糖尿病领域梳理20140224

糖尿病领域梳理摘要糖尿病及其并发症给人类健康和社会发展带来沉重负担，我国由于人口基数庞大，糖尿病患者人数已占全球总数的1/3，根据2007~2008年中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织的全国性糖尿病流行病学调查，我国20岁以上成年人糖尿病患病率为9.7%，中国成人糖尿病总数达9240万。

肠促胰岛素是糖尿病治疗的新途径，基于肠促胰岛素开发糖尿病治疗药物有两种策略：一是直接增加GLP-1浓度，开发GLP-1类似物（或称GLP-1受体激动剂），一是抑制DPP-4对GLP-1的降解间接增加GLP-1浓度，开发DPP-4抑制剂。

目前全球共上市DPP-4抑制剂8个，其中西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀5个DPP-4抑制剂已在我国上市，余下替格列汀、吉米格列汀、安奈格列汀3个已在我国提出临床申请。

全球上市GLP-1类似物2个，均已进入中国。

目前国内上市的所有DPP-4抑制剂及GLP-1类似物均未实现国产化，相对传统糖尿病治疗药物价格昂贵，特别是GLP-1类似物。

根据四川省卫生厅挂网药品目录查询结果，西格列汀、艾塞那肽日治疗费用分别为9元、56元。

1 流行病学糖尿病及其并发症给人类健康和社会发展带来沉重负担，我国由于人口基数庞大，糖尿病患者人数已占全球总数的1/3。

2007至2008年，在中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织下，全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。

通过加权分析，考虑性别、年龄、城乡分布和地区差别的因素后，估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%，中国成人糖尿病总数达9240万，其中农村约4310万，城市约4930万，而糖尿病前期的比例更高达15.5%，人数在1亿4800万以上，相当于每4个成年人中就有1个高血糖状态者，其中95%以上为2型糖尿病。

我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家。

[1]图1 我国20岁以上成人不同年龄段糖尿病及糖尿病前期患病率糖尿病（Total diabetes）包括之前诊断和未诊断的糖尿病，糖尿病前期（Prediabetes）定义为空腹血糖受损或糖耐量减低。

自1980年开始，我国共进行5次全国性糖尿病流行病学调查，详见表1。

[2]表1 我国5次全国性糖尿病流行病学调查情况汇总a诊断标准为空腹血浆血糖≥130mg/dl或（和）餐后2h血糖≥200mg/dl或（和）OGTT曲线上3点超过诊断标准；b糖尿病前期，包括IFG、IGT、或二者兼而有之（IFG/IGT）需要指出的是，这几次的调查方法和诊断标准是不一致的，如采用最近的诊断标准，表1中前3次的调查结果患病率是被低估的。

此外在调查方法上，前4次调查都是通过筛选高危人群后再进行糖耐量试验的，而2007至2008年完成的全国糖尿病流行病学调查则是采用自然人群OGTT试验来调查糖尿病的患病率，可能更准确地反映了我国糖尿病和糖尿病前期的流行情况。

[2]糖尿病是最重要的慢性非传染病之一，虽然不同年代流行病学研究采用的糖尿病诊断标准不一，但其在我国人群中患病人数和患病率呈明显上升趋势已是不争的事实。

若任其自然发展，我国将面对因糖尿病及其并发症带来的严重健康、医疗支出与社会公共卫生问题。

[3]2 治疗现状和常用药物糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制2型糖尿病高血糖的基本措施。

在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗。

口服降糖药根据作用效果的不同，可以分为促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂）和非促胰岛素分泌剂（双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂）。

图2为CDS建议的2型糖尿病高血糖治疗路径。

[2]图2 2型糖尿病高血糖治疗路径虽然有不少可供选择的药物用于2型糖尿病的治疗，疾病的自然进程仍然需要更安全有效的新药，无论是单药治疗还是与现有药物联合治疗。

目前，传统的降糖药物虽可控制血糖和减缓靶器官的损伤，但迄今在全球范围内仍没有良好保护β细胞功能、缓解口服降糖药继发失效的药物。

同时传统口服降糖药的安全性仍是值得关注的问题。

3 肠促胰岛素肠促胰岛素（incretin）是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的中等长度直链多肽激素，在人体内分为胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。

其中GLP-1主要由分布于空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌，通过与细胞表面GLP-1受体结合起作用。

其作用特点包括：①仅在餐后生成，促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖，不会诱发低血糖；②在体外可调节胰岛β细胞再生、增殖和存活，这一机制或可稳定或逆转病情；③抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素；④延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；⑤降低食欲，减少食物的摄入；⑥抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用。

[4] GLP-1随餐后血糖水平升高而释放，稳定性较差，可被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）快速降解失活（1~2 min），之后由肾脏清除。

DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶，广泛存在于血浆和组织中，是体内主要促使GLP-1和肠抑胃肽（GIP）降解失活的关键酶。

[4,5]4 基于肠促胰岛素的新药开发肠促胰岛素是糖尿病治疗的新途径，基于肠促胰岛素开发糖尿病治疗药物有两种策略：一是直接增加GLP-1浓度，开发GLP-1类似物（或称GLP-1受体激动剂），一是抑制DPP-4对GLP-1的降解间接增加GLP-1浓度，开发DPP-4抑制剂。

