酸类化合物,一般的合成方法为芳基烷基酮和L -酒石酸形成缩醛后再进行非对映选择性溴化,继之以立体专一性的1,2芳基迁移。
此法亦构成工业生产萘普生的基础(12),这种方法亦适用于其他含富电子基取代芳基基团的α—芳基丙酸类的合成,如4—异丁基苯基,4—甲氧基苯基,4—氯苯基……但此方法不能应用于含缺电子芳基的α—芳基丙酸类的合成,如S —酮洛芬。
若芳基上含吸电子基团取代,1,2芳基迁移和缩醛的α—溴化都将不易进行,因为在反应过程中过早形成了苄基阳离子。
但对此法进行改进仍可用于合成S —酮洛芬(13)。
28大 理 师 专 学 报此路线是将吸电子基团的苯酰基用苄基取代,经过如此改造后便可利用上述方法合成S -酮洛芬。
但显然最后一步氧化产率太低,Pelag o Cam ps 等人设计了另一条路线:在此路线中中间体的二个羰基均转化为缩醛后再溴化及1,2芳基迁移,这样可减少苯酰基团的吸电子效应。
同时生成的单缩醛(19),因无进行α—溴化而易分离出去。
此方法一般要依靠Lewis 酸(如ZnBr 2、Ag 盐等)来促进1,2—芳基的重排、另一重要特点的手性助剂L —酒石酸酯可以回收循环使用。
2.1.4 利用手性醇(对映选择质子化)在从外消旋体通过不对称转化到其光学活性体的众多方法中,将适当的外消旋体衍生物对映选择质子化是一种重要的方法,Lars on 等人已发现,将手性的α—羟基酯或内酯加成到前手性的外消旋体的烯酮衍生物上,可得到一对非对映异构体(14),M onique Calmes 等人也研究了这一方法(15)。
38黄毕生 S —酮基布洛芬的合成研究进展表1:H NMR 测粗产物的比率:R 3OH(26)(27)(28)(29)(25)RR ΠSR 63∶3796.5∶3.558∶4265∶32 由此看出,这此手性醇的羟基附近都有较大的位阻且易形成氢键,这都是能得到高的非对映选择性的基本条件,而且从表中可以看出,若羟基的α位为4°碳时,选择性最好。
烯酮的生成和手性醇的加成可采用一锅法进行,烯酮生成后加入有碱如:吡啶等,可大大增强手性醇加成的立体选择性。
从另一角度考虑,便用同一手性醇,而改变用不同的碱催化:表2:不同碱催化下产物比率(RR ΠSR )碱NM M Et 3N Me 3N PyPUPDBu 产物比例99∶198.5∶1.594∶644∶5641∶5946∶54 从表2可看出,即使从同一手性醇(27)出发,仅通过变化碱,也可得到预期的某一种对映体,但前提是此碱必须同时用于生成烯酮及催化手性醇加成。
若要获得S —酮基布洛芬,只须先转变手性醇(27)的构型(16)即可得S —酮洛芬(98%ee -10℃;>99%ee -78℃;)。
一些报导讨论了此类反应的机理:(17)胺(碱)先加成到烯酮上,然后再是手性醇的加成:先形成胺和醇的复合物再和烯酮形成一离子对,后者的解离提供了立体选择性。
M onique 小组认为以两种机理在反应中均有涉及,但具体哪一个为主取决于碱的性质(15),对亲核性大且位阻较小的碱先和烯酮反应生成较小位阻的烯醇,手性醇对此烯醇的加成则有良好的立体选择性;对位48大 理 师 专 学 报阻大或无亲核性的如DBu ,就不利于和烯酮加成,而是先和手性醇形成复合物———新的手性助剂。
由于碱要连在手性醇较小位阻的一边,故形成的新手性助剂将严重影响甚至完全改变下一步不对称加成的立体选择性。
2.2 外消旋体的拆分外消旋体的拆分,作为工业合成光学活性物质的一种方法历时已久,它也是得到S —酮洛芬的一个重要途径。
2.2.1 酶拆分酶拆分属于动力学拆分范畴,动力学拆分是涉及一个外消旋体(AB )中的两个对映体,A 比B 更易转变为产物:对映体比率E 表示其拆分效率,工业要求速度常数之比E 值大于20才能使转化率50%左右时产物有较高的比值。
酶反应的专一性使其应用于拆分方面。
用酶拆分合成S —酮洛芬显然立体专一性强,拆分效率高,生产条件也很温和。
CC L (candida Cylindrecca Lipase )被证明是用于对映选择水解外消旋酮洛芬酯衍生物最有效的一种酶(18),此酶有着最快的水解速率且不像大多数活性脂肪酶,它优先水解S 型酯,这样就使以后的纯化S —酮洛芬步骤变得简单。
用CC L 催化酮洛芬不同的酯衍生物(即不同的R ′),随R ′中C 链的加长,其ee 值也随之增大,当R ′OH为C 8和C 10的伯醇时ee 值达到最大(98%);但若将CC L 进一步纯化,则无论R ′中碳链长短均能获得很好的ee 值(>99%)。
但纯化大大增加了成本,故很明显用酮基布洛芬的辛酯衍生物作为底物,以粗CC L 催化水解将是一个既经济又高效的拆分方法。
另有文献报导用羧酸酯酶拆分(±)酮洛芬亦收到了良好的效果(19):羧酸酯酶可来自于曲霉、青霉菌……,尤其是来自于Mucor meihei 的羧酸酯酶(Amano 药物有限公司已商业化生产,其商名为Amano M AP —10)显示出特别强的活性。