图3 基于肠促胰岛素开发糖尿病高血糖治疗药物的两种策略4.1 DPP-4抑制剂及国内外开发情况DPP-4抑制剂通过减少体内GLP-1的分解而增加GLP-1浓度，从而促进胰岛素分泌，单独使用不增加低血糖发生的风险，也不增加体重。

美国默克公司研制的磷酸西格列汀于2006年8月8日被墨西哥卫生部批准1次/d用药治疗2型糖尿病，上市的商品名为Januvia，成为治疗2型糖尿病的首个在全球上市的DPP-4抑制剂。

2006年10月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Januvia在美国上市。

[6]迄今为止，世界范围内已上市8个DPP-4抑制剂（图4）：西格列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）、利格列汀（linagliptin）、吉米格列汀（gemigliptin）、替格列汀（teneligliptin）和安奈格列汀（anagliptin）。

其中西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀4个DPP-4抑制剂获FDA批准在美国上市，西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀5个DPP-4抑制剂已在我国上市，余下替格列汀、吉米格列汀、安奈格列汀3个已在我国提出临床申请，其中吉米格列汀在我国则由LG Life Sciences 授权双鹤制药开发。

[4,6]各品种情况详见表2。

图4 全球上市的DPP-4抑制剂表2 全球上市的DPP-4抑制剂情况表通用名商品名规格（mg）原研公司首次上市时间、国家FDA批准中国上市、申报情况西格列汀Januvia 25、50、100 默克2006墨西哥2006.10.16 2009进口维格列汀Galvus 50 诺华2007欧盟2011进口沙格列汀Onglyza 2.5、5 BMS/AZ 2009美国2009.07.31 2011进口阿格列汀Nesina 6.25、12.5、25 武田2010日本2013.01.25 2013进口利格列汀Ondero 5 BI/礼来2011美国2011.05.02 2013进口替格列汀Tenelia 20 田边三菱2012日本2013申报临床安奈格列汀Suiny 100 三和/兴和2012日本2013申报临床吉米格列汀Zemiglo 50 LGLS 2012韩国2014申报临床BMS：百时美施贵宝，AZ：阿斯利康，BI：勃林格殷格翰，LGLS：LG生命科学。

4.2 GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂）及国内外开发情况GLP-1类似物能促进胰岛素的分泌，增加胰岛素的敏感性，减少食物吸收，降低食欲，从而更好地控制血糖。

目前全球共有2个GLP-1类似物上市，均为注射剂。

品种情况详见表3。

表3 全球上市的GLP-1类似物情况表通用名商品名规格（mg）原研公司首次上市时间、国家FDA批准中国上市、申报情况艾塞那肽Byetta 5、10mcg Amylin/礼来2005美国2005.04.28 2009进口利拉鲁肽Victoza 0.6、1.2、1.8 诺和诺德2010美国2010.01.25 2011进口BMS：百时美施贵宝。

5 药物经济学[7]糖尿病的治疗费用极其高昂，其直接和间接费占整个国家卫生保健费用的2%～6%。

欧洲六国联合进行的一项西格列汀与传统口服药物的经济学比较结果显示，在一定的阈值范围内（如英国￡20000~￡30000），相比磺酰脲类（SU）和噻唑烷二酮类（TZD），在初始二甲双胍控制血糖不理想的情况下联用西格列汀是很具有经济性的选择，特别是与TZD相比具有绝对的经济性，可减少医疗用费用。

美国的一项经济学研究比较结果显示，相比SU与DPP-4抑制剂，GLP-1类似物所具有的优势在于降低体重，而DPP-4抑制剂具有的优势在于口服的便利性。

传统药物的不良反应和GLP-1类似物注射的不便性，使DPP-4抑制剂在经济学比较中具有一定优势。

目前国内上市的所有DPP-4抑制剂及GLP-1类似物均未实现国产化，相对传统糖尿病治疗药物价格昂贵，特别是GLP-1类似物。

根据四川省卫生厅挂网药品目录查询结果，西格列汀、艾塞那肽日治疗费用分别为9元、56元。

表4 四川省卫生厅挂网目录查询结果参考文献[1]Wenying Yang, Juming Lu, Jianping Weng. Prevalence of Diabetes among Men and Women inChina[J]. N Engl J Med 2010; 362(12): 1090~1101[2]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南. 北京大学医学出版社，2011年[3]中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病预防的专家共识. 2013年8月[4]陈卓，张庆文. DPP-4抑制剂研究进展[J]. 上海医药，2013年，34（7）：50－54[5]赵敏，杨丽，翟所迪. 新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展[J]. 中国新药杂志，2010，19（3）：199－202[6]张建忠. 抗糖尿病药DPP-4抑制剂的研究进展及市场情况[J]. 上海医药，2013，34（7）：55－59[7]姜慧婷，杨婉花. DPP-4抑制剂的药物经济学评价[J]. 药品评价，2012，9（34）：37－40。